Indice
1.
Introducción
2. Complejo de receptor
gaba.
3. Agonistas selectivos receptores
5ht1a.
4. Benzodiacepinas
5. Alcohol
6. Alelo D2R2
La esperanza de encontrar un químico capaz de
solucionar las demandas de los clínicos para el
tratamiento de los trastornos de ansiedad sin la
complicación de la adicción siempre ha sido un
sueño, aun cuando de alguna forma se podría
también aspirar a que resolviera el tener que deshabituar
a los adictos cruzados que abundan cada vez mas
Recientes descubrimientos de la acción de las
benzodiacepinas, el alcohol y los barbitúricos sobre el
sistema
gabaergico nos llevan a comparar los mecanismos de acción
de estas moléculas con el fin de poder entender
hasta que grado son afines o diferentes y que tan probable es que
la buspirona o uno de los compuestos emparentados
químicamente con ella pueda en un futuro no lejano
remplazarlos eficientemente en su uso terapéutico sin
riesgo de
generar fenómenos de dependencia y no solamente eso sino
también remplazarlos en los pacientes ya adictos.
Con el fin de enriquecer la discusión sobre si es efectiva
ó no la buspirona en la deshabituación de adictos a
las benzodiacepinas o al alcohol podríamos centrarla en
los aspectos intrínsicamente farmacológicos
ó en los resultados de uso terapéutico mediante
estudios controlados, no he encontrado experiencias en la
literatura
científica que estén a favor del uso de la
buspirona con tal fin pero si lo hubiera debería ser lo
suficientemente contundente para que derrotara la mayoría
de las evidencias en contra, mientras este no aparezca seguiremos
basados en las conocidas y especulando con la información que tenemos sobre sus
mecanismos de acción. En la práctica profesional
tampoco han sido lo suficientemente buenas como para preconizar
su uso para tal fin.
El GABA es el neurotransmisor inhibidor más
importante en el Sistema Nervioso
Central (SNC), donde aproximadamente el 30 % de las sinapsis
son GABAérgicas. Se han propuesto dos tipos de receptores
para el GABA: los receptores GABAA y los GABAB; los primeros
están asociados con receptores a benzodiazepinas y canales
de membrana para el ión cloro. Los segundos se relacionan
con la adenilato ciclasa y parecen no estar modulados por las
benzodiazepinas En el contexto de la ansiedad, se ha demostrado
que las benzodiazepinas y otras drogas
ansiolíticas ejercen sus acciones por
la estimulación de los receptores GABAA. Estos receptores
se encuentran localizados sobre la membrana neuronal y contienen
un sitio de alta afinidad para las benzodiazepinas. El receptor
GABAA es un pentámero integral de un complejo de
glicoproteínas hetero-oligómetricas
transmembranales, constitutido por dos subunidades, una á
de 50 KDa y otra ß de 55 kDa. En un principio, se
consideraba que la subunidad á era el sitio de afinidad
para el GABA y la subunidad ß para las benzodiazepinas, sin
embargo, algunos estudios proponen que ambas subunidades
reconocen tanto al GABA como a las benzodiazepinas.
El complejo de receptores GABAA , esta constituido por varias
subunidades que forman un canal iónico y contiene el sitio
de reconocimiento para el GABA y otras sustancias agonistas como
las benzodiazepinas y los barbitúricos, y antagonistas
como la picrotoxina, además, de un sitio de reconocimiento
de algunos esteroides neuroactivos como la progesterona y de su
metabolito, la alopregnanolona. Cuando los sitios de
reconocimiento de los receptores son ocupados por los agonistas,
se incrementa la actividad GABAérgica. Por el contrario,
cuando son ocupados por antagonistas la actividad
GABAérgica disminuye. Por ejemplo, cuando las
benzodiazepinas se acoplan a los receptores GABAA
posinápticos, conducen a un incremento de la frecuencia de
apertura del canal iónico, con un consecuente aumento del
flujo de iones Cl- hacia el interior de la neurona. Esto
provoca una hiperpolarización neuronal que produce un
efecto inhibitorio. Por el contrario, los antagonistas bloquean
la apertura de los canales iónicos, con la consecuente
desinhibición neuronal, cuyo efecto produce una
excitación que puede provocar convulsiones.
A partir de estudios químicos y farmacológicos, se
ha establecido que los receptores GABAA están constituidos
por un complejo de proteínas
oligoméricas que forman subunidades con múltiples
sitios de reconocimiento de varios agentes ansiolíticos,
sedantes y anticonvulsivantes. El hecho de que las drogas
ansiolíticas y sedantes intervengan en la
neurotransmisión GABAérgica hace que los receptores
GABAA constituyan un sitio interesante para la investigación de los mecanismos cerebrales
involucrados en la ansiedad y la acción de los
fármacos ansiolíticos.
3. Agonistas selectivos
receptores 5ht1a.
La gepirona, la ipsapirona y la buspirona, son
fármacos relativamente nuevos que ejercen acciones
antidepresivas y ansiolíticas, a diferencia de las
benzodiazepinas no producen sedación ni relajación
muscular, dado que actúa como un agonista selectivo a
nivel de los receptores 5-HT1A La buspirona es el fármaco
prototipo de este grupo de
sustancias y ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de la
ansiedad generalizada no así en el ataque de
pánico, al parecer tampoco tiene efectos
terapéuticos en la fobia social dado que en un estudio
controlado no se encontraron diferencias significativas al ser
comparado contra los pacientes tratados con el
placebo. Los estudios clínicos ilustran que la buspirona
es un ansiolítico selectivo que no provoca sedación
y al parecer las probabilidades para desarrollar tolerancia o
dependencia farmacológica son escasas
Las benzodiazepinas son los principales agentes
utilizados en el tratamiento de la ansiedad De entre las
benzodiazepinas prescritas con mayor frecuencia están el
diazepam, el clordiazepóxido, el oxazepam, el clonazepam,
el lorazepam y el alprazolam. Para dar una idea del consumo, el
diazepam hace algunos años se prescribió diez
millones de veces en un año en los Estados Unidos de
Norte América. En un país de
300’000,000 de habitantes significa que fue recetado al
menos una vez para el 3 % de la población sin distinguir género o
edad.
Las benzodiazepinas al igual que el alcohol y los
barbitúricos, son depresores del SNC y al parecer ejercen
una acción selectiva a nivel de algunas estructuras
límbicas como el núcleo amigdalino, el hipocampo y
el septum. Las acciones ansiolíticas de las
benzodiazepinas, con frecuencia se acompañan de efectos
colaterales que resultan de sus propiedades sedantes e
hipnóticas. Una acción relevante es el alargamiento
del tiempo de
reacción lo que pone en riesgo a conductores y operarios
de maquinaria ligera y pesada. Otros efectos colaterales
relevantes son la disminución de la atención, la amnesia anterógrada,
fatiga pasajera, mareo, sequedad de boca, taquicardia, ataxia y,
particularmente importante, depresión
En el humano, una dosis total de 5 ó 10 mg/kg de diazepam
altera la ejecución de pruebas
neuropsicológicas, como las denominadas "Spatial working
memory", "Tower of London", "One-touch tower of London" o la
"Visual working memory". Estos cambios son similares a los que
siguen a la lesión del lóbulo frontal. De igual
forma, 1.5 y 2.5 µg/kg de clonidina disminuyen la
atención y el aprendizaje
espacio-temporal al igual que el diazepan a dosis de 5 y 10
mg/kg.
Actualmente, se han desarrollado nuevos fármacos para el
control de la
ansiedad. Por ejemplo, el DN-2327
(2-(7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)-3[(1,4)-dioxa-8-(azaspiro-[4.5]dec-8-yl)
carbonylmethyl] isoindolin-1-one) es un agonista parcial del
receptor a benzodiazepinas, en experimentos con
animales
ejerce acciones ansiolíticas puras y no provoca efectos
negativos en procesos de
aprendizaje y
memoria; sin
embargo, en el humano provoca sedación a dosis
ansiolíticas. Es tal vez hasta ahora la mejor promesa del
químico que buscamos.
Otras acciones colaterales de las benzodiazepinas se asocian con
el aumento de peso, cefalea, irregularidad menstrual y
disminución de la actividad sexual. Pero, quizá los
efectos indeseables más serios de estos fármacos
surgen de su potencial adictivo: el uso repetido de estas
sustancias produce tolerancia y dependencia física y
psicológica, por lo que existen serios problemas para
suspender el tratamiento prolongado. Por otro lado, la
interrupción brusca de los tratamientos con estos
fármacos se acompaña de un síndrome de
abstinencia en el que pueden aparecer convulsiones
tónico-clónico generalizadas, hipotermia y
coma.
Alcohol-Benzodiacepinas y Barbitúricos:
Alcohol-Benzodiazepinas (BZD) es la combinación más
frecuente entre dos sustancias depresoras. Tanto las BZD como el
Alcohol actúan sobre el complejo GABA, provocando apertura
del canal de cloro (Cl). Las BZD ejercen modulación
alostérica positiva sobre el GABA, a través de un
sitio de acción específico y actúan
sólo en presencia de éste, lo que hace que sean
extremadamente raras las muertes por sobredosis de BZD, excepto
en combinación con otra sustancia. El Alcohol, por su
parte, aumenta la fluidez de membrana, sensibilizando los
receptores y probablemente también actúe como
agonista del GABA a través de un sitio de acción de
baja afinidad. La acción crónica del Alcohol
desensibiliza los receptores GABA-benzodiazepínicos. Este
es el correlato farmacodinámico de la tolerancia cruzada
entre alcohol y BZD.
El descubrimiento reciente del alelo D2 R2 por los
investigadores Blum y Cumings ( un alelo es una variante de un
gen normal ) el cual se encuentra en el 50 al 80 % de los
alcohólicos, drogadictos, comilones y jugadores
compulsivos hace renacer las esperanzas sobre un tratamiento
biológico común para las personas que padecen estas
enfermedades.El
gen D2 R2 impide que la dopamina se acople a las células en
la vía de recompensa, de manera que se reduce la corriente
de placer que normalmente desata este neurotransmisor al
liberarse, por tanto la gente portadora del gen mencionado
tendría la necesidad de consumir ó hacer mas y mas
cosas de lo que en general se satisfacen mediante la
liberación de dopamina. Según Blum y Cumings, el
"hambre de dopamina" seria la responsable de generar los tipos ya
descritos de comportamientos neuróticos y autodestructivos
y las esperanzas surgen de la posibilidad de generar tratamiento
de ingeniería
genética molecular que permita la corrección de
dicho defecto ó del desarrollo de
un fármaco que neutralice la actividades alelo sobre el
acoplamiento de la dopamina y que actué selectivamente
sobre el sistema de recompensa.
Autor:
Christian Ayola Gomez