Lipodistrofia generalizada congênita (página 2)

A lipodistrofia generalizada congênita é uma doença rara, autossômica recessiva e apresenta fenótipo muito característico. A ausência de tecido adiposo no subcutâneo e a hipertrofia muscular são marcantes desde os primeiros meses de vida, sendo freqüente a queixa de baixo ganho de peso. A forma adquirida apresenta alterações similares à congênita, podendo ter variações no processo anabólico, dependendo da idade de acometimento^4-6.

Extremidades aumentadas (mãos, pés, orelhas e nariz) foram observadas em todos os pacientes, conferindo-lhes uma aparência acromegálica. Porém, a dosagem do hormônio de crescimento encontrava-se dentro da faixa de referência para a idade. A acantosis nigricans, detectada em cinco dos pacientes, pode ser atribuída à resistência periférica à insulina. Outros achados comuns incluem cabelos crespos e enrolados, pele ressecada e espessada, hipertricose, hiper-hidrose, flebomegalia e xantomas^3,6.

O estudo morfológico e funcional da musculatura esquelética de pacientes com essa doença sugere que a acentuada massa muscular seja decorrente de um processo hiperplásico – e não hipertrófico –, sem qualquer associação com aumento de força⁸.

A hepatoesplenomegalia, freqüentemente acompanhada de alterações nas provas de função hepática, pode resultar de aumento do conteúdo de triglicérides e glicogênio no interior dos hepatócitos, associado ao processo cirrótico^3,4.

A dislipidemia, presente em sete pacientes, apresentou-se com aumento das concentrações de triglicérides e redução das de HDL. Discretos aumentos nas dosagens do colesterol total também foram observados. O defeito fundamental no metabolismo lipídico parece ser a incapacidade de armazenamento de gordura pelos adipócitos, provavelmente resultante de alterações no funcionamento dos transportadores transmembrânicos de glicose (GLUT 1-7) presentes nas células adiposas, musculares, esqueléticas e cardíacas. Conseqüentemente, os níveis intracelulares de glicerol estão reduzidos, prejudicando o armazenamento de ácidos graxos livres sob a forma de triglicérides. A utilização metabólica dos lípides e a lipogênese hepática através dos carboidratos encontram-se ativas, embora a glicose seja preferencialmente armazenada sob a forma de glicogênio, conforme se observa em amostras de biópsias hepáticas e musculares. A hipertrigliceridemia pode resultar em pequenos depósitos de gorduras denominados xantomas, que ocorrem nas regiões palmares, articulares, peribucais e pés. Além disso, níveis muito elevados de triglicérides podem causar pancreatite aguda, evidenciada em um dos casos relatados^3,6,9.

O metabolismo dos carboidratos caracteriza-se pela resistência periférica primária à insulina associada à hiperinsulinemia que, após a puberdade, culmina em diabetes melito secundário. Essa alteração é relacionada a defeitos nos mecanismos pós-receptores de ação da insulina presentes nos adipócitos, hepatócitos e células musculares, participando também na gênese da dislipidemia. Sobretudo nos pacientes do sexo feminino, o curso do diabetes pode ser dramático, associando-se a complicações precoces (retinopatia, nefropatia, eventos cardiovasculares). Esses pacientes apresentam-se resistentes ao uso de insulina ou hipoglicemiantes orais. Entre os pacientes relatados, o diabetes foi diagnosticado em duas pacientes e a hiperinsulinemia em uma^3,9.

Nesta síndrome, também podem ser observados hipermetabolismo sem hipertireoidismo, caracterizado por apetite voraz, ingestão excessiva de alimentos e hiper-hidrose. Acredita-se que esse achado se deva ao aumento dos peroxomas ativos e a alterações mitocondriais das células hepáticas e musculares, funcionando como um mecanismo compensatório, uma vez que auxilia o organismo a consumir todo o excesso de energia que não é estocado sob a forma de gordura³. No presente estudo, os hormônios tireoidianos mostraram-se inalterados, porém com relatos de apetite intenso e sudorese excessiva.

O processo anabólico é facilmente percebido através do crescimento estatural acelerado, hipertrofia muscular, esclerose esquelética e organomegalias. Provavelmente, esse processo é reforçado pela hiperinsulinemia associada à hiperglicemia e, assim como o hipermetabolismo, também tem efeito protetor, justificando as alterações metabólicas mais graves que ocorrem após a puberdade^3,5. Esses achados foram observados em todos os pacientes, que apresentaram velocidade de crescimento elevada e (muitos deles) organomegalias (sobretudo, hepatoesplenomegalia). Em um dos casos, detectou-se ainda hipertrofia clitoriana, e em outro, hipertrofia das parótidas. No estudo radiológico dos ossos longos, foram detectados focos escleróticos em dois pacientes.

A cardiomiopatia hipertrófica pode determinar mau prognóstico. A disfunção ventricular também pode estar presente e piora progressivamente com a idade. O acentuado processo anabólico, associado ao excesso de energia disponível, é responsável por essa alteração. A pressão arterial pode estar discretamente elevada e não apresenta relação com a hipertrofia cardíaca^3,10-12. Em um de nossos pacientes, detectou-se cardiomiopatia hipertrófica e, em outros dois, hipertensão arterial. Nenhum deles apresentava insuficiência cardíaca.

A pubarca nas meninas afetadas é precoce, apesar da menarca tardia. Os ciclos menstruais são irregulares e escassos, e o desenvolvimento de cistos ovarianos é comum. Conseqüentemente, a fertilidade é reduzida, embora existam relatos na literatura de pacientes que tiveram gestações sem intercorrências³.

Diversas formas de nefropatia podem associar-se a lipodistrofia, seja como conseqüência do processo anabólico, do diabetes melito ou da hiperlipidemia^3,5. Um dos pacientes aqui apresentados desenvolveu microalbuminúria persistente, embora os outros exames de função renal se mostrassem inalterados.

O acompanhamento dos pacientes é realizado por equipe multidisciplinar envolvendo pediatras, nutrólogos, endocrinologistas e nutricionistas. Todos recebem orientações dietéticas que incluem restrição do aporte energético total, do aporte de gordura saturada e de carboidratos simples, dando preferência ao uso de carboidratos complexos, fibras solúveis, triglicérides de cadeia média e ácidos graxos insaturados. O adequado controle da trigliceridemia pode retardar o aparecimento do diabetes melito. Freqüentemente, o manejo dessa síndrome envolve a combinação de uma série de medicamentos, incluindo o uso de insulina, hipoglicemiantes orais (metformina e tiazolidinedionas) e drogas redutoras da lipidemia (fibratos e estatinas). No entanto, seus efeitos são bastante limitados, como pudemos verificar em alguns dos pacientes apresentados (casos I, II e IV). Estudos recentes têm proposto terapia com reposição de leptina, proteína produzida pela tecido adiposo que desempenha importante papel na homeostase energética do organismo, com resultados promissores no controle dos distúrbios metabólicos dos lípides e carboidratos que caracterizam essa síndrome¹³.

A heterogeneidade genética na lipodistrofia generalizada, assim como a existência de diferentes estágios de evolução da doença, justificam pequenas diferenças entre os principais achados clínicos dos pacientes aqui apresentados. Diversos estudos sugerem alterações bem definidas nos genes 9q34 e 11q13, contribuindo para a elucidação dos mecanismos presentes nas alterações do tecido adiposo que culminam na resistência periférica à insulina, diabetes melito e dislipidemia. Tais pesquisas poderão, algum dia, ter aplicações práticas não só no manejo dessa síndrome rara, mas também no de doenças mais prevalentes em que se encontram alterações no metabolismo de lípides e carboidratos, como, por exemplo, a obesidade e o diabetes melito não-insulino-dependente^3,6,14,15.

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^IIAcadêmico, Faculdade de Medicina, Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), Belo Horizonte, MG

^IIIProfessor(a) adjunto(a), Departamento de Pediatria, Faculdade de Medicina, Universidade Federal de Minas Gerais(UFMG), Belo Horizonte, MG

^IVProfessor emérito, Departamento de Pediatria, Faculdade de Medicina, Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), Belo Horizonte, MG