Inibidores da proteína NOTCH1 para o tratamento de leucemias

Enviado por Carolina Scaquetti De Moraes

1. Resumo
2. Hematopoiese
3. Leucemias
4. Anormalidades genómicas relacionadas a LLA-T
5. Mutações dos genes NOTCH1 e FBWX7
6. Inibidores de NOTCH1
7. Conclusão
8. Referências bibliográficas

As leucemias linfoblásticas agudas de linhagem T (LLAs-T) apresentam mutações activadoras no gene NOTCH1 em mais de 50% de seus casos, sendo assim de extremo interesse a compreensão do funcionando do gene NOTCH para o desenvolvimento de terapias específicas na inibição deste, como forma de terapias alternativas para vários cancros, mas principalmente nas LLAs-T. Sabe-se que a sinalização constitutiva de NOTCH em progenitores linfóides promove o desenvolvimento de células T imaturas. Embora seja claro que a sinalização de NOTCH pode iniciar leucemogénese, ainda não tinha sido estabelecido se a sinalização contínua de NOTCH é necessária para manter o crescimento de LLA-T. Esta revisão bibliográfica tenta esclarecer melhor a constituição e funcionamento do gene NOTCH1 e qual o efeito que as diversas mutações implicam na activação deste, focando nas novas terapias desenvolvidas na inibição efectiva de NOTCH1, mas também nos efeitos secundários causados por essas. Descrevemos quatro terapias que têm sido consideradas no tratamento de LLAs-T, pela sua capacidade de suprimir o crescimento e sobrevivência das células mutadas. A primeira está relacionada com a utilização de um inibidor de gama-secretase (GSIs), que bloqueia a clivagem proteolítica do domínio intracelular (ICN) do receptor NOTCH1, impedindo a sinalização deste. A segunda técnica utiliza anticorpos específicos desenvolvidos para bloquear somente o receptor NOTCH1 e assim tentar evitar os efeitos secundários causados quando há inibição sistémica dos receptores NOTCH. A terceira técnica abordada, está relacionada com a utilização de anticorpos específicos ao ligando Delta-Like-4, um dos ligandos responsáveis pela activação do receptor NOTCH1, logo esta terapia visa impedir a ligação entre ligando-receptor como forma de inibição. Finalmente, a última técnica discutida, utiliza um péptido chamado SAHM1, desenvolvido a partir de um coactivador de NOTCH1, o Mastermind-Like-1 (MAML1), que inibe a transcrição dos genes alvo de NOTCH1 ligando-se ao complexo transcricional NOTCH1-CSL, inibindo NOTCH1 mesmo este estando activado. Logo, a evolução nas técnicas terapêuticas relacionadas a inibição do receptor NOTCH1 pretendem melhorar o prognóstico da doença, por meio de terapias directas ou combinadas com outras drogas, para a obtenção de melhores resultados no tratamento das LLAs-T.

• INTRODUÇAO

Os processos envolvidos na formação dos diversos tipos de células sanguíneas a partir de células estaminais hematopoiéticas são chamados de hematopoiese e incluem: a auto-regeneração das células estaminais; o comprometimento da progénie de célula estaminal a uma única linhagem celular; a proliferação e diferenciação das células precursoras em células maduras e funcionais. Uma condição indispensável para a hematopoiese é a existência de um microambiente normal, capaz de sintetizar factores de crescimento necessários à sobrevivência das células progenitoras, acomodar as células em desenvolvimento e favorecer as interações entre células de diferentes tipos (1).

As estruturas anatómicas hematopoiéticas da medula óssea podem ser divididas em células hematopoiéticas e estroma. O estroma constitui o microambiente que possibilita o crescimento e a diferenciação das células hematopoiéticas. Sendo constituído por uma componente celular, representado por macrófagos, fibroblastos, adipócitos, linfócitos e células endoteliais das sinusóides medulares, e uma componente acelular, representado pela matriz extracelular.

Como já mencionado, as células hematopoiéticas são provenientes das células estaminais pluripotentes ou stem cells que são definidas pela capacidade de reconstituir a hematopoiese. Estas células realizam divisão assimétrica, ou seja, ao se dividirem dão origem a uma nova célula estaminal (auto-renovação) e a uma célula precursora comprometida (ou direccionada) com uma linhagem específica, assim perdendo seu potencial de auto-regeneração. Conforme as células precursoras se dividem e diferenciam, vão se tornando cada vez mais restritas a uma única linhagem. Durante o processo de diferenciação, primeiro ocorre à separação entre a linhagem mielóide e linfóide e a seguir a diferenciação entre a linhagem monocítica e granulocítica, a eritróide-megacariocítica, e assim sucessivamente, como mostra na Figura 1 (1).