Desarrollo de un instrumento predictor de preeclampsia

Resumen

La preeclampsia es una entidad que implica alto riesgo
para el binomio materno-fetal. Con el objetivo de desarrollar una
escala simple predictora de preeclampsia se realizó un
estudio observacional analítico de tipo caso-control con
empleo de control histórico. El universo estuvo
constituido por la totalidad de gestantes del municipio evaluadas
en el período de tiempo comprendido desde enero de 2010
hasta octubre de 2011 incluido ambos. A todos los casos del grupo
de control histórico, donde se incluían las
embarazadas del año 2010, les fueron recogidas las
siguientes variables: edad, número de embarazos,
antecedentes patológicos personales, antecedentes
patológicos familiares. Igualmente se realizó a
todas las pacientes el Roll-over-test en la semana 28 de
gestación. Desde el punto de vista estadístico solo
tres variables estudiadas (primiparidad, edad mayor o igual a 35
años y IMC al inicio de la gestación mayor o igual
a 24 kg/m2) mostraron una importante significación que
permitió su utilización para el desarrollo de la
escala predictiva. A las gestantes pertenecientes al grupo de
casos se les aplicó el instrumento desarrollado y
empleando el paquete estadístico Epidat 3.1 se
determinó la sensibilidad, especificidad, valores
predictivos y razón de verosimilitud.. Para determinar el
nivel de significación se utilizó el test de Chi
Cuadrado, también se empleó el OR con un intervalo
de confianza de P del 95%. Quedó demostrado que el
instrumento desarrollado permite definir con una alta
especificidad la posibilidad de desarrollar
preeclapmsia.

Palabras clave: Preeclampsia, escala predictiva,
instrumento.

CAPÍTULO I.

Introducción

La preeclampsia es definida como un aumento de la
presión arterial por encima de 140/90, en por lo menos dos
ocasiones (o elevación de la presión
sistólica en más de 30 mmHg y/o diastólica
en más de 15 mmHg, con respecto a los niveles basales
antes del embarazo) y proteinuria mayor o igual a 0,3 g/24 h
(ó 0,1 g/dL) (1).

La preeclampsia se presenta en general después de
la semana 20 de gestación, pero es más frecuente al
final del embarazo, caracterizada, clínicamente, por
hipertensión y proteinuria, con edemas o sin ellos, su
espectro varía desde las formas ligeras hasta las
graves, algunos casos nunca llegan a estas últimas
mientras que otros evolucionan súbita e impredeciblemente
hacia las mismas, incluso en horas, llegando a las convulsiones y
al coma. La pre-eclampsia y la eclampsia son etapas de una misma
enfermedad, se trata de una enfermedad multiorgánica
(sistémica) producida por un daño endotelial, con
incremento de las sustancias presoras circulantes,
acompañada de vasoespasmo, isquemia, necrosis y trastornos
de la coagulación, la hipertensión arterial es
sólo un signo en la preeclampsia (1, 2).

La tasa de mortalidad materna en Cuba por trastornos
hipertensivos varía entre 1,8 – 5 por 1000 nacidos vivos
(3).

En la hipertensión provocada por el embarazo, la
preclampsia, a pesar de lo mucho que se ha avanzado en la
comprensión de su fisiopatología, no se conoce
aún una etiología, lo que dificulta hacer un
tratamiento causal para impedir su aparición y todo lo que
se hace en el manejo de ella va encaminado sólo a su
contención y estabilización, para permitir que el
producto de la concepción adquiera madurez suficiente para
sobrevivir fuera del claustro materno (4, 5)

La organización de la Atención Primaria de
Salud en Cuba, así como la máxima atención
brindada al Programa de Atención Materno Infantil permite,
cumpliendo con las normativas establecidas para tal fin,
implementar la evaluación de un importante número
de variables clínicas, fisiológicas y
bioquímicas de forma continuada para establecer su
relación individual con el desarrollo de preeclampsia y
mediante análisis matemático desarrollar un
instrumento que de forma efectiva y elevada sensibilidad
identifique a pacientes con riesgo.

El desarrollo de dicho instrumento permitirá la
toma de decisiones encaminadas a una mejor atención y
seguimiento de las pacientes en riesgo con reducción de
las conocidas consecuencias producidas por la presentación
del trastorno hipertensivo.

Dada la elevada incidencia de la preeclampsia-eclampsia
y el alto costo que representa para el binomio materno-fetal con
el consiguiente compromiso de los indicadores de calidad del
Programa de Atención Materno Infantil se consideran
insuficientes las herramientas para detectar pacientes con riesgo
de desarrollar la enfermedad, por lo que se formula como
problema científico de investigación la
siguiente interrogante científica:

¿Es posible desarrollar un instrumento evaluativo
que permita, con una elevada sensibilidad, la
identificación temprana de las pacientes en riesgo de
presentar preeclampsia?

Hipótesis.

Existe la posibilidad de la identificación
temprana de las pacientes con riesgo de presentar
preeclampsia.

El objeto científico investigado
fue:

El desarrollo de un instrumento evaluativo que permita
la identificación temprana de las pacientes en riesgo de
presentar preeclampsia.

La fundamentación científica de la
interrogante planteada es la siguiente: La hipertensión
inducida por el embarazo (HIE) es considerada por la OMS como un
programa prioritario de salud en el mundo (6). Su incidencia
varía mucho de un lugar a otro pero indudablemente que en
cualquier parte constituye un problema de salud de gran
importancia dentro de la obstetricia y
perinatología.

A nivel internacional la hipertensión del
embarazo ocupa un lugar muy destacado entre las principales
causas de muerte materna y perinatal. Lo avala el hecho de que en
cualquier análisis de la situación
perinatológica mundial, aparece siempre la
hipertensión arterial del embarazo como una de las
causantes fundamentales de muerte materna y perinatal
(7-10).

Su incidencia está estimada en el rango de 10 a
20%, aunque se han reportado cifras inferiores (10%) y superiores
(38%) (11-13). Estas diferencias están dadas por las
distintas regiones, razas y factores socio-económicos y
culturales.

En Cuba las principales causas de morbilidad materna
crítica son las pérdidas masivas de sangre, la
enfermedad tromboembólica, la sepsis y los trastornos
hipertensivos del embarazo (14). Fayad y colaboradores reportan
que en su estudio a la preeclampsia-eclampsia seguido de las
cardiopatías como las principales causas de
admisión en unidades intensivas (15).

La presente investigación tiene como aportes
más significativos:

Aporte teórico: desarrollar un instrumento
evaluativo que permita, con una elevada especificidad, la
identificación temprana de las pacientes en riesgo de
presentar preeclampsia.

Aporte práctico o significación
práctica: La confección de una propuesta de
acciones integrales para la implementación de un
instrumento evaluativo para la detección precoz de
gestantes con riesgo de desarrollar preeclampsia, lo que
posibilitará el desarrollo de acciones para prevenir el
desarrollo de dicha entidad y para el manejo oportuno de aquellas
que la desarrollen.

CAPÍTULO II.

Marco
teórico de la investigación

II.1. Conceptualización

La denominación de trastornos
hipertensivos en la gestación reúne una
extensa variedad de procesos que tienen en común la
existencia de hipertensión arterial durante el embarazo,
referida a la presión arterial sistólica a la
diastólica o a ambas (1-3).

El término "hipertensión" se aplica cuando
se compruebe: Una TA = 140/90 o una tensión arterial media
105 mm/Hg. debe considerarse que existe una hipertensión
arterial cuando se encuentran estos valores con una
técnica correcta en dos ocasiones con un intervalo de seis
horas (1-3).

El incremento de la TA sistólica de 30 mm Hg. o
la diastólica de 15 mm Hg. sobre los valores del primer y
segundo trimestre del embarazo o un incremento en 20 mm Hg de la
tensión arterial media, aún cuando los valores de
TA no alcancen las cifras de 140/90, hace recomendable un
seguimiento y control más estrictos de las pacientes. El
hallazgo de valores de TA en 160/110 mm Hg. hace innecesaria la
repetición de la determinación en un período
de 6 horas (1-3).

Pre-eclampsia y eclampsia

Afección propia del embarazo humano, que ocurre
alrededor o después de las 20 semanas de gestación,
durante el parto o en los primeros días del puerperio, en
una mujer aparentemente sana (1-3).

Caracterizada, clínicamente, por
hipertensión y proteinuria, con edemas o sin ellos, su
espectro varía desde las formas ligeras hasta las graves,
algunos casos nunca llegan a estas últimas mientras que
otros evolucionan súbita e impredeciblemente hacia las
mismas, incluso en horas, llegando a las convulsiones y al coma
(1-3).

La pre-eclampsia y la eclampsia son etapas de una misma
enfermedad, se trata de una enfermedad multiorgánica
(sistémica) producida por un daño endotelial, con
incremento de las sustancias presoras circulantes,
acompañada de vasoespasmo, isquemia, necrosis y trastornos
de la coagulación, la hipertensión arterial es
sólo un signo en la pre-eclampsia (1-3).

En ausencia de proteinuria, considere la posibilidad
diagnóstica de pre-eclampsia cuando a la
hipertensión se asocian: síntomas cerebrales
persistentes, epigastralgia o dolor en hipocondrio derecho,
presencia de náuseas o vómitos, trombocitopenia o
aminotransferasas elevadas, la diferencia estriba en la presencia
de convulsiones o coma en la eclampsia además de otros
síntomas o signos de la pre-eclampsia (1-3).

La diferenciación en grados leve y grave,
útil con fines didácticos, no debe crear una
impresión falsa y peligrosa de seguridad (1-3).

Muchos prefieren denominar sólo como
pre-eclampsia al trastorno que aún no muestra signos de
gravedad e, incluso, tratarlo como tal antes que afrontar las
graves complicaciones materno-fetales que obviarlo puede
significar. (Recuérdese que la hipertensión o la
proteinuria pueden estar ausentes hasta en 10-15 % de casos con
hemólisis, aminotransferasas elevadas o trombocitopenia,
es decir, síndrome HELLP y en 38 % de las que desarrollan
eclampsia) (1-3).

II.2. Epidemiología

La revisión frecuente de las enfermedades
hipertensivas del embarazo-especialmente, de la preeclampsia- es
de suma importancia en el mundo, por las consecuencias maternas y
perinatales que ocasionan, la preeclampsia, se encuentra entre
las primeras causas de muerte materna, representando 17 a 21% de
muertes (16, 17), relacionándose con el 17 a 25% de las
muertes perinatales y es causa principal de restricción
del crecimiento fetal intrauterino (RCIU).

El denominador común del grupo heterogéneo
de enfermedades hipertensivas del embarazo (EHE) es el aumento de
la presión arterial (PA) igual o mayor a 140/90 mmHg, en
la hipertensión crónica, dichas cifras de PA
ocurren antes del embarazo o antes de las 20 semanas de
gestación, complicando del 6 al 8% de los embarazos; en
86% de estos casos se debe a hipertensión esencial y, el
resto, es secundaria a trastornos renales, endocrinos o
metabólicos, inmunológicos, entre otros. Alrededor
de 20 a 25% de mujeres con hipertensión crónica
desarrollan preclampsia, una presión diastólica
mayor de 110 mmHg se asocia con mayor riesgo de
restricción del crecimiento fetal intrauterino (RCIU),
pero la preeclampsia sobreimpuesta causa la mayor morbilidad, la
más frecuente de las enfermedades hipertensivas del
embarazo es la preclampsia-eclampsia, se define la preeclampsia
como la hipertensión que aparece después de las 20
semanas de gestación y que se acompaña de
proteinuria significativa (18), denominándose eclampsia
cuando la hipertensión se acompaña de convulsiones
y/o coma (19). Es una enfermedad exclusiva del embarazo humano,
con predisposición familiar, de herencia principalmente de
tipo recesiva. En el Perú, su incidencia fluctúa
entre el 10 y el 15 en la población hospitalaria (20)). La
incidencia de EHE es mayor en la costa que en la sierra, pero la
mortalidad materna por esta causa es mayor en la sierra; no
parecen existir diferencias mayores entre las
características de esta enfermedad en ambas regiones
(21).

Las investigaciones sobre la etiología de la
preeclampsia inducen a pensar que en la enfermedad hay una
invasión anormal de las arteriolas espirales por el
citotrofoblasto, es decir un defecto en la implantación o
placentación, lo que resulta en disfunción
endotelial y reducción de la perfusión
uteroplacentaria, por ello, se inicia esta revisión con la
fisiología de la placentación en el embarazo
normal.

II.3. Fisiología de la
placentación.

En el embarazo normal, los citotrofoblastos se
diferencian en varias subpoblaciones especializadas, con roles
claves en gobernar el crecimiento y desarrollo del feto, de
manera de invadir la decidua, las células
trofoblásticas necesitan reconocer los diferentes
componentes de la membrana de la decidua y de la matriz
extracelular (integrinas, cadherina) y separarlos
(metaloproteasas). Para controlar esta invasión, el
endometrio modifica la composición de su matriz
extracelular (MEC), segrega el factor de crecimiento
transformante (TGF)-ß y los inhibidores de metaloproteasas
tisulares (IMPT), además, la decidua es colonizada por
células del sistema inmune (células NK, linfocitos
y macrófagos), que son responsables de la
producción local de citoquinas, que promueven o inhiben la
invasión trofoblástica (22).

En una primera etapa, el citotrofoblasto tiene un
fenotipo proliferativo, hasta las 12 semanas de gestación.
Existe una hipoxia relativa, con incremento del factor de
trascripción inducido por la hipoxia (HIF-1a), del
transformador del factor de crecimiento (TGF-a3), de citoquinas
inflamatorias y del factor de crecimiento vascular
(VEGF).

La capacidad de adhesividad es esencial para prevenir la
descamación de la célula trofoblástica por
el flujo sanguíneo contracorriente y su
diseminación por la sangre a sitios ectópicos del
organismo materno (23), la adherencia de las células
trofoblásticas extravellosas (CTEV) a los componentes MEC
(colágeno IV, laminina, proteoglicanos, heparán
sulfato, entactina y fibronectina) requiere la
intervención de receptores en la membrana plásmica,
que permite a la célula dentificarlos y luego unirse a
ellos. Estos receptores son las integrinas y cadherinas, las
integrinas son glicoproteínas heterodiméricas con
dos subunidades, la a y la b, su combinación forma muchas
integrinas, que se unen a diversos componentes de la MEC, cuando
las células citotrofoblásticas cambian de
proliferativas (en la base de las vellosidades de anclaje) a
intersticiales (en la porción más profunda de la
decidua y de las arterias espirales), varía el perfil de
las integrinas. Las CTEV proliferativas expresan solo integrina
a6b4 (receptor para laminina, un componente de la membrana basal)
y, cuando migran (al volverse invasoras), adquieren la capacidad
de expresar integrina a5b1 (receptor de fibronectina).

Cuando las células citotrofoblásticas se
vuelven intersticiales, también aparecen las integrinas
a1b1 (laminina y receptores de colágeno tipos I y IV),
avb1 y avb3 (receptor de vitronectina). Esta segunda etapa
empieza a las 12 semanas de gestación. El citotrofoblasto
de las vellosidades troncales toma un fenotipo invasor
(trofoblasto extravellositario), mediado por cambios de PO2 en el
espacio intervelloso, encontrándose disminución del
factor inducido por hipoxia (HIF)- 1a y del factor de crecimiento
transformante (TGF)-a3.

El factor de crecimiento transformante (TGF)-ß es
un factor de crecimiento expresado en la interfase feto-materna
por la decidua, desde el primer trimestre hasta el término
de la gestación. Inhibe la proliferación e
invasión del trofoblasto. El TGF-ß1 es esencialmente
expresado por las vellosidades y el TGF-ß2 por la decidua.
El TGF-ß1 promueve la formación de MEC, en especial
colágeno y fibronectina, inhibe la producción del
activador de plasminógeno, induce la expresión de
TIMP-1 y reduce la migración de CTEV, sobreexpresando
a5b1. Esta sobreexpresión hace a las CTEV que se adhieran
más a la MEC y activa la diferenciación del
citotrofoblasto a un sincitiotrofoblasto no invasor
(22).

II.4. Angiogénesis en el desarrollo del
feto.

La angiogénesis es el proceso de
neovascularización a partir de vasos preexistentes, en
respuesta a hipoxia o demanda de sustrato por los tejidos. El
endometrio, la decidua y la placenta son fuentes ricas en
factores de crecimiento angiogénicos. El proceso
angiogénico es iniciado por factores de crecimiento, tales
como: a) el factor de crecimiento fibroblástico
(FGF)-ß, un factor angiogénico poderoso, que aumenta
con estradiol y disminuye con progesterona; b) el VEGF,
estimulado por los estrógenos y por la hipoxia; es
mitogénico para las células endoteliales y aumenta
la permeabilidad vascular; y, c) el factor de crecimiento
derivado de plaquetas (PDGF), que contribuye a la
angiogénesis y al crecimiento de las células
musculares lisas. Otros factores, incluyendo al TGF-ß,
factor de necrosis de tumor (TNF)-a, interleuquina (IL)-1 e IL-6,
también participan en la angiogénesis,
recientemente, también se ha encontrado que la hCG tiene
función angiogénica, en la adaptación del
útero al embarazo temprano y en la invasión tumoral
(24).

La familia de VEGF y su sistema de receptores ha
demostrado ser un regulador fundamental en el señalamiento
celular de la angiogénesis. El receptor VEGF tiene siete
dominios de Ig en la región extracelular y un dominio
tirosinoquinasa en la región intracelular. Tres miembros
de la familia de receptores VEGF -Flt-1, KDR/Flk-1 y Flt-4-,
tienen características especiales de transducción
de señal y regulan la angiogénesis,
linfangiogénesis y la permeabilidad vascular (25), los
receptores de VEGF -Flt-1 y KDR- se expresan en las
células trofoblásticas y en las células
endoteliales. El factor soluble de Flt-1 (sFlt-1) es el principal
inhibidor endógeno de la angiogénesis en la
placenta, cuando circula en el suero, sFlt-1 se puede unir a VEGF
y PlGF y evita que ellos se unan a los receptores de superficie
de las células, se ha encontrado concentraciones altas de
sFlt-1 en el suero de mujeres preeclámpticas, que
induciría la disfunción de la célula
endotelial, con disminución de las concentraciones libres
de VEGF y PlGF; los niveles de sFlt-1 caen a la línea
basal 48 horas después del nacimiento, por estos
hallazgos, se presume que el exceso de sFlt-1 puede conducir a un
estado de antiangiogénesis, disfunción endotelial y
síndrome clínico de la preeclampsia
(26).

La maduración endometrial se relaciona al
crecimiento de las arterias espirales, ramas de las arterias
uterinas, las que luego transportarán la sangre materna a
los espacios intervellosos de la placenta. El crecimiento y
estructura de las arterias espirales depende de las secreciones
hormonales ováricas o placentarias. Bajo la influencia de
los estrógenos, su diámetro aumenta, mientras
crecen en longitud y se tuercen progresivamente, esta
proliferación endotelial continúa durante la fase
lútea y las primeras semanas de
gestación.

El establecimiento del sistema vascular uteroplacentario
empieza con la invasión de la decidua materna por las
CTEV, para que ocurra la transformación completa de las
arterias espirales por las células trofoblásticas,
se requiere de los dos fenómenos de invasión ya
aludidos, sucesivos e interdependientes.

II.5. Fisiopatología de la
preeclampsia.

La preeclampsia se caracteriza por hipertensión y
proteinuria, es secundaria a una anomalía en la
invasión de las arterias espirales uterinas por las
células citotrofoblásticas extravellosas (CTEV),
asociada a alteraciones locales del tono vascular, del balance
inmunológico y del estado inflamatorio, algunas veces con
predisposición. La preeclampsia es una enfermedad temprana
del embarazo, considerada como una forma de aborto
espontáneo incompleto, pero que se expresa tarde en el
embarazo (22).

El factor de inicio en preeclampsia sería la
reducción de la perfusión uteroplacentaria, como
resultado de la invasión anormal de las arteriolas
espirales por el citotrofoblasto, el endotelio, importante
órgano endocrino, grande y muy activo, responsable de un
número de funciones fisiológicas vitales

(27), está involucrado en la patogénesis
de la preclampsia, en la preeclampsia, la resistencia decidual,
más poderosa que la invasión trofoblástica,
previene a las CTEV de alcanzar las arterias espirales, las
placentas de mujeres con preeclampsia expresan menores niveles de
metaloproteinasa de la matriz (MMP)-9, antígeno
linfocítico humano (HLA)-G, lactógeno placentario
(HPL) y a1b1, que aquellas mujeres con embarazos normales; los
niveles de integrina a4b5 se mantienen estables y la a1b1
aumenta.,además, no ocurre el cambio de cadherina E a
cadherina VE, ni se producen VCAM-1 y PECAM-1, estos
fenómenos testifican que estos citotrofoblastos han
perdido su capacidad de invasión profunda. Las CTEV
invasoras se diferencian anormalmente a sincitio (células
gigantes), que pierden su poder de penetración, un
hallazgo relacionado es la mayor frecuencia de preeclampsia y
RCIU en nulíparas (75% de los casos); esto puede asociarse
con el hecho de que las arterias colonizadas en un primer
embarazo pueden ser invadidas más fácilmente en
embarazos subsiguientes. El rol de las células asesinas
naturales deciduales (NK) puede explicar por qué se
facilita una invasión subsiguiente; se puede pensar en una
memoria endometrial de los anticuerpos paternos, la preeclampsia
ocurre de manera similar en nulíparas y multíparas
que han cambiado de pareja (3,2 y 3%), pero es menor en
multíparas con la misma pareja (1,9%), un hallazgo similar
se nota en embarazos luego de donación de ovocitos,
donación de esperma o un largo período de
anticoncepción, por ello, se debe considerar a la
preeclampsia como una enfermedad más de primipaternidad
que de primigravidez (28).

En la preeclampsia, la segunda invasión
trofoblástica no ocurre o es incompleta, debido a la falta
de "tapones" intravasculares, esto se expresa por la persistencia
de vasoconstricción uterina, el ingreso de sangre a los
espacios intervellosos es menor, la consecuencia es la hipoxia,
con aumento de la peroxidación lipídica y de la
relación tromboxano A2/prostaciclina (TXA2/PGI2), lo cual
acentúa la vasoconstricción y la agregación
de plaquetas, condicionando la RCIU. Frecuentemente, se encuentra
trombosis y depósitos de fibrina diseminados en la
placenta, en esta enfermedad, además, la hipoxia aumenta
la producción de endotelina (ET)-1 y disminuye la de
óxido nítrico (NO).

La ausencia de "tapones" intravasculares en la
preeclampsia explica el por qué la PO2 en las arterias
espirales deciduales es menor que la que se observa en presencia
de estos tapones; esto resulta en mayor peroxidación
lipídica y menor relación PGI2/TXA2, con
vasoconstricción y agregación plaquetaria. La
disminución de PO2 también ocasiona el aumento de
ET-1 y, en combinación con la disminución de las
fuerza mecánicas en la pared vascular, una
disminución en NO en las arterias espirales del miometrio
y la decidua. El efecto estimulante de ET-1 en la
liberación de NO parcialmente compensa esta
disminución de NO. Además, la ausencia de tapones
(que resulta en presión alta relativa en las lagunas
sanguíneas) es responsable del aumento en la tasa de
abortos espontáneos y la "falla en prosperar" del feto
observada en pacientes con riesgo de desarrollar preeclampsia
(29).

Entonces, la preeclampsia se caracteriza por aumento en
la resistencia vascular sistémica, presencia de
reactividad vascular y modificación en la
distribución del flujo sanguíneo en la pelvis, todo
lo cual precede el inicio de la hipertensión.

Lo anterior sugiere una falla en la regulación de
los factores vasomotores normales del embarazo (22).

Finalmente, la hipoxia crónica puede inducir la
transcripción de algunos genes (30), como el de ET-1
(vasoconstrictor), de la enzima convertidora de angiotensina
(hipertensora), del activador del plasminógeno (que
estimula la formación de TGF-b activa, que inhibe la
invasión de CTEV) y de la ciclooxigenasa-1 (COX-1, una
enzima comprometida en la producción de
prostaglandinas).

El trofoblasto extravelloso invade los tejidos uterinos
maternos, contactando directamente las células estromales
con las células inmunes maternas, un grupo de dicho
trofoblasto extravelloso, el trofoblasto endovascular, es el que
inicialmente ocluye el lumen de las arterias espirales
("tapones") y se pone en contacto directo con la sangre materna,
se conoce que, es importante la apoptosis de ambos tipos de
trofoblasto para la función normal del trofoblasto. En la
preeclampsia o RCIU, hay alteración de la
regulación de la apoptosis en el trofoblasto villoso y/o
extravilloso, que resulta en alteración de la
invasión y/o derrame del trofoblasto en la
circulación materna (31).

II.6. Aspecto inmunológico, HLA-G,
preeclampsia y desarrollo del embrión.

En teoría, un embrión que se implanta
podría ser el blanco de varios tipos de agresión
inmunológica: lisis estándar mediada por
células, lisis por anticuerpos citotóxicos
asociados con complemento y lisis por células NK, durante
el embarazo, el embrión está protegido de estos
peligros por su propia antigenicidad precoz, por secreción
de citoquinas e inmunosupresores locales, resistencia
intrínseca a la lisis celular y el sistema MCP-DAF,
ocurren dos fases: una reacción inmunológica
inicial materna al aloimplante, seguida del desarrollo de
tolerancia alogénica (32).

El antígeno G del leucocito humano (HLA-G)
(Figura 5) es un gen clase I del complejo mayor de
histocompatibilidad (MHC), que tiene expresión
específica sobre las células
citotrofoblásticas fetales y compromiso en la
protección del feto en desarrollo de su destrucción
por la respuesta inmune materna y en la prevención de la
preeclampsia (33). Se ha observado que, hay menor
expresión del HLAG placentario y menor secreción de
esta proteína a la circulación materna, en la
preeclampsia (34),podría ser por el efecto de la
molécula HLA-G soluble en remodelar las arterias espirales
(35).

También, la PE se asocia con aumento de las
células CD4(+)HLA(-)DR(+) y CD3(+)NK, y disminución
de linfocitos T y de la subpoblación CD3(+)CD25(+)(36). Se
observa niveles elevados de IL-6, TNF-a y neopterina, a
diferencia de los controles, especialmente en la PE severa, se
asume la participación de la inmunidad celular
(especialmente, monocitos/macrófagos) (37).

Es decir, en la preeclampsia existe activación
inmune generalizada, los neutrófilos polimorfonucleares
parecen ser los más afectados, con cambios en la
expresión de marcadores de superficie y liberación
de enzimas granulares, y cambios en L-selectina (CD62L) sobre los
neutrófilos, monocitos y células T. Entre otros,
hay aumento en la traslocación nuclear de NF-kappaB y
aumento de IL-6 (38). La IL-6 inhibe la expresión de
receptores de IL-2, que podrían de otra manera promover la
proliferación de células citotóxicas
(linfocitos T y células NK), de linfocitos B y de
citotoxicidad mediada por células y dependiente de
anticuerpos. La IL-10 tiene rol importante al prevenir la
resorción del embrión por los antagonistas IFN? y
TNFa (22).

La progesterona también participa en mantener el
semiinjerto, por su actividad antiinflamatoria local: puede
inhibir la fagocitosis y la proliferación de linfocitos en
el útero, directamente al bloquear la actividad y
proliferación de LT CD4+ inducidas por IL-1 o,
indirectamente, al inducir la liberación de dos factores
inmunosupresores por los linfocitos, el factor inducido por la T
supresora (TSIF) -cuyos anticuerpos pueden ocasionar el aborto en
ratones- y el factor bloqueador inducido por progesterona (PIBF)
-que bloquea la lisis de los fibroblastos del embrión por
las células NK e inhibe las reacciones mixtas de los
linfocitos al prevenir la excreción de TNFa por las
células citotóxicas (LT, NK,…). La progesterona
también tiene una acción inmunosupresora, que
funciona en sinergia con la prostaglandina E (PgE) e inhibe la
proliferación del linfocito T (22).

Todas estas nociones se relacionan al concepto
más general de los sistemas Th1-Th2. El Th1 agrupa las
células T de ayuda que segregan IL-2 e IFN? (inmunidad
mediada por célula), mientras Th2 produce IL-4, IL-6 e
IL-10 (inmunidad humoral). Un embarazo exitoso requiere que el
sistema Th2 domine. En la preeclampsia, esta relación se
invierte (Th1> Th2), aumentando así la tasa de
destrucción de las células trofoblásticas.
Estas no pueden así cumplir sus roles necesarios: anclaje
del embrión en la decidua (como se demuestra con la alta
tasa de abortos espontáneos en las mujeres con
preeclampsia), modificación de las arterias espirales
uterinas, etc.

Predisposición
genética

No existe un solo gen para la preeclampsia, pero
probablemente, hay un grupo de polimorfismos genéticos
maternos que, cuando se asocian con factores ambientales,
predisponen a la mujer a esta enfermedad. La hipótesis de
transmisión recesiva de genes maternos parece lo
más probable (39). Además, los genes del feto
también parecen contribuir al desarrollo de la
preeclampsia. Factores ambientales pueden afectar la
expresión de estos genes "predisponentes",por lo conocido
hasta ahora, la preeclampsia puede resultar una enfermedad
hereditaria asociada a un gen materno recesivo; la
expresión de la enfermedad depende entonces del padre, las
mujeres nacidas de embarazos complicados por preeclampsia tienen
ellas mismas mayor riesgo de esta complicación, lo mismo
ocurre en las nueras de mujeres que tuvieron preclampsia, de
manera similar, el riesgo de esta complicación para la
mujer cuya pareja ha tenido un niño con otra mujer en un
embarazo con preeclampsia es el doble que el riesgo de las
mujeres sin historia familiar en ambas familias. Como tal, existe
un claro rol paterno en la génesis de esta
complicación (40), así como lo hay en el
fenómeno de la implantación (embarazos molares,
donde se observa una disomía unipaterna paterna), por
ello, es muy probable que la preeclampsia involucra una huella
genómica paterna de ciertos genes: IGF2, alele T235 del
gen angiotensina, factor V de Leiden y la metil tetra-hidrofolato
reductasa (MTHFR). Hay otros genes candidatos, localizados en los
cromosomas 1, 3, 4, 9 y 18 (22).

Respuesta inflamatoria en la
preeclampsia

La preeclampsia es una enfermedad caracterizada por
disfunción generalizada de la célula endotelial,
relacionada a varios factores: ácidos grasos,
lipoproteínas, peróxido lipídico, TNFa,
productos de degradación de fibronectina y fragmentos de
microvellosidades de las células
sincitiotrofoblásticas, todos estos factores juntos
resultan de una repuesta inflamatoria intravascular generalizada
presente durante el embarazo, pero exacerbada en la preclampsia,
durante la inflamación, aumentan las proteínas de
adhesión de leucocitos en el sistema vascular, estimuladas
muy tempranamente por la trombina e histamina y, en las horas que
siguen, por IL-1 o TNFa, la permeabilidad vascular aumenta,
entonces, junto con extravasación y quimiotaxis celular
con fagocitosis (22).

Magnesio e
hipertensión

El magnesio (Mg) afecta la presión arterial, al
modular el tono y la reactividad vascular, actúa como
antagonista de los canales de calcio, estimula la
producción de prostaciclinas y NO (vasodilatadores) y
altera la respuesta vascular a los agonistas vasoactivos,
diversos estudios demuestran una correlación inversa entre
la presión arterial y los niveles de Mg en sangre. El Mg
también influye en la homeostasis de la glucosa e
insulina, y la hipomagnesemia se asocia con el síndrome
metabólico (41).

Fenómenos oxidativos en la
placenta

En la preeclampsia hay disminución de la
actividad de la superóxido dismutasa (SOD) y
glutatión peroxidasa (GSH-Px), pero incremento de los
radicales libres de O2, aniones superóxidos,
peróxidos lipídicos y activación de
neutrófilos. Los superóxidos inactivan EDRF (NO) y
cambian el equilibrio PgI2/TxA2 a favor TxA2 -lo que aumenta la
agregación plaquetaria y la vasoconstricción-. Por
ser citotóxicos celulares, debido a la conversión
oxidativa de los ácidos grasos no saturados de las
membranas en peróxidos de lípidos, lesionan el
endotelio y son trombogénicos. Pueden dañar al ADN,
las proteínas y los lípidos.

Dislipoproteinemia en
preeclampsia

En los trastornos metabólicos, las
lipoproteínas son la mayor causa de disfunción
endotelial, en la preeclampsia, hay cúmulo de
lipoproteínas ricas en triglicéridos. El perfil LDL
está dominado por una fracción LDL más
activa, junto con disminución del LDL denso y aumento de
LDL, HDL y triglicéridos (42).

Preeclampsia y resistencia a la
insulina.

Las mujeres que desarrollan preeclampsia tienen niveles
de insulina y de glucosa más elevados, con la prueba
postingesta de 50 g de glucosa oral, las pruebas de tolerancia
oral son anormales, esta intolerancia relativa a la glucosa
aparece desde el segundo trimestre del embarazo. La resistencia a
la insulina ha sido vinculada a la RCIU (43,44).

La disminución de la sensibilidad a la insulina
puede alterar la función de la célula endotelial,
al disminuir la producción de PgI2 o al aumentar la
producción de ET-1. Otro factor puede ser el efecto de la
resistencia a insulina sobre los lípidos y
lipoproteínas, tal como aumento en la secreción de
VLDL, que afecta la función de la célula endotelial
y favorece la vasoconstricción.

La hiperinsulinemia (y puede ser la resistencia a la
insulina) se correlaciona negativamente con el colesterol HDL,
pero positivamente con los triglicéridos y las presiones
arteriales sistólica y diastólica. Las alteraciones
de la angiogénesis y de la resistencia a la insulina
-íntimamente relacionadas a nivel molecular- caracterizan
a la preeclampsia (45).

La sensibilidad a la insulina en la preeclampsia tiene
relación con la leptina, la homocisteína, la
relación inhibina/activina. La homocisteína en
plasma en preeclámpticas es 1,8 a 4 veces mayor que en la
gestante normal. Además, hay relación entre los
niveles de homocisteína y la severidad de la preeclampsia
y existe correlación inversa entre homocisteína y
sensibilidad a la insulina (46).

Resumiendo, en la preeclampsia se encuentra mala
adaptación de las arterias espirales, disfunción de
la célula endotelial, activación inmune anormal,
disbalance entre tromboxano y prostaciclina, dislipidemia
(especialmente, hipertrigliceridemia), hiperinsulinemia,
hiperleptinemia, disbalance entre antioxidantes y prooxidantes,
alteración en síntesis de hormonas,
elevación de la alfa-fetoproteína (AFP) y hCG en
sangre materna, entre otros (47).

II.7. Patologías asociadas a la
preeclampsia.

Las patologías que pueden asociarse a la
preeclampsia son la hipertensión esencial, la obesidad,
diabetes gestacional y diabetes mellitus tipo I, déficit
de proteína S, déficit de proteína C,
síndrome antifosfolipídico, hiperhomocisteinemia,
embarazo múltiple, ciertas malformaciones
congénitas, hidropesía fetal,
cromosomopatías, mola hidatiforme.

II.8. Morbimortalidad materna y fetal.

En el país, y en particular en EsSalud y en Lima
Ciudad, hay exceso de mortalidad materna asociada a
hipertensión arterial en el embarazo, por hemorragia
intracerebral, eclampsia o disfunción de órgano
terminal, además, en quienes sobreviven, quedan como
secuelas la hipertensión secundaria persistente,
morbilidad neurológica y alteración renal, las
complicaciones maternas pueden ocurrir en todos los sistemas y
órganos, incluyendo el sistema nervioso central,
cardiopulmonar, renal, hematológico, hepático,
ocular, uterino, placentario (22).

En una investigación sobre causas de muerte
materna en hospitales del Perú, en 349 muertes maternas de
31 hospitales (48), se halló lo que se observa en la Tabla
2.

Otro estudio sobre mortalidad materna en el Hospital
Nacional Edgardo Rebagliati Martins (HNERM) de EsSalud, entre
1958-2002, en 233 muertes (tasa 42,6/100 000 RNV), la
hipertensión -principalmente preeclampsia/eclampsia-
representó la primera causa de muerte, con 25,1% del total
de muertes maternas (9). En la investigación sobre
eclampsia en el mismo hospital, entre 1958 y 1988, hubo 154 casos
(0,038%), destacando la asociación con anemia (59,8%) y
piuria (46,9%), así como importante asociación con
parto pretérmino (34,1%); durante el adecuado cuidado
prenatal, solo se había llegado a diagnosticar
preeclampsia en 12,9% de los casos que terminaron convulsionando
(10). En 59,8% de los casos, la eclampsia ocurrió en el
preparto (15,2% antes de las 32 semanas), 16,7% durante el parto
y 23,5% en el puerperio.

En el feto, la preeclampsia se asocia con
restricción del crecimiento fetal, prematuridad,
alteración del bienestar fetal, muerte fetal,
especialmente tardía. En el recién nacido, se
encuentra hipoglicemia, hipocalcemia, hiperbilirrubinemia,
infecciones, muerte neonatal, hipertensión arterial
precoz, síndrome metabólico y dificultad para
crecer y en el aprendizaje (22).

II.9. Complicaciones futuras del embarazo como riesgo
de enfermedad metabólica y cardiovascular.

Las mujeres con historia de preeclampsia, 17 años
después del primer embarazo se caracterizan por insulina
en ayunas elevada, repuesta exagerada a insulina en la prueba de
tolerancia a la glucosa oral y presiones sistólica y
diastólica elevadas. La vasodilatación
también está alterada años más tarde,
en mujeres con preeclampsia previa. No se observa diferencia en
la rigidez arterial por flujometría de la arteria
braquial. Esto contribuiría a un mayor riesgo
cardiovascular en las mujeres con historia de preeclampsia
(49).

Las mujeres con diabetes gestacional,
hipertensión del embarazo o preeclampsia tienen mayor
riesgo de desarrollar diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad
cardiovascular. La hipertensión crónica se
desarrolla años después de la hipertensión
del embarazo, especialmente si aparece en varios embarazos. Las
mujeres con preeclampsia en las primeras 36 semanas de embarazo o
en varios embarazos tienen mayor riesgo de morbimortalidad
cardiovascular más adelante (50).

II.10. Predicción de la
preeclampsia.

Aún no existe una prueba clínicamente
útil para predecir el desarrollo de preclampsia, es
promisorio el combinar marcadores de insuficiencia placentaria y
de función endotelial, y los niveles séricos o
urinarios de PlGF y sFlT-1 en el primer trimestre
(51).

Son factores que pudieran predecir la aparición
de preeclampsia, la historia personal y familiar y ser
nulípara (5%). El riesgo aumenta 5 veces si la madre de la
gestante sufrió de PE severa. El riesgo disminuye a 1% en
el segundo embarazo con mismo esposo (si es que nació de
madre sana). El riesgo se incrementa si el esposo o pareja
nació de madre con PE. El riesgo se presenta de
novo en un embarazo con un nuevo esposo o nueva pareja.
También, aparece en casos de fertilización in
vitro, en el que la pareja no contribuyó con su
eyaculado. Se considera además el uso prolongado de
anticoncepción hormonal, las lesbianas que gestan con
inseminación (51).

Hay alto riesgo de recurrencia de la PE, si en la
gestación anterior hubo PE severa (hasta 65%), si la PE
severa tuvo una presión sistólica >160 mmHg, si
hubo PE severa con proteinuria durante más de 10
días, si presentó eclampsia o síndrome
Hellp. También debe sospecharse preeclampsia si ha habido
trombofilias, antecedente de trombosis venosa y/o embolismo
pulmonar, enfermedades autoinmunes -como lupus eritematoso
sistémico-, asociadas con tromboembolismo (riesgo de PE
50%) (51).

II.11. Manejo de la preeclampsia.

El tratamiento de la preeclampsia consiste en terminar
el embarazo. Lo que queda por decidir es cuándo. Si el
feto está a término, saludable y el cuello uterino
es favorable, se indica inducir el parto; pero, si hay
sufrimiento fetal o RCIU, no queda otra alternativa que la
cesárea. Cuando el feto es inmaduro, la condición
del feto y de la madre es la que señalará el camino
a seguir, se terminará inmediatamente el embarazo si la
hipertensión severa persiste luego de tratamiento por 24 a
48 horas, si hay trombocitopenia, enzimas hepáticas
elevadas, disfunción renal progresiva, signos
premonitorios de eclampsia, ascitis materna (determinada por
ecografía) o evidencia de sufrimiento fetal.