Cannabinoides: neurobiología y usos médicos (página 2)

En consonancia con la idea de que existían receptores a
cannabinoides, en 1992 Devane y colaboradores reportaron a la
etanolamida del ácido araquidónico como el primero
de los endocannabinoides, los cuales son ligandos
endógenos de los receptores a cannabinoides (Figura
2).8 A esta substancia, los investigadores que la
descubrieron la denominaron "anandamida", que deriva de una
palabra en sánscrito, ananda, que quiere decir "el
bienestar interior", "la gloria", "la bienaventuranza".
Posteriormente se encontraron otros ligandos endógenos de
los receptores a cannabinoides, como el 2-araquidonil-glicerol,
la palmitoiletanolamida y otros lípidos
relacionados. Los endocannabinoides se producen principalmente en
el hipocampo, el tálamo, el cuerpo estriado, la corteza
cerebral, el puente, el cerebelo y la médula espinal.

Cabe destacar que lípidos del tipo de los cannabinoides
endógenos no son exclusivos del cerebro de los
vertebrados superiores, y algunas plantas producen
estas substancias. De hecho, se discute si parte de los procesos que
determinan el apetito peculiar que algunas personas tienen por el
chocolate es debido a que el cacao contiene pequeñas
concentraciones de anandamida y 2-araquidonil-glicina, por
cierto, también presentes en muy bajas concentraciones en
la leche
materna.

Los cannabinoides endógenos se sintetizan a partir de
la N-araquidonil-fosfatidil-etanolamina en la membrana celular, y
son degradados aparentemente por hidrolasas de ácidos
grasos (Figura 2). La síntesis
de los cannabinoides es modulada por las concentraciones
intracelulares de Ca2+ aunque, a diferencia de
otros neurotransmisores, los endocannabinoides no se almacenan en
vesículas sinápticas, sino que se liberan
directamente de la membrana celular. Se discute además,
aunque no se ha corroborado de forma definitiva la existencia de
un mecanismo de transporte
específico que pudiera permitir a las neuronas transportar
los endocannabinoides.9

En conjunto, estos resultados han llevado a postular que en el
cerebro de los mamíferos superiores existe un sistema
endocannabinérgico que participa en la transmisión
de información en el sistema nervioso
central. Se han descrito receptores específicos,
ligandos endógenos, los mecanismos de síntesis de
dichos ligandos, así como de la eliminación y
recaptura de éstos a nivel sináptico.

RECEPTORES A
CANNABINOIDES

Hasta el momento se han identificado dos tipos de receptores
para cannabinoides: los receptores CB1 y CB2, ambos
pertenecientes a la superfamilia de receptores acoplados a
proteínas G, caracterizados por tener siete
dominios transmembrana (Figura 3). El receptor CB1 se localiza
fundamentalmente en el sistema nervioso
central; el receptor CB2, en el bazo, amígdalas y células
del sistema inmunológico. Entre ambos receptores, CB1 y
CB2, hay una homología de alrededor del
48%.10 Existen evidencias que
sugieren la existencia de un subtipo de receptor a cannabinoides
que, se ha propuesto, es una variante por empalmes alternativos
(alternative splicing) del receptor CB1. En el humano y en
la rata, este receptor tiene 61 aminoácidos menos en el
extremo amino terminal que el CB1, y de acuerdo con ello se
nombraría CB1b.11 En ratones en los que por
medio de biología molecular se
elimina la expresión de los genes que codifican para el
receptor CB1 (ratones knock-out CB1 -/-), se ha estudiado
el efecto que tienen los agonistas y antagonistas de estos
receptores midiendo la activación de proteínas G.
La anandamida y el agonista a cannabinoides Win 55212-2
demostraron tener actividad en estos ratones.12
Estos resultados refuerzan la idea de la existencia de un subtipo
de receptor CB1. Sin embargo, hay también evidencias que
sugieren la expresión de receptores a cannabinoides
distintos de CB1/CB1b y CB2 en las células gliales de la
corteza cerebral en la rata.13

FIGURA 3. Representación esquemática de
los receptores CB1 y CB2. Los receptores tienen siete segmentos
transmembrana. (Círculos negros) Aminoácidos
comunes a los dos receptores; (círculos vacíos)
aminoácidos diferentes; (y) sitios consenso de
glicosilación. (e1, e2, e3) son asas
extracelulares; (i1, i2, i3) son asas intracelulares.

El receptor CB1 es muy abundante en el sistema nervioso
central, pero no está distribuido de manera
homogénea ya que se expresa principalmente en la corteza
cerebral, hipocampo, núcleo caudado-putamen, substancia
nigra pars reticulata, globo pálido y cerebelo.
Además, se encuentra en bajos niveles en los centros
respiratorios del tallo cerebral y también se expresa en
las células gliales. Fuera del SNC el receptor CB1 se ha
detectado en el bazo y, curiosamente, también en los
testículos.10 Cabe destacar
que los receptores CB1 son los más abundantes de todos los
receptores acoplados a proteínas G en el cerebro, hecho
que indica un papel funcional altamente relevante en una gran
diversidad de circuitos y
sistemas
neuronales.14

El receptor CB2 se encuentra fundamentalmente en
células del sistema inmunológico y, en menor grado,
en nódulos linfáticos y en el
bazo.10 En el SNC se expresa principalmente en las
células gliales y su expresión en neuronas es
mínima, por lo que el papel funcional de los receptores
tipo CB2 en el SNC parece limitado a la modulación
de las respuestas inmunológicas.

La unión de los cannabinoides a sus receptores
desencadena una cascada de segundos mensajeros. Inicialmente
activan una proteína G que, a través de la
subunidad a, modula la actividad de la adenilato ciclasa, la
cual, a su vez, regula los niveles de adenosín monofosfato
cíclico (AMPc) que modula la actividad de la
proteína cinasa A (PKA).10 Finalmente, la
activación de cinasas lleva a la fosforilación de
diversas proteínas, incluyendo canales iónicos,
proteínas de vesículas sinápticas,
proteínas que regulan la transcripción genética y
enzimas. Se ha
demostrado que los cannabinoides inhiben canales de calcio
dependientes de voltaje tipo N, P, Q y L, y que pueden
también activar o inhibir corrientes de potasio. El efecto
combinado sobre estos dos tipos de canales parece la base de la
inhibición que los cannabinoides ejercen en la
liberación de otros
neurotransmisores.15

Otros efectos que pueden producir los cannabinoides son el
aumento de la producción de óxido nítrico
(NO) y la activación de la proteína cinasa C (PKC);
también hay reportes que indican la activación de
la cinasa activada por mitógenos, la proteína
cinasa B, fosfolipasas y el aumento de los niveles de calcio a
expensas de los compartimentos
intracelulares.10

Por ejemplo, se ha demostrado que en el hipocampo la
producción de endocannabinoides y su unión a
receptores tipo CB1 funciona como un mecanismo de
neurotransmisión retrógrada que media la
inhibición de la liberación de ácido gamma
amino butírico (GABA, principal neurotransmisor
inhibitorio en el SNC). De hecho, se ha establecido la
posibilidad de que dicha función
como neurotransmisor retrógrado tenga un papel importante
en el desarrollo de
la potenciación de larga duración que, a nivel
celular, constituye un elemento fundamental en los procesos de
aprendizaje.9

En suma, tenemos compuestos de origen vegetal como
el D9-thc, D8-thc y
cannabidiol, y compuestos de origen endógeno en organismos
animales, como
la anandamida y el 2-araquidonil-glicerol, todos ellos con
acción
sobre los receptores a cannabinoides. A ellos se agrega una serie
importante de compuestos de origen sintético como el Win
55212-2 (derivado de aminoalquilindoles) y el SR141716A
(rimonabant) entre muchos otros, todos, naturales y
sintéticos, con potenciales usos médicos y que
constituyen una fuente importante de investigación en busca de nuevos
fármacos.16

CANNABINOIDES Y
NOCICEPCIÓN

La nocicepción es una modalidad sensorial
somática que tiene una importante función
protectora, ya que focaliza la atención en un estímulo nocivo que
amenaza la integridad del organismo y que debe, por ende, ser
evitado. La capacidad para responder a estímulos nocivos
es una característica básica de todos los
organismos de la escala
filogenética, desde los unicelulares hasta los
mamíferos. Por ejemplo, en anélidos existe un
grupo celular
(células N) considerado como nociceptor; los pulpos tienen
vías nerviosas que conducen información
nociceptiva. En otros phyla (platelmintos,
artrópodos, moluscos) se han descrito conductas que pueden
considerarse antinociceptivas.17 En algunos
moluscos se ha encontrado que los opioides modulan la respuesta
ante estímulos térmicos nociceptivos así
como la actividad de algunos grupos
neuronales.18 Los mecanismos más complejos
de respuesta a los estímulos dolorosos se encuentran en
los vertebrados, sobre todo en los mamíferos, en los
cuales procesos antialgésicos sumamente complejos producen
un control fino de
la aferencia nociceptiva. En este sentido, el sistema
cannabinérgico parece tener un papel importante, ya que
cannabinoides endógenos y sintéticos producen
analgesia. Agonistas CB1 aplicados localmente disminuyen la
nocicepción ejerciendo su acción de manera
periférica.19 También se produce
analgesia al microinyectar cannabinoides intracerebralmente en la
zona gris periacueductal y en la región rostral
ventromedial del bulbo. Esto plantea la posibilidad de que los
cannabinoides tengan una acción a nivel central en las
zonas donde ejercen su acción analgésica los
opioides.20 De hecho, se han localizado receptores
tipo CB1 en áreas del cerebro que procesan
información nociceptiva.16 Todo esto ha
llevado a proponer un sistema analgésico
cannabinérgico similar al opioide y que podría
actuar de forma sinérgica o alternativa al mediado por
encefalinas.5

USOS MéDICOS DE LOS
CANNABINOIDES

Un campo sumamente activo de investigación relacionado
con los cannabinoides tiene que ver con su uso potencial en
medicina. El
hecho de que hoy se discuta seriamente en varios países la
legalización de la mariguana para el tratamiento de las
náuseas y el vómito en
pacientes bajo tratamiento antineoplásico, para prevenir
la pérdida de peso en pacientes con SIDA, o para
aliviar la espasticidad en pacientes con esclerosis
múltiple, constituye un aliciente para que diversas
compañías farmacéuticas dediquen un esfuerzo
a la búsqueda de derivados activos de los
ligandos cerebrales de los receptores a cannabinoides.
Actualmente están disponibles el dronabinol y la nabilona
como cannabinoides para uso clínico, pero existen pocos
estudios acerca de su efectividad real. La idea detrás de
los estudios que pretenden desarrollar nuevos fármacos, es
disociar los diversos efectos de la molécula original. Por
ejemplo, resulta atractivo obtener un fármaco que mantenga
el poder
antiemético de la mariguana, sin producir efectos de tipo
psicológico, o lograr un derivado susceptible de consumo oral,
ya que en individuos sin experiencia previa en su uso y sin
experiencia en el fumar, la mariguana como tal resulta
inútil, ya que amén del rechazo que causa por los
efectos psicológicos, está el daño
pulmonar secundario al hecho de fumar. Como resultado de estas
investigaciones se tienen ya algunos derivados
químicos sintéticos de los cannabinoides con mayor
potencia que
el D9-THC y que además constituyen,
para bien o para mal, una fuente potencial de compuestos de uso
recreativo.

TABLA I. Usos terapéuticos del cannabis y
derivados. (Modificado de CADIME, 2002.)

Los cannabinoides se han utilizado con múltiples
indicaciones, incluyendo el tratamiento de las náuseas y
el vómito, la anorexia, el
dolor, alteraciones del movimiento,
epilepsia, glaucoma,
espasticidad muscular, asma, insomnio y
como inmunosupresores (Tabla I).21 Por el momento,
las aplicaciones clínicas más prometedoras parecen
ser el alivio de las náuseas y la estimulación del
apetito. En relación con el efecto inmunosupresor, se ha
propuesto que los cannabinoides pudieran ofrecer una alternativa
terapéutica (quizá la única) en los
pacientes con enfermedad de Alzheimer.
Recientemente se ha reportado que análogos
sintéticos de los cannabinoides reducen la inflamación cerebral y previenen el
deterioro mental en estos pacientes. Por otra parte, se ha
demostrado que los receptores CB1 y CB2 están
significativamente disminuidos en la microglía (tejido con
funciones
inmunológicas en el sistema nervioso central) del cerebro
de pacientes con Alzheimer, lo que podría ser uno de los
factores que promueven un proceso
inflamatorio en el sistema nervioso de estos pacientes. Experimentos en
ratas en que se ha inyectado la proteína amiloide
(típica de las placas amiloides de los pacientes con
Alzheimer), demuestran que la
administración de cannabinoides previene la
activación del tejido inmunológico
(microglía) en el SNC con la consecuente reducción
en los procesos inflamatorios y en el deterioro en la
ejecución de tareas de discriminación.22 Por otra
parte, se ha descrito también un importante potencial
antineoplásico de los cannabinoides, hecho que ha creado
otro foco de interés
por estos fármacos.23 Estos resultados han
determinado que los cannabinoides aparezcan hoy como uno de los
campos de investigación con mayor potencial de
expansión a futuro.

Es importante destacar que el consumo de la mariguana o sus
derivados no está exento de efectos secundarios. Se han
reportado de forma sistemática casos de episodios
psicóticos agudos en individuos sanos que consumen
mariguana. Por ejemplo, en Pakistán y en la India, donde
la mariguana se consume de forma ritual en una bebida con nueces
y leche, se ha reportado que frecuentemente se presentan
manifestaciones psicóticas caracterizadas por
megalomanía, excitación incontrolable, hostilidad,
falta de cooperatividad, conducta
alucinatoria y alteraciones del contenido del pensamiento.
En adolescentes,
el uso de Cannabis sativa se asocia con un incremento de
dos a tres veces en la probabilidad
de desarrollar esquizofrenia.24 Se estima que una
de cada 10 personas que usan mariguana experimentan eventualmente
síntomas psicóticos (oír voces,
convencimiento de que alguien les quiere dañar o de que
son perseguidas). Recientemente, en estudios bien controlados en
sujetos que consumen Cannabis de forma regular, se han
reportado casos de síntomas psicóticos que incluyen
también despersonalización, sentimientos paranoides
y desrealización.24 Estos reportes merecen
atención especial e implican una limitación
importante en los potenciales usos médicos de los
cannabinoides, ya que es evidente que en algunos pacientes el
daño que producen podría ser mayor que el
beneficio. De ahí la importancia de desarrollar
fármacos en que pudieran disociarse las diferentes
acciones de
los cannabinoides y reducir al mínimo sus efectos
psicoactivos. Adicionalmente, estos estudios sobre eventuales
alteraciones psiquícas en usuarios de la mariguana
demuestran que su consumo con fines recreativos no es totalmente
inocuo, y debe desaconsejarse su uso cotidiano, especialmente en
sujetos con antecedentes de tipo esquizoide. Esto por
ningún motivo debe entenderse como que los autores tenemos
una posición favorable a la prohibición existente
sobre la mariguana para usos recreativos. Como todas las
prohibiciones, ésta parte de un principio equivocado e
impone una limitante a la libertad
humana de elegir lo que más conviene a cada individuo en
su circunstancia y de acuerdo a su experiencia individual.

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20 Meng ID, Manning BH, Martin WJ,
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21 CADIME. Escuela Andaluza
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22 Ramírez B,
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23 Guzman M. Cannabinoids: potential
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Artículo extraído de Elementos No. 60, Vol. 12,
Octubre – Diciembre, 2005, Página 3

Autores:

Uxmal Rodríguez

Elisa Carrillo

Enrique
Soto               

www.elementos.buap.mx

Instituto de Fisiología de la BUAP,
México