Expresión del receptor NMDA en el hipocampus

1. Resumen
3. Objetivos
4. Marco
   teórico
5. Hipocampus
6. Clasificación de la
   memoria
7. Sustratos neuronales en el
   aprendizaje
8. Neurotransmisores
9. El glutamato
10. Receptores
    NMDA
11. Bibliografía

RESUMEN

Para ubicarnos en el origen de la memoria y
aprendizaje
hay que tener en cuenta que estas funciones
están vinculadas al sistema límbico, situado
en el centro del encéfalo. Pero una de las zonas de mayor
importancia en la consolidación de la memoria y el
aprendizaje, se destaca el hipocampus situado en la superficie
media de del lóbulo temporal, que le llega información del córtex, y a su vez
envía señales
neuronales al hipotálamo y el área septal a
través del fórnix. Para los procesos
desarrollados en el hipocampus ya sea memoria o aprendizaje, se
requiere de la transmisión de señales a
través de sinapsis que se realiza mediante unas sustancias
químicas conocidas como neurotransmisores, de los
cuales el de principal importancia de neurotransmisor excitatorio
es el glutamato.

DESCRIPCIÓN

Este trabajo
comprende la recopilación de cómo se lleva a cabo
los procesos de transmisión de información a nivel
neuronal y los protagonistas de ella; en donde las neuronas del
cerebro se
comunican entre sí liberando pequeñas cantidades de
neurotransmisores en este caso el glutamato y su
receptor el NMDA, dado a su gran importancia en la
formación de los procesos de memoria y
aprendizaje.

INTRODUCCION

El objetivo de
este trabajo consiste en una revisión de los
últimos hallazgos acerca de cómo evaluar el
receptor NMDA de las neuronas, dado que el hipocampus es el
encargado de los mecanismos productores de la memoria y el
aprendizaje como lo son los aminoácidos glutamato y
aspartato que son sustancias que se encuentran
particularmente concentradas en el sistema nervioso
central (SNC), y ejercen potentes efectos excitadores sobre
la actividad neuronal. Los cuales están presentes en la
corteza cerebral, el cerebelo y la ME;

Se ha relacionado al glutamato con un tipo de memoria,
representado por el fenómeno conocido como
potenciación a largo plazo, a nivel de la sinapsis.
Todos estos factores han contribuido a estimular la investigación sobre los aminoácidos
excitadores; pero fundamentalmente tendremos encuenta al
receptor: N-metil-D-aspartato (NMDA) dado al papel que cumple en
la transmisión glutamatérgica.

La razón mas sencilla del enfoque del estudio
hacia los receptores NMDA, es dado su abundancia en el sistema nervioso,
y su implicación en numerosas funciones, algunas de ellas
tan importantes para el buen funcionamiento del cerebro como el
aprendizaje o la memoria, mientras que en otras ocasiones
están implicados en mecanismos de muerte
neuronal o en enfermedades como la
epilepsia. Sin lugar a dudas, por estas razones, se ha impulsado
el estudio de estos receptores en el desarrollo del
aprendizaje y memoria.

OBJETIVO

OBJETIVO GENERAL:

• Identificar la función
  y características del receptor NMDA de las neuronas
  hipocampales; sirviendo como base a próximos estudios
  sobre su funcionalidad en la memoria y aprendizaje.

OBJETIVOS ESPECIFICOS:

• Por medio de las características expresadas
  del receptor MNDA determinar su ubicación y
  funcionalidad como un tipo de receptor del
  glutamato.
• Debido a su característica exitatoria,
  clasificar al glutamato como parte de los principales
  neurotransmisores en el cerebro.
• Se prestara un mayor enfoque al receptor NMDA, dado
  que dicho receptor presenta gran distribución en el cerebro, pero
  principalmente en el hipocampo, donde se originan los procesos
  de memoria y aprendizaje.

2.
MARCO TEORICO

Para abordar el tema del receptor NMDA en las neuronas
hipocampales en el cerebro, es necesario empezar por
conoce un poco sobre como ocurren los procesos de
transmisión de información a nivel neuronal y los
protagonistas de ella.

Las neuronas del cerebro se comunican entre sí
liberando pequeñas cantidades de neurotransmisor. Este
mensajero químico modifica la actividad eléctrica
de las neuronas mediante su unión específica a
receptores localizados en la superficie neuronal.

Ello da como resultado cambios funcionales en las
neuronas, que pueden ser transmitidos a las neuronas vecinas.
Este proceso de
comunicación neuronal se lleva a cabo en
lugares especializados denominados sinapsis. Dentro de la
compleja maquinaria sináptica es de destacar el papel
central desempeñado por los receptores de
neurotransmisores.

La importancia del estudio de las sinapsis y,
especialmente, la de los receptores de neurotransmisores en la
señalización neuronal, estriba en que la
mayoría de los fármacos de importancia
clínica, tales como anestésicos,
ansiolíticos, anticonvulsivos, etc., o las farmacoterapias
que se emplean en el tratamiento de determinadas enfermedades
neurológicas, se basan en los mecanismos de acción
de los propios receptores de neurotransmisores.

El cerebro está constituido por dos tipos de
células, las neuronas y las células
gliales, que se diferencian entre sí por su morfología, estructura,
bioquímica
y, especialmente, por su función. Adicional a esto el
cerebro se encuentra dividido anatómicamente por un surco
central llamado cisura longitudinal en los
hem¡sferios derecho e izquierdo, a la vez unidos por el
cuerpo calloso. La superficie de cada hemisferio presenta
un conjunto de pliegues que forman una serie de depresiones
irregulares, son los surcos o
cisuras. 

El hemisferio cerebral izquierdo está
especializado en producir y comprender los sonidos del lenguaje, el
control de los
movimientos hábiles y los gestos con la mano derecha. El
hemisferio derecho está especializado en la percepción
de los sonidos no relacionados con el lenguaje, en la
percepción táctil y en la localización
espacial de los objetos.

2.1
HIPOCAMPUS

Para ubicarnos en el origen de la memoria y aprendizaje
hay que tener en cuenta que estas funciones están
vinculadas al sistema límbico, situado en el centro
del encéfalo. Pero una de las zonas de mayor importancia
en la consolidación de la memoria y el aprendizaje, se
destaca el hipocampus situado en la superficie media de del
lóbulo temporal, que le llega información del
córtex, y a su vez envía señales neuronales
al hipotálamo y el área septal a través del
fórnix.

Figura 1.
Ubicación del hipocampus en el
cerebro

Para los procesos desarrollados en el hipocampus ya sea
memoria o aprendizaje, se requiere de la transmisión de
señales a través de sinapsis que se realiza
mediante unas sustancias químicas conocidas como
neurotransmisores, de los cuales el de principal
importancia de neurotransmisor excitatorio es el glutamato, pero
para poder entender
el papel de este y de sus receptores en este caso el NMDA,
tenemos que conocer las generalidades del funcionamiento,
clasificación y ubicación de estos
neutransmisores.

2.2
CLASIFICACIÓN DE LA MEMORIA

El hipocampo está envuelto en la formación
de nuevos recuerdos y el más probablemente sirve como un
"pulidor" a largo plazo y una zona de la integración para el reciente aprendizaje.
Los aspectos más remotos de memoria (el ie, los eventos en el
pasado, la información autobiográfica) es
probablemente primero procesado a través del hipocampo y
las estructuras
relacionadas pero en el futuro se "guarda" a lo largo de la
corteza en una red.

Existen varias nomenclaturas para la
clasificación de la memoria. Algunos ejemplos incluyen la
memoria a corto y a largo plazo; la memoria reciente y remota, y
la memoria explícita e implícita; y la memoria
declaratoria y procesamiento.

No obstante, puede declararse que el hipocampo y las
estructuras relacionadas están envueltas en la
adquisición de nuevo aprendizaje y recuerdos,
particularmente con la referencia a las estructuras cognoscitivas
de memoria declaratoria, explícita, y reciente.

2.2.1 Sustratos neuronales en el
aprendizaje

Algunos propusieron un substrato al nivel del circuito
neural. Aunque es probable que muchos no se hallan descubierto,
los más populares son los siguientes:

1. la facilitación: un aumento en el
potencial postsináptico después del
presinapticaltico que es de frecuencia alta. El calcio puede ser
secundario dado que permanece en el interior del canal
presináptico cuando el próximo potencial de
acción llega. Esto puede explicar el almacenamiento a
corto plazo, pero no puede explicar los cambios a largo
plazo.

2. Un potencial Posterior: un aumento en los
neurotransmisores libera un potencializador para la entrada
excitadora rápida que lleva a las neuronas
sensibilizándolas para los períodos largos de
tiempo.

3. el potencial a largo plazo (LTP): En un
estado de
prolongada excitación neuronal que es el resultado de la
entrada excitadora rápida se aplica a una neurona
despolarizada. LTP puede ocurrir los cambios pre y
postsinapticamente, y estos cambios pueden ser de naturaleza
bastante duradera.

2.2.2 El hipocampo y el potencial a largo
plazo

Dada la evidencia que el hipocampo funciona
íntegramente para los procesos de memoria (el
especialmente nuevo aprendizaje), no debe ser de sorpresa alguna
que el hipocampo presenta plasticidad que permite permanecer
activo a largo plazo, después de que el estímulo
inicial ha cesado, mientras asume un nivel de activación
inicial o estímulo.

El potencial a largo plazo ocurre cuando se despolariza
las neuronas piramidales y son estimuladas por la entrada
excitadora. La base del neurofisiológica para el LTP se
relaciona ciertamente a un subtipo de NMDA del receptor del
glutamato. Cuando el ligamiento ocurre al nivel de este receptor,
hay entrada del calcio. El receptor de NMDA se ha propuesto como
el mecanismo básico del aprendizaje, porque posee la
habilidad asociar diferentes señales, por todo esto es
necesario saber que son los neurotransmisores, su función
y cual es el papel de los receptores en ellos.

2.3
NEUROTRANSMISORES (NT)

Los receptores de los Neurotransmisores son complejos
proteicos presentes en la membrana celular. El cuerpo neuronal
produce ciertas enzimas que
están implicadas en la síntesis
de la mayoría de los Neurotransmisores. Estas enzimas
actúan sobre determinadas moléculas precursoras
captadas por la neurona para formar el correspondiente
Neurotransmisor, el cual se almacena en la terminación
nerviosa dentro de vesículas.

Algunas moléculas neurotransmisoras se liberan de
forma constante en la terminación, pero en cantidad
insuficiente para producir una respuesta fisiológica
significativa.

Un Potencial de acción (PA) que alcanza la
terminación puede activar una corriente de calcio y
precipitar simultáneamente la liberación del
Neurotransmisor, desde las vesículas mediante la fusión de
la membrana de las mismas a la de la terminación neuronal.
Así, las moléculas del Neurotransmisor son
expulsadas a la hendidura sináptica mediante exocitosis y
la estimulación o el bloqueo de los receptores
postsinápticos pueden aumentar o disminuir la
síntesis presináptica de los
Neurotransmisores.

Figura 2. Esquema de la
neurotransmición.

Los Neurotransmisores se difunden a través de la
hendidura sináptica y se unen inmediatamente a sus
receptores activándolos, induciendo una respuesta
fisiológica, dependiendo del receptor, la respuesta puede
ser excitatoria (produciendo el inicio de un nuevo PA) o
inhibitoria (frenando el desarrollo de un nuevo PA).

2.3.1 Principales neurotransmisores

Existen muchas moléculas que actúan como
Neurotransmisores y se conocen al menos 18 Neurotransmisores
mayores, varios de los cuales actúan de formas ligeramente
distintas.

Los aminoácidos glutamato y
aspartato son los principales Neurotransmisores
excitatorios del sistema nervioso
central (SNC), que están presentes en la corteza cerebral,
el cerebelo y la Medula espinal (ME) y también se
encuentran los Neurotransmisores inhibitorios.

2.3.2 Transporte de los
neurotransmisores

Para el desarrollo y buen funcionamiento de los
neurotransmisores es necesario conocer como estos son
transportados a nivel de sistema nervioso central. En la
actualidad se conoce la existencia de dos tipos de
transportadores de los Neurotransmisores esenciales para la
neurotransmisión y son:

– El transportador de recaptación,
localizado en las neuronas presinápticas y en las
células plasmáticas, bombea los Neurotransmisores
desde el espacio extracelular hacia el interior de la célula,
repone el abastecimiento de Neurotranmisores, ayuda a concluir su
acción y, en el caso del glutamato, mantiene sus niveles
por debajo del umbral tóxico. La energía necesaria
para este bombeo del Neurotransmisores proviene del
ATP.

– El otro tipo de transportador se localizado en la
membrana de las vesículas donde se concentran los
Neurotransmisores para su posterior exocitosis. Estos
transportadores son activados por el pH
citoplasmático y el gradiente de voltaje a través
de la membrana vesicular.

Durante la anoxia y la isquemia cambia el gradiente
iónico transmembranan, y el glutamato se transporta desde
las vesículas hasta el citoplasma, aumentando su
concentración hasta niveles potencialmente
tóxicos.

Los criterios que se tienen en cuenta para identificar a
una sustancia como neurotransmisor son semejantes a los que
mencionamos cuando hablamos del sistema nervioso autónomo
(básicamente, la acetilcolina y adrenalina).Se han
utilizado técnicas
de citoquímica y de fraccionamiento subcelular con
bastante éxito,
las cuales han permitido aislar estos componentes y así
estudiarlos. Recordemos los criterios:

a) Se debe demostrar la presencia del transmisor
en las terminales presinápticas y en las neuronas de donde
estas terminales provienen.

Si decimos que una sustancia debe estar presente en
algún sitio, significa que su distribución y
concentración son particulares. Ésto quiere
decir que también tendríamos que identificar los
componentes celulares necesarios para su fabricación
(enzimas, precursores, metabolitos, etc.), para su transporte (si
es que se producen en el soma neuronal para ser liberados a nivel
de las terminales) y para su procesamiento una vez liberados (en
este caso, la recaptura del neurotransmisor, que constituye uno
de los mecanismos de in activación).

b) El transmisor debe liberarse de la terminal
presináptica por estimulación nerviosa. Sabemos que
para que estos procesos se realicen es necesario el calcio, y por
lo mismo, los canales iónicos por los cuales este ion
penetra a la terminal.

c) Su acción. El investigador pretende
demostrar que la sustancia propuesta como transmisor produzca los
mismos cambios iónicos que la estimulación
sináptica directa; (sea con electricidad o
químicos). Sin embargo, este tipo de estudios requiere
registrar intracelularmente la terminal o neurona
postsináptica por largo tiempo e, idealmente, contar con
una sustancia que antagonice específicamente al transmisor
natural. Si el antagonista bloquea los efectos tanto de la
estimulación eléctrica como los de la sustancia en
cuestión, a dosis semejantes, entonces podremos decir que
existe identidad de
acción.

2.4 PRINCIPAL
AMINOÁCIDO EXCITADOR: EL GLUTAMATO

La gran mayoría de la
comunicación entre las neuronas del SNC se realiza por
aminoácidos neurotransmisores. Los aminoácidos
reconocidos como neurotransmisores son cinco: ácido
g-aminobutírico (GABA), glicina, taurina, ácido
glutámico y ácido aspártico.
Los tres primeros tienen efectos predominantemente inhibitorios,
mientras que los dos últimos son normalmente excitatorios.
De todos ellos, los más abundantes y
fisiológicamente más importantes, son glutamato y
GABA.

El glutamato es un aminoácido que está
implicado en la mayoría de las funciones normales del
Sistema Nervioso Central (SNC), es el mayor mediador de
señales excitatorias y de la plasticidad del Sistema
Nervioso, pero también puede ser altamente
neurotóxico.

Debido a las múltiples acciones
fisiológicas en las que interviene su concentración
en el espacio extracelular no debe sobrepasar ciertos límites,
para ello la homeostasis de
los sistemas
glutamérgicos (metabolismo,
mecanismos de liberación, receptores y transportadores)
están finamente regulados. El glutamato debe estar
presente en concentraciones correctas, en el momento y en el
lugar correcto.

Los sistemas neuronales producidos por un exceso de
glutamato en el espacio extracelular, inducen a una
sobreactivación de los receptores de glutamato, cuyo
resultado es la muerte
celular, tanto neuronal como glial (astrocitos, oligodendrocitos
y microglia). El glutamato en este caso actúa como una
neurotoxina, pudiendo representar una vía final
común en afecciones neurológicas. En afecciones
agudas se produciría un fenómeno de excitotoxicidad
aguda y en afecciones neurológicas crónicas de
excitotoxicidad lenta o crónica.

La concentración de glutamato en la hendidura
sináptica depende de la cantidad de glutamato liberado, de
la velocidad a la
que es liberado, y de la velocidad con que es eliminado de la
hendidura sináptica. La acumulación
sináptica de cantidades elevadas de glutamato y su
acción prolongada sobre los receptores de glutamato
postsinápticos podría deberse a: un aumento de la
liberación por episodios de sobreexcitación
(epilepsia), destrucción tisular (traumatismos), o a la
alteración de los mecanismos de recaptación por
falla de las proteínas
trasportadores de glutamato.

El glutamato media en la mayoría de las
transmisiones sinápticas excitatorias del cerebro. Se
halla involucrado en procesos fisiológicos tan diversos
como la proliferación celular, la apoptosis, la
supervivencia celular, la proliferación de células
nerviosas, el aprendizaje y la memoria, así como en
procesos patológicos como la epilepsia, la hipoxia y las
lesiones cerebrales isquémicas. Además,
también se conoce su participación directa en las
grandes degeneraciones neurológicas, como la enfermedad de
Alzheimer o la
corea de Huntington.

Estas sustancias se encuentran particularmente
concentradas en el sistema nervioso, y ejercen potentes efectos
excitadores sobre la actividad neuronal. Se ha relacionado al
glutamato con un tipo de memoria, representado por el
fenómeno conocido como potenciación a largo
plazo, a nivel de la sinapsis. Todos estos factores han
contribuido a estimular la investigación sobre los
aminoácidos excitadores.

Dada la ubicuidad de los receptores del glutamato, ha
resultado difícil establecer con precisión
vías nerviosas que utilicen preferentemente a este
aminoácido como neurotransmisor; pero existen pruebas de que
gran número de fibras cuya estimulación
eléctrica produce excitación a nivel de las
estructuras a las que proyecta, son de carácter glutamatérgico.

FIGURA 3. La sinapsis glutamatérgica.
El glutamato (GLU), aminoácido excitador por excelencia,
se capta directamente de la sangre y el
espacio extracelular o através de glucosa y la
conversión metabólica en la terminal
presináptica (I). Desde allí puede liberarse
directamente o desde almacenes
vesiculares (2). El GLU puede ocupar receptores
postsinápticos neuronales o gliales (3) de tres
tipos diferentes, denominados de acuerdo con la sustancia que
interactúa con ellos en forma más
específica: los receptores al NMDA (N-metil-D-aspartato),
los no NMDA (sensibles al AMPA) y los metabotrópicos,
sensibles al ácido transamino-ciclo
pentano-dicarbixílico (ACPD). El aminoácido
también podría interactuar con autorreceptores.
(AR) (4).

El glutamato es almacenado en vesículas
sinápticas y liberado en la Terminal presináptica
por un mecanismo calcio dependiente que implica la
participación de los canales de calcio
voltaje-dependientes, tipo N y P/Q. La concentración de
glutamato vesicular es aproximadamente de 100 mmol/l y la
liberación del contenido de una vesícula
sináptica genera un potencial excitador
postsináptico que corresponde principalmente a la
activación de receptores de AMPA.

2.4.1 CLASIFICACIÓN:

El glutamato reconoce al menos cuatro tipos de
receptores, que reciben su denominación de acuerdo al tipo
de agonista al que responde:

Figur. 4 . Receptores
del glutamato.

• Receptores ionotrópicos

Las tres familias de receptores ionotrópicos para
glutamato (AMPA, Kainato y NMDA), son complejos
macromoleculares que contienen tres dominios transmembranales
denominados M1, M3 y M4 y una porción reentrante en la
membrana, el dominio M2, que
confiere las distintas selectividades iónicas del
canal.

• Las subunidades del receptor de AMPA, son
  derivadas de
  una familia de 4
  genes denominados GLUR1-GLUR4 . Entre sus aspectos moleculares
  podemos mencionar que las subunidades del receptor de AMPA
  existen en dos isoformas, llamadas flip y flop, las cuales
  confieren respectivamente cinéticas de
  desensibilización lentas y rápidas al receptor.
  Se ha demostrado que los receptores de AMPA en las sinapsis
  glutamatérgicas, median la transmisión de baja
  frecuencia y están implicados en la expresión de
  la potenciación a largo plazo (LTP-long term
  potentiation) y la depresión a largo plazo (LTD-long-term
  depression), considerados los correlatos celulares de la
  formación de la memoria .
• Los receptores de kainato han sido complicado
  hasta el advenimiento de nuevos agentes farmacológicos y
  la ayuda de técnicas de biología molecular
  que permitieron demostrar su existencia. A pesar de estos
  avances, las propiedades de los receptores de kainato
  continúan siendo poco conocidas.
• En lo que respecta al receptor de NMDA, este
  puede ser considerado como una estructura heteromérica
  con dos tipos de subunidad, la denominada subunidad NR1 y una
  de cuatro subunidades NR2 (NR2-A-NR2D). La estimulación
  de los receptores de NMDA es la responsable del incremento del
  calcio intracelular y de la puesta en marcha de la cascada
  isquémica dependiente de calcio que conduce a la muerte
  celular, y a los procesos que llevan al daño
  celular irreversible.

• Receptores
  metabotrópicos

En adición a la activación de los
receptores ionotropicos, el glutamato también actúa
sobre receptores acoplados a proteína G modulando la
producción de segundos mensajeros
intracelulares, es decir que los receptores metabotrópicos
median los efectos lentos del glutamato. Los estudios han
revelado que existen al menos 8 subtipos de receptores
metabotrópicos de glutamato, y estos a su vez han sido
clasificados en tres grupos
distintos,

– El primer grupo esta
integrado por el subtipo mGluR1 y mGluR5, el cual activa a una
fosfolipasa C.

– Los miembros del segundo (mGluR2 y GluR3).

– El tercer grupo (mGluR4, , mGluR6 , mGluR7 y mGluR8)
están acoplados negativamente a adenilciclasa, el receptor
mGluR6 esta acoplado a la activación de GMPc
fosfodiesterasa.

Se ha demostrado que estos juegan un papel vital para la
inducción y el mantenimiento
de la LTP, lo que conlleva a la prevención de la
inducción de la LTP y alteración del aprendizaje.
Los receptores mGluR1 están localizados principalmente
postsinapticamente y sobre los límites de las densidades
postsinápticas, desde donde regulan la actividad de los
receptores de NMDA y AMPA y la excitabilidad de la neurona
postsináptica. Los mGluR2 y mGluR3 están
localizados pre- y postsinapticamente, los mGluR3 son hallados
también en las células gliales. El tercer grupo es
encontrado en las células ON bipolares, funcionando como
autoreceptores presinápticos.

2.5 RECEPTOR
NMDA

Probablemente existen más estudios sobre los
receptores de tipo NMDA que sobre cualquier otro receptor en el
sistema nervioso. La razón es bien sencilla, los
receptores NMDA además de ser muy abundantes en el sistema
nervioso, están implicados en numerosas funciones, algunas
de ellas tan importantes para el buen funcionamiento del cerebro
como el aprendizaje o la memoria, mientras que en otras ocasiones
están implicados en mecanismos de muerte neuronal o en
enfermedades como la epilepsia. Sin lugar a dudas, estas razones,
entre otras, han impulsado el estudio de estos receptores hasta
cosas insospechadas.

A los receptores de NMDA se les relaciona con la
mediación de reflejos polisinápticos que participan
en el incremento progresivo de la excitabilidad neuronal por
estimulación repetitiva de las vías aferentes
(fibras C), fenómeno conocido como "Wind Up", el cual
probablemente media diferentes estados hiperalgésicos
asociados con la inflamación y la neuropatía
periférica .

Se ha demostrado que la presencia del receptor de NMDA
en el espacio sináptico es un prerrequisito para la
plasticidad cerebral; los canales de NMDA no solamente son
permeables a sodio y a potasio, también son permeables a
calcio y bloqueados por magnesio.

El canal formado por el receptor permite el paso de los
iones Ca2+, además del Na+ y K+, lo que implica un
incremento de la concentración de Ca2+ intracelular en la
neurona postsináptica cada vez que el receptor se
activa.

Figura 5.

El receptor NMDA y su
funcionamiento.

2.5.1 CARACTERISTICAS:

• El receptor NMDA es una proteína muy compleja
  y tremendamente regulada. Su conductancia al Ca2+ es
  notablemente alta y es ésta quizá su
  característica más destacable y la responsable de
  muchas de sus funciones.
• Otra característica especial del receptor NMDA
  es que para que el canal se abra se necesita, además del
  glutamato, la presencia de un co-agonista (el aminoácido
  glicina). Ciertas poliaminas, al igual que la glicina, modulan
  positivamente el canal, mientras que el cinc y un exceso de
  protones lo modulan negativamente.
• Lo más llamativo de este receptor es que
  comparte características funcionales de canales
  regulados por ligando y de canales sensibles al voltaje y
  dependientes de uso. Esta propiedad
  está relacionada con el bloqueo efectivo del canal del
  receptor NMDA por el ion Mg2+, cuando el potencial de membrana
  está próximo al valor de
  reposo. Este bloqueo es eliminado transitoriamente cuando la
  membrana se despolariza, por estimulación repetitiva
  previa.
• Los receptores de NMDA tienen múltiples
  lugares de regulación, y son los únicos entre
  todos los receptores de neurotransmisores en los que se
  requiere la acción simultánea de dos agonistas
  diferentes para su activación: glutamato y glicina.
  Así mismo, presenta sitios de unión para
  poliaminas (ej. espermina y espermidina), que incrementan la
  capacidad del glutamato y la glicina de abrir los canales
  iónicos. Por lo que se refiere a la localización
  subcelular, los receptores de NMDA se concentran en la membrana
  postsináptica de las sinapsis
  glutamatérgicas.

Los receptores NMDA son complejos proteicos formados por
diferentes combinaciones de varias subunidades (denominadas
NMDAR1 y NMDAR2A-2D). La subunidad NMDAR1 posee todas las
propiedades fundamentales necesarias para constituir un canal
funcional y puede estar presente en ocho isoformas
diferentes.

La otra familia de proteínas que contribuye a la
formación de receptores NMDA funcionales está
constituida por cuatro variantes de la subunidad NMDAR2
(NMDAR2A-2D), codificadas por cuatro genes separados.

Distintas combinaciones de la subunidad fundamental
NMDAR1 con las otras subunidades dan lugar a receptores NMDA con
propiedades funcionales diferentes, que pueden estar distribuidas
en áreas encefálicas específicas y/o que
pueden definir respuestas fisiológicas o
patológicas distintas en respuesta al
glutamato.

En los receptores heteroméricos de  NMDA,el
sitio de unión para glutamato se encuentra en la subunidad
NR2 (que comprende una familia de 4 subunidades, NR2A-2D),
mientras que es la subuniad NR1 la que alberga el sitio de
unión para glicina.

La combinación de NR1 con la subunidad NR2 genera
receptores con notables diferencias en cuanto a sus propiedades
afinidad por glutamato y glicina. Así, heterómeros
NR1/NR2C presentan una afinidad por glicina mayor que los
NR1/NR2A, indicando que la subunidad NR2 o bien interviene en el
sitio de unión o modula diferencialmente la afinidad por
glicina.

Dos regiones de un segmento S1 del dominio
amino-terminal tanto de la subunidad NR2A como NR1 los cuales son
necesarios para la transmisión de la señal
alostérica desde la subunidad que liga glutamato (NR2A) a
la que liga glicina (NR1). En consecuencia, estos segmentos
median el acoplamiento negativo alostérico entre las dos
tipos de subunidad que forman  el receptor de
NMDA.

La inclusión de NR3A reduce el tiempo de abertura
y conductancia del receptor NMDA, en tanto el NR3A juega un papel
regulador. Los mRNAs que ponen en código
la mayoría de las subunidades del receptor NMDA son
diferencialmente distribuidos, como receptores del glutamato. La
expresión de mRNA de NR1 es casi ubicua en el
CNS.

En el contraste, los cuatro genes de NR2 muestran
modelos
difrentes de expresión de expresión. Como NR1, NR2A
están presente a lo largo de La parte anterior del cerebro
y cerebelo. Sin embargo, NR2B y NR2C tienen una
distribución más limitada.

La expresión de NR2B es más alta en la
parte posterior del cerebro y NR2C se expresa favorablemente en
el cerebelo dónde el mRNA de NR2B no se descubre. La
expresión de NR2D parece casi complementaria a al NR2A
siendo alto en la parte media del cerebro y en la parte anterior
del cerebro pero en menor grado en la parte posterior del
cerebro. La distribución de NR3A está extendida
excepto en el cerebelo.

2.5.2 GLUTAMATO Y RECEPTORES NMDA

El Glutamato y los receptores del NMDA están
involucrados en numerosas funciones dentro del sistema nervioso.
De los procesos más estudiados en el que los receptores
NMDA participan es en la plasticidad sináptica.

La maduración de los circuitos
nerviosos (establecimiento de conexiones funcionales) durante el
desarrollo, y también en el adulto, depende de la
activación y consolidación de ciertas sinapsis,
mediante mecanismos de plasticidad en el que están
involucrados los receptores NMDA.

También el potencial a largo plazo (LTP), es una
forma de plasticidad sináptica que está en la base
de los procesos de aprendizaje y memoria, implicando la
activación de los receptores NMDA. Además ha sido
demostrado que los receptores NMDA juegan un papel crucial en los
procesos de formación de las memorias,
incluida la denominada memoria episódica, un tipo de
memoria que nos permite recordar las experiencias vividas, aunque
los acontecimientos solamente ocurran una vez, todos estos
procesos son ayudados por el papel del glutamato a través
de su unión con receptores NMDA en los procesos de
emigración celular.

2.5.3 Implicaciones fisiológicas de los
receptores de NMDA

El receptor NMDA intervienen en procesos
fisiológicos de crucial importancia en el sistema nervioso
central (SNC), tales como en el desarrollo neuronal, la
percepción sensorial, así como en los procesos de
aprendizaje y memoria, o en procesos
patológicos.

Dentro de la implicación del receptor NMDA en
procesos patológicos, es de destacar la anoxia o
deprivación de oxígeno
a la que se puede ver sometido el tejido neuronal tras un
paro cardiaco
o una apoplejía, que conduce a un daño celular
isquémico y a una neurotoxicidad. La falta de
oxígeno da lugar a una disminución en los almacenes
de energía dentro de los compartimentos neuronales y de
las células gliales y, subsecuentemente, la
liberación de radicales libres. La disminución de
energía afecta al metabolismo celular, a las bombas
iónicas y a la capacidad de las células de mantener
un potencial de membrana en reposo.

Como resultado, la despolarización de las
neuronas produce potenciales de acción y la posterior
liberación de glutamato desde los terminales
presinápticos. El glutamato liberado en la hendidura
sináptica activa los receptores de NMDA. Seguidamente, la
entrada de Ca2+ a través del receptor de NMDA y de los
canales de Ca2+ dependientes de voltaje, incrementa la
concentración intracelular de Ca2+, lo que
desencadenaría una cascada de segundos mensajeros, muchos
de los cuales seguirían activados tiempo después de
que el estímulo hubiera cesado. Las neuronas pierden
así la capacidad de mantener el potencial de reposo, lo
que lleva al daño o a la muerte celular.

Así, a nivel farmacológico, la
administración de un agente bloqueante del receptor de
NMDA protege de los daños en el hipocampo y el estriado,
dos de las regiones más frecuentemente dañadas por
la interrupción del riego sanguíneo, tal y como se
ha observado en algunas apoplejías.

Otro proceso patológico en el que se implican los
receptores del NMDA es la epilepsia, en la que una
estimulación excesiva de las vías
glutamatérgicas o la manipulación
farmacológica que conduce a la activación del
receptor de glutamato puede precipitar los ataques.

La actividad epileptiforme comienza tras la
activación de los receptores de AMPA. Sin embargo, a
medida que el ataque epiléptico se intensifica, se produce
una mayor participación de los receptores de NMDA.
Farmacológicamente, los antagonistas del receptor de NMDA
parecen reducir significativamente la intensidad y la
duración del ataque, mientras que los antagonistas del
receptor de AMPA previenen su inicio. Todo ello sugiere que la
actividad epileptiforme depende de la interacción entre los dos tipos de
receptores ionotrópicos.

SUSTRATOS
NEURONALES EN EL APRENDIZAJE

Algunos propusieron un substrato al nivel del circuito
neural. Aunque es probable que muchos no se hallan descubierto,
los más populares son los siguientes:

1. la facilitación: un aumento en el
potencial postsináptico después del
presinapticaltico que es de frecuencia alta. Esto puede explicar
el almacenamiento a corto plazo, pero no puede explicar los
cambios a largo plazo.

2. Un potencial Posterior: un aumento en los
neurotransmisores libera un potencializador para la entrada
excitadora rápida que lleva a las neuronas
sensibilizándolas para los períodos largos de
tiempo.

3. el potencial a largo plazo (LTP): En un estado
de prolongada excitación neuronal que es el resultado de
la entrada excitadora rápida se aplica a una neurona
despolarizada.

NEUROTRANSMISORES

Los receptores de los Neurotransmisores son complejos
proteicos presentes en la membrana celular. El cuerpo neuronal
produce ciertas enzimas que están implicadas en la
síntesis de la mayoría de los Neurotransmisores, el
cual se almacena en la terminación nerviosa dentro de
vesículas.

Los Neurotransmisores se difunden a través de la
hendidura sináptica y se unen inmediatamente a sus
receptores activándolos, induciendo una respuesta
fisiológica, dependiendo del receptor, la respuesta puede
ser excitatoria (produciendo el inicio de un nuevo PA) o
inhibitoria (frenando el desarrollo de un nuevo PA).

La gran mayoría de la comunicación entre
las neuronas del SNC se realiza por aminoácidos
neurotransmisores. Los aminoácidos reconocidos como
neurotransmisores son cinco: ácido g-aminobutírico
(GABA), glicina, taurina, ácido glutámico y
ácido aspártico. Los tres primeros tienen efectos
predominantemente inhibitorios, mientras que los dos
últimos son normalmente excitatorios. De todos ellos, los
más abundantes y fisiológicamente más
importantes, son glutamato y GABA.

Transporte de los neurotransmisores

– El transportador de recaptación,
localizado en las neuronas presinápticas y en las
células plasmáticas, bombea los Neurotransmisores
desde el espacio extracelular hacia el interior de la célula,
repone el abastecimiento de Neurotranmisores, ayuda a concluir su
acción y, en el caso del glutamato, mantiene sus niveles
por debajo del umbral tóxico. La energía necesaria
para este bombeo del Neurotransmisores proviene del
ATP.

– El otro tipo de transportador se localizado en la
membrana de las vesículas donde se concentran los
Neurotransmisores para su posterior exocitosis. Estos
transportadores son activados por el pH citoplasmático y
el gradiente de voltaje a través de la membrana
vesicular.

EL
GLUTAMATO

El glutamato es un aminoácido que está
implicado en la mayoría de las funciones normales del SNC,
es el mayor mediador de señales excitatorias y de la
plasticidad del Sistema Nervioso, pero también puede ser
altamente neurotóxico. Debido a las múltiples
acciones fisiológicas en las que interviene su
concentración en el espacio extracelular no debe
sobrepasar ciertos límites, para ello la homeostasis de
los sistemas glutamérgicos (metabolismo, mecanismos de
liberación, receptores y transportadores) están
finamente regulados.Se ha relacionado al glutamato con un tipo de
memoria, representado por el fenómeno conocido como
potenciación a largo plazo, a nivel de la
sinapsis.

El glutamato se clasifica en:

– Receptores ionotropicos: Las tres familias de
receptores ionotrópicos para glutamato (AMPA, Kainato y
NMDA), son complejos macromoleculares que contienen tres
dominios transmembranales denominados M1, M3 y M4.

– Receptores metabotrópicos: Median los
efectos lentos del glutamato y estos a su vez han sido
clasificados en tres grupos distintos. El primer grupo esta
integrado por el subtipo mGluR1 y mGluR5, el cual activa a una
fosfolipasa C, el segundo son (mGluR2 y GluR3) y el tercer grupo
(mGluR4, , mGluR6 , mGluR7 y mGluR8).

RECEPTOR NMDA

Los receptores NMDA además de ser muy abundantes
en el sistema nervioso, están implicados en numerosas
funciones, algunas de ellas tan importantes para el buen
funcionamiento del cerebro como el aprendizaje o la memoria,
mientras que en otras ocasiones están implicados en
mecanismos de muerte neuronal o en enfermedades como la
epilepsia.

El receptor NMDA es una proteína muy compleja y
tremendamente regulada. Su conductancia al Ca2+ es notablemente
alta y es ésta quizá su característica
más destacable y la responsable de muchas de sus
funciones. Otra característica especial del receptor NMDA
es que para que el canal se abra se necesita, además del
glutamato, la presencia de un co-agonista (el aminoácido
glicina). Ciertas poliaminas, al igual que la glicina, modulan
positivamente el canal, mientras que el cinc y un exceso de
protones lo modulan negativamente.

Lo más llamativo de este receptor es que comparte
características funcionales de canales regulados por
ligando y de canales sensibles al voltaje y dependientes de uso.
Esta propiedad está relacionada con el bloqueo efectivo
del canal del receptor NMDA por el ion Mg2+, cuando el potencial
de membrana está próximo al valor de reposo. Este
bloqueo es eliminado transitoriamente cuando la membrana se
despolariza, por estimulación repetitiva
previa.

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Hipótesis sobre la implicación del
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Servicio de
Neurología Hospital Gregorio Marañón y
Servicio de Neurobiología-Investigación, Hospital
Ramón y
Cajal*. Madrid.
Extraido el 22 de octumbre 2005. A:www.fedem.org.htm.

Ketty Ordóñez Osorio

Alejandra Agredo Laguna

Paula Marcela Rojas

Ivan Leonardo Soto

Estudiantes de Biología Sexto semestre, trabajo
realizado para la materia
Metodología de la investigación,
Universidad del Tolima, Municipio Ibagué (Col)
2005.

FECHA DE ELABORACIÓN: 30- Octubre-
2005

CATEGORIA: NEUROCIENCIA

UNIVERISDAD DEL TOLIMA

FACULDAD DE CIENCIAS

METODOLOGIA DE LA INVESTIGACIÓN

IBAGUE (TOL) B – 2005