Marcadores tumorales

Introducción

El cáncer constituye el resultado de la
transformación geno y fenotípica de la
célula normal que se caracteriza fundamentalmente por la
pérdida del control del crecimiento celular. En los
últimos años se han realizado esfuerzos para
identificar marcadores tumor-específicos, así como
epítopos igualmente específicos.

Los marcadores tumorales son sustancias producidas por
las células neoplásicas y algunas veces por las
células normales. Éstas pueden encontrarse en la
sangre o en la orina de los pacientes con cierto tipo de
cáncer y, con menos frecuencia, puede hallarse en algunas
situaciones benignas no cancerosas.

Un marcador tumoral ideal sólo debería ser
detectable en los individuos que presentan un proceso
neoplásico y, contrariamente, ser indetectables en los
sujetos sanos o con patología no tumoral o benigna. La
mayoría de los marcadores tumorales no cumplen las
características de un marcador ideal, ya que pueden
detectarse en el suero de pacientes sin cáncer, y es por
ello que a la hora de aplicarlo al estudio de algún tumor
es preciso tener la mayor información posible sobre las
características del tumor, su metabolismo, así como
las características del método utilizado para su
determinación.

Para mejorar la especificidad, es necesario conocer que
con frecuencia, los resultados falsos positivos se deben a la
presencia de enfermedades no neoplásicas o a alteraciones
en la función en los órganos donde son
catabolizados y/o eliminados estas sustancias. Por ello, es
imprescindible conocer las causas que pueden producir falsos
incrementos en la concentración sérica del marcador
tumoral y descartarlas. Es por esto, que la mayoría de los
marcadores tumorales no pueden ser empleados con fines
diagnósticos, sino que presentan su máxima utilidad
para el seguimiento y control de la eficacia del tratamiento,
así como para la detección precoz de recidivas y
metástasis (monitorización del tratamiento y curso
evolutivo).

Puesto que los marcadores tumorales séricos
están sometidos a dinámicas de eliminación
similares a las de cualquier componente en sangre, es necesario
valorar todos aquellos factores que puedan modular su vida media
en sangre. En general son metabolizados a nivel hepático y
eliminados por vía biliar o renal. Así pues, las
alteraciones hepáticas y biliares y la insuficiencia
renal, pueden afectar de forma clara las concentraciones de los
marcadores en suero. Es necesario descartar cualquier
patología benigna (no tumoral), como causa de una
concentración elevada del marcador tumoral.

Antes de entrar en detalle con cada uno de los
marcadores empleados con mayor frecuencia, es importante hacer
algunas consideraciones generales acerca de ellos:

• Ningún marcador es específico de
  malignidad

• Generalmente, los marcadores tumorales en suero no
  se encuentran elevados en pacientes en estadios precoces de
  la enfermedad. Altos niveles se encuentran en enfermedad
  avanzada.

• No hay ningún marcador absolutamente
  órgano específico. Sin embargo, el PSA parece
  ser específico de la próstata.

• Aparte de la HCG en el coriocarcinoma, ningún
  marcador está elevado en el 100% de pacientes con una
  enfermedad maligna concreta.

• Los rangos de referencia para los marcadores no
  están bien definidos y son usados, sólo como
  guía.

• La existencia de distintos estándares
  internacionales utilizados por distintos kits, pueden dar
  diferentes resultados en la misma muestra.

Clasificación de los Marcadores
Tumorales

Atendiendo a su origen los marcadores tumorales
séricos se clasifican en:

• Antígenos oncofetales: que aparecen
  durante la vida fetal, expresándose en niveles bajos
  en edades adultas. Los más importantes son: CEA, AFP,
  ß HCG y TPA.

• Hormonas: que tienen actividad
  fisiológica y que están aumentadas en ciertos
  tumores. Las más importantes son: catecolaminas, ACTH
  y ADH, 5-HIIA, calcitonina, tiroglogulina.

• Glicoproteínas: las más
  relevantes son el antígeno de células escamosas
  (SCC), antígenos de tipo carbohidrato (CA 15.3, CA
  19.9, CA 125, CA72.4, CYFRA 21-1) y el antígeno
  prostático específico (PSA).

• Enzimas: enolasa neuronal específica
  (NSE) y láctico deshidrogenasa (LDH).

• Otros: proteínas séricas
  (beta-2 micro globulina), anticuerpos frente a oncoproteinas
  (p53).

Antígeno
Prostático Específico (PSA)

El PSA es una glicoproteína sérica de 33
kD, sintetizada principalmente por las células epiteliales
de la próstata. Se consideran normales concentraciones
séricas inferiores a 4 ng/mL, si bien varían en
función del tamaño de la próstata y de la
edad. Algunos autores consideran normales las concentraciones
inferiores a 2.5 ng/mL en hombres menores de 49 años y a
6.5 ng/mL en hombres de más de 70 años. El valor de
PSA puede estar elevado en cáncer de próstata,
prostatitis, hiperplasia benigna de próstata, trauma
prostático y después de la eyaculación. El
PSA es un marcador útil en el diagnóstico (junto
con el tacto rectal), el pronóstico, el diagnóstico
precoz de recidiva y el control evolutivo. En los últimos
años se viene utilizando el PSA en individuos de 50-55
años, junto con el tacto rectal, en el diagnóstico
precoz del cáncer de próstata. El PSA se halla en
el suero bien en forma libre, o bien asociada a inhibidores
enzimáticos, como la a-1-antiquimiotripsina y la
a-2-macroglobulina. En condiciones normales, la forma libre
representa el 15% de la concentración total. Los procesos
benignos y malignos de la próstata modifican el cociente
entre las fracciones libre/total. En los carcinomas, la
relación PSA libre/total suele ser inferior al 11% en
patología benigna, el cociente presenta valores
habitualmente por encima de 25. La velocidad de incremento de PSA
y el porcentaje de PSA libre en aquellos pacientes con valores de
PSA entre 4 y 10 ng/ml, son de mucha ayuda para tomar una
decisión clínica, como es el realizar biopsia
prostática. Cuando menos del 10% de PSA es libre, el valor
predictivo del positivo para cáncer de próstata es
55%, comparado con un 8% que correspondería a más
del 25% no unido. La velocidad de incremento del valor de PSA
también es un factor importante ya que este aumento mayor
de 0.75 ng/mL/año es predictivo de
cáncer.

Antígeno
Carcino-embrionario (CEA)

El CEA es una glicoproteína de elevado peso
molecular (180 kD) presente en la membrana citoplasmática
de numerosas células glandulares. Se aisló por
primera vez en suero de pacientes con carcinoma de colon. Se
conoce la existencia de varios determinantes antigénicos
que producen reacciones cruzadas con los antígenos,
similares al CEA. Se consideran normales las concentraciones
inferiores a 5 ng/mL, si bien el 7-8% de los individuos fumadores
pueden presentar concentraciones ligeramente superiores (<8-10
ng/mL). Niveles superiores a la normalidad, aunque en general
inferiores a 15 ng/mL, pueden detectarse en pacientes con
enfermedades pulmonares o hepáticas crónicas,
insuficiencia renal, enfermedad inflamatoria intestinal,
hipotiroidismo, obstrucción biliar, etc. El CEA puede
considerarse un marcador tumoral de amplio espectro, siendo
empleado en la mayoría de las neoplasias epiteliales:
neoplasias digestivas (colon, recto, estómago,
páncreas), mamarias, pulmonares, tumores de cabeza y
cuello, neoplasias ginecológicas (endometrio,
cérvix), entre otras. La principal aplicación del
CEA es en el carcinoma colorrectal, en el que muestra una
sensibilidad relacionada con el estadio de Dukes. Las principales
aplicaciones clínicas son el diagnóstico precoz de
recidiva y la monitorización
terapéutica.

Alfa-feto-proteína
(AFP)

La AFP es una glicoproteína (70 kD) con una
composición proteica muy similar a la albúmina. Se
consideran normales las concentraciones de AFP inferiores a 10
ng/mL. En enfermedades hepáticas, como la cirrosis y las
hepatitis agudas y crónicas, puede observarse niveles
elevados de AFP, aunque rara vez superan los 500
ng/mL.

Los valores de AFP son anormales en el 80% de los
pacientes con carcinoma hepatocelular y superan los 1000 ng/ml en
el 40 % de los casos. Sólo otras dos enfermedades pueden
presentar estas concentraciones tan elevadas: la tirosinemia
hereditaria y el carcinoma testicular. La determinación de
AFP se emplea en el cáncer hepatocelular para el
diagnóstico precoz en grupos de alto riesgo y el control
evolutivo. La determinación seriada de AFP permite
diagnosticar entre el 20 y 30 % de los hepatocarcinomas, antes
que otros métodos diagnósticos. La AFP se utiliza
también en los tumores testiculares no seminomas, con una
sensibilidad del 50-60%. Suele emplearse en combinación
con la ß-HCG (sensibilidad del 40-45 %), alcanzando
entonces una sensibilidad del 75-85%.

Beta-HCG

La subunidad beta de la gonatrotopina coriónica
humana normalmente es producida por la placenta. Valores elevados
se asocian con embarazo, tumor de células germinales y
enfermedad trofoblástica gestacional. Falsos positivos se
pueden hallar en estados de hipogonadismo y uso de
marihuana.

La AFP y ß-HCG juegan un importante papel en el
manejo de pacientes con tumor de células germinales no
seminomatosos. Pacientes con niveles elevados de estos marcadores
después del tratamiento, tienen un peor pronóstico,
y se debe considerar cambios en la terapia. Se recomienda
seguimiento frecuente con estos marcadores, sobretodo el primer
año, ya que elevaciones halladas en AFP o ß-HCG es
frecuentemente la primera evidencia de la recurrencia del
tumor.

Calcitonina

La calcitonina es una hormona proteica, de peso
molecular 3.6 kD, producida por las células para
foliculares (células C) del tiroides, que interviene en la
regulación de los niveles sanguíneos del calcio. Se
consideran normales los valores inferiores a 27 ng/mL en varones
y de 17 ng/mL en mujeres, aunque varían notablemente
según el procedimiento empleado. En la mayoría
(90%) de carcinomas medulares de tiroides hay
hipersecreción de calcitonina. La sensibilidad de este
marcador tumoral puede incrementarse mediante la
estimulación de la secreción de calcitonina con la
administración de calcio, la inyección de
pentagastrina o de ambos, obteniéndose una respuesta
superior en los pacientes con cáncer medular de tiroides o
con lesiones pre malignas. La determinación de calcitonina
tras estimulación permite el diagnóstico precoz del
cáncer medular de tiroides en familiares de pacientes
afectos con este tumor. Hay que tener en cuenta que
también pueden hallarse incrementos de calcitonina en la
insuficiencia renal, el síndrome de Zollinger-Ellison, el
síndrome carcinoide y algunas neoplasias pulmonares,
principalmente en carcinomas escamosos y de células
pequeñas. Un criterio discriminativo entre el carcinoma
medular y estas entidades suele ser la respuesta a la
estimulación, muy inferior en estas últimas. El CEA
es otro marcador tumoral propuesto en los carcinomas medulares,
con niveles elevados en el 60-70% de los pacientes y considerado
un signo de mal pronóstico.

Tiroglobulina

La tiroglobulina es una glicoproteína de 660 kD
sintetizada por el retículo endoplásmico rugoso de
las células foliculares del tiroides y regulada por la
TSH. Se consideran normales las concentraciones inferiores a 27
ng/mL, si bien existen grandes variaciones según el
método empleado para su determinación. Pueden
hallarse niveles superiores en mujeres durante el tercer
trimestre de gestación. Un problema que plantea el empleo
de tiroglobulina es la existencia de auto anticuerpos
antitiroglobulina negativo. La mayoría de los pacientes
con neoplasias foliculares y papilares tienen concentraciones
elevadas de tiroglobulina (excluyendo los tumores
anaplásicos). Pueden detectarse incrementos de
tiroglobulina en otros tumores malignos que infiltren el
tiroides, si bien las concentraciones suelen ser menores. La
tiroglobulina no es útil en el diagnóstico
diferencial de otra afección tiroidea, ya que se detectan
incrementos en enfermedades benignas como la tiroiditis subaguda,
el adenoma tóxico y el síndrome de bocio
tóxico difuso. La principal aplicación de la
tiroglobulina es el seguimiento. La detección de niveles
postoperatorios elevados, o en ascenso, indica la persistencia
tumoral o metástasis. En general, tras la
tiroidectomía los niveles de tiroglobulina deben ser
indetectables.

Antígeno
Carbohidrato 19.9

Se ha identificado como un derivado siálico del
grupo sanguíneo Lexis. Se consideran normales las
concentraciones inferiores a 37 U/mL. El CA19.9 se incrementa en
la insuficiencia renal y las hepatopatías (principalmente
asociadas a colestasis). Su principal aplicación como
marcador tumoral es en tumores digestivos, en especial el
carcinoma de páncreas. Por lo general, no detectará
la enfermedad en la etapa inicial, pero se usa para observar
pacientes que están siendo tratados contra la enfermedad
avanzada. Si el nivel en la sangre de CA19.9 es alto en pacientes
recientemente diagnosticados, esto significa, generalmente que la
enfermedad está avanzada. El CA19.9 también es
útil en el carcinoma gástrico en combinación
con el CEA y CA72.4; en neoplasias ováricas (carcinomas
mucinosos e indiferenciados) en combinación con el CA125;
y en adenocarcinomas o carcinomas indiferenciados de
células grandes pulmonares. En el cáncer
colorrectal, algunos autores aconsejan su empleo junto con el
CEA, si bien parece que el incremento de sensibilidad obtenido es
escaso.

El CA19.9 también puede encontrarse elevado en
otras formas de cáncer intestinal, especialmente en el
cáncer de las vías biliares.

Antígeno
Carbohidrato 125

El CA125 es una mucina de elevado peso molecular,
aislada en adenocarcinomas ováricos y producida en
condiciones normales por los mesotelios y estructuras derivadas
de los conductos de Müller. Los valores normales en suero
son inferiores a 35 U/mL. Niveles superiores de CA125 pueden
detectarse en endometriosis, insuficiencia renal, tuberculosis y
procesos que afecten al mesotelio (peritonitis), principalmente
en los asociados a derrames, en los que se detectan
concentraciones similares a las halladas en neoplasias
ováricas. El CA125 es un marcador tumoral muy útil
en los carcinomas ováricos (excluyendo los carcinomas
mucinosos), con una sensibilidad que oscila entre el 50 y el 95%
en función del estadio. Su determinación es de
ayuda en el diagnóstico, el pronóstico, la
detección precoz de recidiva y la monitorización
terapéutica. Pueden detectarse también incrementos
séricos de CA125, aunque cuantitativamente mucho menores,
en otras neoplasias ginecológicas, sobre todo en
carcinomas endometriales y en neoplasias de pulmón
(adenocarcinomas y carcinomas indiferenciados de células
grandes).

Sialomucinas (Ca
15.3, Ca 27.29)

Son productos del gen MUC1 A pesar de que estos
marcadores circulantes raramente están elevados en las
etapas iniciales del cáncer de mama, los niveles se elevan
previamente a la aparición de la recidiva en el 40 a 50%
de las pacientes. Sus valores pueden estar incrementados en otros
cánceres de origen epitelial, e incluso en el 20% de
pacientes con procesos benignos de mama y en otras afecciones
inflamatorias como hepatitis, procesos benignos intestinales,
enfermedad pulmonar inflamatoria.

Aproximadamente un 55% de las pacientes con
cáncer de mama metastásico presenta concentraciones
elevadas de CA15.3, además parece predecir con 6-9 meses
de antelación una recaída, pero la ausencia de
terapia específica para enfermedad no evidente por otro
método hace que pierda utilidad como método de
seguimiento.

Beta-2-Microglobulina

Es una proteína identificada como la cadena
ligera de los antígenos de histocompatibilidad HLA-A,
HLA-B y HLA-C.

La beta-2-microglobulina se eleva en enfermedades
linfoproliferativas, principalmente leucemia linfocítica
crónica de células B, mieloma múltiple y
linfomas (Hodgkin y no-Hodgkin), y sus niveles correlacionan
adecuadamente con el estadio de la enfermedad o la masa de
células malignas. Del mismo modo se le atribuye
algún significado en el pronóstico de estos
problemas y en un reciente estudio se ha demostrado una gran
relación entre los niveles de a-2 micro globulina y el
tiempo de sobrevida de estos pacientes.

La beta-2-microglobulina sérica también se
eleva en cualquier condición que disminuya la tasa de
filtración glomerular así como en
inflamación crónica, enfermedad hepática y
algunas infecciones virales. En el SIDA se incrementa y es un
marcador útil de progresión de la
enfermedad.

Ca72-4

Es un marcador tumoral del tracto digestivo
(estómago) y de cáncer mucinoso de ovario que
raramente se eleva en cantidades no cancerosas, siendo por lo
tanto un excelente marcador de patología
neoplásica. Sin embargo, no muestra especificidad de
órgano o tejido.

Es una prueba más sensible que el CEA y que el
CA19-9 para cáncer gástrico. El CA72-4 se eleva en
el 55% de casos de cáncer colónico y en el 45% de
casos, carcinoma de páncreas y/o vías biliares. En
el cáncer ovárico se encuentra elevado en el 60% de
los casos de cáncer tipo mucinoso. Como todos los
marcadores, su mejor uso es en el seguimiento de la enfermedad y
detección precoz de recurrencia.

Cyfra
21-1

Es un marcador de cáncer de pulmón (no de
células pequeñas). Tiene una gran sensibilidad en
el carcinoma de células escamosas estimada entre 40 y 80%
dependiendo del estadio de la enfermedad. Es un factor
pronóstico importante y mantiene una gran
correlación con la respuesta clínica.

Se han reportado elevaciones en 22% de enfermedades
pulmonares de otro tipo, en 30% de casos de cáncer de
vejiga y 25% de casos de cáncer de cabeza y cuello.
Sólo el 10% de los carcinomas de pulmón de
células pequeñas presentan un ligero
aumento.

N.S.E. (Neuron
Specific Enolase)

El 95% de individuos en una población normal
tienen un NSE menor de 12.5 ng/mL. Niveles superiores a 25.0
ng/mL son indicativos de cáncer de pulmón de
células pequeñas. Tiene una sensibilidad entre 40 y
90% dependiendo del estadio de enfermedad. También es un
factor pronóstico importante y mantiene una muy buena
correlación con la evolución.

El N.S.E. es usado como un marcador de neuroblastoma,
entidad en la cual tiene una sensibilidad entre el 30 y 55%
dependiendo del estadio, por tanto también se usan en el
seguimiento de los tumores neuroendocrinos.

SCC
(Antígeno del Carcinoma de Células
Escamosas)

Este antígeno se asocia a los carcinomas
escamosos. Sus valores normales llegan hasta 2,75 ng/mL. Los
resultados falsos positivos se asocian a insuficiencia renal,
psoriasis, pénfigo, eccemas y neumopatías
(tuberculosis). El SCC es un marcador tumoral de las neoplasias
epidermoides, principalmente de cérvix, pulmón,
laringe y ano, siendo de interés como indicador
pronóstico, en la detección precoz de recidiva y en
la monitorización terapéutica. En pacientes con
cáncer de cérvix, la sensibilidad del SCC se
relaciona con el estadio, oscilando entre el 16-31 % en el
estadio I y/o del 90 % en el estadio IV. Su principal utilidad en
esta neoplasia es como indicador precoz de recidiva, con
incrementos continuos previos al diagnóstico en el 80 % de
las pacientes, oscilando el intervalo entre primer incremento y
recidiva entre 1 y 14 meses.

Ácido
5-Hidroxiindolacético

Los tumores carcinoides se caracterizan por la
producción de elevadas concentraciones de serotonina
(5-hidroxitriptamina) a partir del triptófano. El
ácido 5-hidroxiin-dolácetico (5-HIA) en la orina es
empleado para la monitorización y el diagnóstico de
esta enfermedad. La excreción normal de 5-HIA es de 1-5
mg/24 horas. En tumores carcinoides, principalmente en los casos
con metástasis, pueden detectarse cifras de hasta 350
mg/24 horas. Para evitar falsos positivos es importante que el
paciente no tome fármacos en las 72 horas previas al
estudio, ni ingiera plátanos, frutos secos o
piña.

Bibliografía

1. Smith R, Cokkinides V, Eyre H.J. American Cancer
Society Guidelines for the early detection of cancer, 2003. Ca
Cancer J Clin 2003; 53:27-43.

2. Bast R, Ravdin P, Hayes D et al. 2000 update of
recommendations for the use of tumor markers in breast and
colorectal cancer: clinical practice guidelines of the American
Society of Clinical Oncology. J Clin Oncology 2001;
19:1865-1878.

3. Perkins G, Slater E, Sanders G. Serum tumor markers.
Am Fam Physician 2003; 68:1075-82.

4. Stella Maris Ranuncolo, Leandro Cerchietti. Ciencia
Hoy. Volumen 13 – Nº 73 Febrero/Marzo 2003.

5. Wu, J. y Nakamura, R. (1998) Human circulating tumor
markers. Current Concepts and Clinical Applications.

Autor:

Percy Zapata Mendo