Errores innatos del metabolismo

La fenilcetonuria (PKU) es causada por la deficiencia de
la enzima Fenilaalanina hidroxilasa y por déficit de
tetrahidrobiopterina (bh4).

Deficiencia de
fenilalanina hidroxilasa

Esta enzima interviene en la conversión de
Fenilalanina (fen), aminoácido esencial, a tirosina (tir)
aminoácido no esencial.La deficiencia en la actividad de
la enzima fenilalanina hidroxilasa causa acumulación
plasmática y tisular de la fenilalanina, que tiene efecto
tóxico. Otra consecuencia de la deficiencia
enzimática es la disminución en la
concentración sérica y en los tejidos corporales de
tirosina, volviéndose un aminoácido esencial en
estos pacientes .

Lo anterior conduce a disminución en la
producción de metionina, razón por la cual los
niños afectados presentan ojos y cabello más claros
que sus hermanos no afectados. La hiperfenilalaninemia
(concentraciones de Fenilalanina sérica por encima de 2
mg/dl (0,12 mM).

Deficiencia de
tetrahidrobiopterina (BH4).

Esta es una coenzima de la fenilalanina hidroxilasa, la
tirosina hidroxilasa y la triptofano hidroxilasa, estas dos
ultimas enzimas son necesarias para la síntesis de
neutrotransmisores L-Dopa y Serotonina.

SIGNOS Y SINTOMAS

• Retardo mental irreversible

• Disminución en la producción de
  melanina

• Coeficiente intelectual bajo

• Anormalidades neurológicas

• Anormalidad
  electroencefalográficas

• Hiperactividad

• Autolesiónes

• Eccema

• Convulsiones.

DIAGNOSTICO

El diagnostico se realiza por medio de:

• ? Análisis para detectar el
  estado de portador (en los padres)

• ? Prueba de las vellosidades
  coriónicas para detectar fenilcetonuria
  fetal(diagnóstico prenatal)

• ? tamizaje para
  fenilcetonuria

TRATAMIENTO:

El tratamiento comprende una dieta muy baja en
Fenilalanina, especialmente cuando el niño está
creciendo y es necesario cumplir estrictamente con dicha dieta
para prevenir o minimizar el retardo mental.

Hiperplasia
suprarrenal congénita (HSRC)

Es una enfermedad genética, de herencia
autosómica recesiva, que resulta del déficit de
actividad de una de las enzimas necesarias para la
síntesis de cortisol en la corteza de la glándula
adrenal.

CAUSAS:

La causa es la mutación en 1 de 4 genes (CYP 21,
CYP 17, CYP 11A1 y HSD3B2) que codifican enzimas involucradas en
la síntesis de hormonas esteroideas a partir del
colesterol o de un gen (StAR) que codifica la proteína de
transporte intracelular del colesterol. Todos son transmitidos
como rasgos autosómicos recesivos donde el común
denominador es el daño en la síntesis de cortisol,
con aumento de la secreción de ACTH e hiperplasia
secundaria de la corteza suprarrenal, las manifestaciones
clínicas son distintas.

El 90 a 95% de los casos de HSC son causados por la
deficiencia de 21 hidroxilasa (CYP 21), enzima responsable de la
hidroxilación del C 21 de la 17-OH progesterona y de la
progesterona para la formación de 11 desoxicortisol
(vía del cortisol) y desoxicorticosterona (vía de
la aldosterona) respectivamente.Las concentraciones basales de
17-OH progesterona puede incrementar a varios cientos por encima
del nivel normal y responde en forma exagerada al estímulo
de ACTH. Existe un aumento de pregnantriol urinario (metabolito
de la 17-OH progesterona) y 17 cestosteroides urinarios
(metabolito de los andrógenos suprarrenales). El aumento
de los andrógenos suprarrenales sobrepasa la capacidad de
la aromatasa placentaria para transformarlo en estrógenos,
el exceso de testosterona produce la virilización del
embrión femenino.

Clínicamente puede manifestarse en varios
síndromes: Virilización simple, perdedores de sal,
y formas no clásicas (oculta, de manifestación
tardía).

MANIFESTACIONES CLINICAS

Las manifestaciones clínicas son de intensidad
variable, la forma clásica o más severa se observa
en recién nacidas, que presentan grados variables de
virilización por concentración aumentada de
hormonas sexuales masculinas, secundario a la activación
de vías metabólicas alternativas, a la vía
que esta inactiva por la falta de la enzima 21-hidroxilasa. Pero
la alteración de mayor riesgo es la disminución de
los niveles de aldosterona, hormona adrenal encargada de la
regulación del metabolismo del sodio en el
riñón.

Esta última alteración se manifiesta en
crisis, usualmente en las primeras semanas de vida, con severo
compromiso de la hidratación y la hemodinamia, cuadro
potencialmente fatal, si no se trata prontamente. Si no hay
virilización no hay indicios clínicos que permitan
sospechar esta condición, lo que para recién
nacidos de sexo masculino es la regla.

Si el paciente es diagnosticado previo a la crisis puede
prevenirse por un tratamiento de suplementación con
cortisol y análogos de mineralocorticoides que disminuyen
la pérdida de sal.

SIGNOS Y SINTOMAS

• En las niñas

• Genitales ambiguos

• Aparición temprana de vello
  púbico y axilar

• Crecimiento excesivo de
  vello

• Voz grave

• Períodos menstruales
  anormales

• Ausencia de la
  menstruación

• En los niños

• Desarrollo precoz de
  características masculinas

• Musculatura bien
  desarrollada

• Pene agrandado

• Testículos
  pequeños

• Aparición temprana de vello
  púbico y axilar

DIAGNOSTICO:

• Medición de los niveles de 17OH progesterona
  (17OHPG), metabolito previo a la enzima deficiente en la
  vía metabólica y por lo tanto acumulado en
  exceso. Esta medición puede realizarse por
  fluorinmunoensayo en una gota de sangre seca en papel
  filtro.

• Prueba confirmatoria mediante el estudio de las
  mutaciones del gen codificante de la enzima 21
  hidroxilasa.

Clínicamente esta enfermedad cumpliría los
requisitos inicialmente mencionados para su incorporación
en programas de búsqueda masiva, con una incidencia
estimada de 1: 15000 en caucásicos, similar a PKU con un
período libre de síntomas, de difícil
pesquisa por examen clínico, con técnica
diagnóstica compatible con su utilización en
programas de cribado, potencialmente mortal y con tratamiento
accesible y eficaz.

Galactosemia

La galactosemia es uno de los errores innatos del
metabolismo más frecuentes; aproximadamente afecta a 1 de
cada 40000 personas en el mundo; la Galactosemia fue descrita por
Gitzelman en Suiza, Boston, quien fue uno de los iniciadores de
los estudios masivos.

En Colombia fue descrita por primera vez por Alberto
Hernández Sáenz en 1.983.

CAUSAS

La galactosemia se hereda en forma autosómica
recesiva .El daño genético se encuentra en el
cromosoma 9, en la deficiencia de transferasa; en el 17 en la de
galactocinasa y en el 1 en la deficiencia de epimerasa. El
disacárido lactosa, fuente principal de galactosa en el
organismo, se hidroliza por la lactasa en los microvellos del
intestino y se transforma en glucosa y galactosa.

La deficiencia de cualquiera de las tres enzimas
involucradas en el metabolismo de la galactosa, la uridil
transferasa, la galactocinasa o la epimerasa conducen a una
acumulación de galactosa y por tanto se conocen tres tipos
de galactosemia, asociadas con la deficiencia de una de estas
tres enzimas. La galactosa acumulada en exceso toma una ruta
secundaria con formación del azúcar galactitol, el
cual no es metabolizado y al acumularse en el ojo es causante de
las cataratas que se observan en los pacientes sin
tratar.

MANIFESTACIONES CLINICAS

Las manifestaciones clínicas de las galactosemias
por deficiencia de uridil transferasa o epimerasa, resultan
cuando se suministra galactosa a los pacientes; dado que la leche
de vaca y la leche humana contienen lactosa, los síntomas
comienzan generalmente pocos días después del
nacimiento.

SIGNOS Y SINTOMAS:

• Por deficiencia de la galactocinasa: Cataratas
  principalmente

• Por deficiencias de transferasa y
  epimerasa:

• Inanición

• Vómito

• Enfermedad hepática

• Cataratas

• Retardo mental

• Compromiso hepático; Ictericia, con
  predominio de bilirrubina directa, al igual que
  hepatomegalia, daño hepático y ocasionalmente
  prolongación del tiempo de
  coagulación.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL:

• Test de Benedict: Se hace diagnostico diferencial
  por medio de la determinación de azúcares
  reductores en orina ; si ésta es positiva se puede
  tratar de glucosa,fructosa,pentosa o galactosa. La glucosuria
  se descarta con la tira reactiva; la fructosa mediante la
  prueba de Selivanoff y las pentosasurias son generalmente
  asintomáticas. Los recién nacidos, pueden
  presentar galactosuria de hasta 60 mg/dL durante la primera
  semana; por lo tanto, en estos casos la galactosuria no se
  considera patognomónica.

• Cromatografía en capa fina para la
  identificación de la galactosa en orina

• Análisis enzimáticos, para definir de
  cuál de los tres tipos de galactosemia se
  trata.

• Determinación cualitativa de la deficiencia
  en los glóbulos rojos de la
  galactosa-1-P-uridil-transferasa.

• La muestra se toma por punción capilar en
  papel de filtro, en el exámen cualitativo, al incubar
  la muestra con el sustrato y una coenzima, ésta se
  vuelve fluorescente dependiendo de la presencia o ausencia de
  la enzima galactosa-1-fosfato uridil transferasa. En
  portadores heterocigotos, se observa una fluorescencia
  débil.

• Determinacion de epimerasa y de
  galactocinasa

TRATAMIENTO:

Supresión de alimentos lacteos, así como
de aquellos productos artificiales que contienen galactosa para
prevenir la acumulación de galactosa-1-fosfato y sus
metabolitos en los tejidos. Se puede utilizar la leche de soya,
para el tratamiento de la galactosemia.

Déficit de
la acylcoadeshidrogenasa para ácidos grasos de cadena
mediana (MCHAD)

Enfermedad genética de herencia autosómica
recesiva, afecta la función de oxidación en la
mitocondria, con una incidencia estimada de 1:8000.

MANIFESTACIONES CLINICAS:

Los pacientes permanecen asintomáticos por tiempo
variable, alterándose con infecciones, ayuno o
estrés, que resultan en una descompensación del
sistema de mantención energética de la
célula, los pacientes presentan compromiso de conciencia y
falla multiorgánica con una letalidad.

DIAGNOSTICO:

Determinación de la enzima acylcoadeshidrogenasa
para ácidos grasos. La pesquisa en recién nacidos
asintomáticos puede realizarse por la técnica de
MS/MS en una gota de papel filtro.

TRATAMIENTO

Régimen de alimentación fraccionada, y
suplementación con carnitina, cofactor en los procesos
metabólicos de la mitocondria.

HOMOCISTINURIA

La homocistinuria es una alteración
bioquímica producida por causas genéticas como la
deficiencia de alguna de las enzimas involucradas en el
metabolismo de metionina u homocisteína: Cistationina b
sintasa, 5-10 Metilentetrahidrofolato reductasa, o Metionina
sintasa al igual que a deficiencias nutricionales y asocio a
otras patologías como son la enfermedad renal y problemas
vasculares.

La homocistinuria ocurre en aproximadamente 1 en 100,000
personas.

SIGNOS Y SINTOMAS:

La patología en su mayoría es causado por
deficiencia de cistatiotina beta: lo cual causa

• Retraso mental

• Habito marfanoide el cual incluye:

• Dolicostenomelia

• Aracnodatilia

• Pectus carinatum

• Escapula alada

• Pie plano bilateral

Los recién nacidos tienen apariencia normal,
incluso si se llegan a presentar síntomas a edades
tempranas son vagos y pueden ocurrir como retrasos leves en el
desarrollo o un falla para progresar. El incremento de problemas
visuales puede permitir el diagnóstico de la enfermedad
cuando se descubre, durante la examinación, que el
niño tiene los lentes oculares dislocados y que padece
miopía.

DIAGNOSTICO:

• Determinación de homocistinuria en los
  recién nacidos

• Presencia de niveles altos de Metionina

• Determinación de niveles de otros
  aminoácidos azufrados tanto en orina como en
  sangre

TRATAMIENTO

No existe un tratamiento específico para la
homocistinuria, sin embargo, muchas personas responden al
tratamiento con altas dosis de vitamina B6 (Piridoxina)

Conclusión

Los programas de búsqueda masiva de enfermedades
se encuentran enfrentados a la necesidad de una evaluación
que permita conocer su efectividad, en la prevención de
los efectos fatales de enfermedades asintomáticas al
nacer, y con severos riesgos si no son tratadas oportunamente
como es el Hipotiroidismo congenito y otras de gran impacto en la
salud publica.

Posteriormente, debería evaluarse la
incorporación de nuevas enfermedades, con adecuados
estudios de costo beneficio. Asociado a esto crear sistemas de
información y educación para los profesionales,
para el personal del sistema de salud y para la población
en general, incluyendo un análisis real sobre la
posibilidad de tratamiento, con su efectividad y accesibilidad,
así como de los protocolos de seguimiento. Todo esto
encaminado a mejorar la calidad de vida de muchos niños
que no son diagnosticados oportunamente o que son diagnosticados
erróneamente debido a la falta de inclusión de
diversas patologías en los programas de tamizaje neonatal
proporcionados por el estado

Bibliografía

Barraza Ximena O Evaluación de la propuesta de
ampliación de las patologías estudiadas por el
método de cribado universal en recién nacidos, en
Chile. UNU-BIOLAC. Buenos Aires, Octubre,2004.

Colombo . Marta, Cornejo Verónica , Erna Raimann.
Errores innatos del metabolismo del niño,. Editorial
Universitaria (Colección Monografías). 2000.
Chile

Cornejo,V. Organización de un programa de
pesquisa neonatal con Espectrometría de Masas en Tandem.
Comunicación personal, press. U Católica de Chile.
2004.

Dussault J. The anecdotal history of screening for
congenital hypotiroidism. J.Clin.Endoc.
Metab.1999:84:4332-4333

Leonard J. Screening for inherited metabolic disease in
newborn infants using tandem mass spectrometry BMJ
2002.

Nordenström A; Wadell A; Hagenfeldt L; MArens C;
Larson A. Neonatal Screening for Adrenal Hyperplasia.
17Hydroxiprogesterone leves and CYP21 Genotypes in Preterm
Infants. Pediatrics 2001;108:68-79.

The definition of screening. J. Med. Screen
2001;8:1.

Autor:

Sandra M Manrique