Validación de procesos, farmacotecnia de nuevas formas farmacéuticas

Objetivos

General

• Comprender y analizar, la información
  básica sobre validación de procesos,
  farmacotecnia de nuevas formas farmacéuticas, y
  vías de administración de
  Fármacos.

Específicos

• Conocer la importancia del proceso de
  validación en la industria farmacéutica
  mediante la investigación en forma
  correcta.

• Conocer los objetivos principales de la
  farmacotecnia de nuevas formas
  farmacéuticas.

• Identificar las ventajas y Desventajas de cada una
  de las nuevas formas farmacéuticas.

• Conocer todas las vías de
  administración que existen para la utilización
  de un fármaco.

Resumen
Ejecutivo

VALIDACION

La validación se define como el establecimiento
de pruebas documentales que aportan un alto grado de seguridad de
que un proceso planificado se efectuará uniformemente en
conformidad con los resultados previstos
especificados.

Los estudios de validación verifican el sistema
en estudio y en condiciones de prueba extremas semejantes a las
que cabría esperar durante el proceso, a fin de comprobar
que dicho sistema está bajo control. Una vez que el
sistema o proceso se ha validado, cabe prever que permanezca bajo
control, siempre y cuando no se hagan cambios en el
mismo.

TIPOS DE VALIDACION

• 1. Validación prospectiva

• 2. Validación concurrente

• 3. Validación retrospectiva

Plan Maestro de
Validación

El plan maestro de validación es un documento que
atañe al establecimiento en su totalidad y en el que se
describe qué equipos, sistemas, métodos y
procedimientos habrán de validarse y cuándo lo
serán. En el documento deberá especificarse la
forma de presentación necesaria para cada documento de
validación (certificación de la instalación,
certificación operativa y certificación funcional
en el caso de equipos y sistemas; validación de procesos;
validación de valoración analítica) e
indicar qué tipo de información deberá
reflejarse en cada documento.

Protocolos de validación

Los protocolos de validación para equipos y
sistemas se dividen normalmente en tres segmentos:
certificación de la instalación,
certificación operativa y certificación funcional,
que se abrevian respectivamente CI, CO y CF.

Revalidación

Es la repetición de un proceso de
validación o una parte del mismo. Esto no significa que el
programa original debe ser repetido.

Formas
farmacéuticas

En los últimos años han ido apareciendo un
número cada vez mayor de nuevas formas
farmacéuticas, que se presentan como dispositivos que
aportan mejores pautas posológicas, mejor perfil
farmacocinético e incluso reducción de efectos
adversos. Si bien se observa una labor investigadora importante
desde el punto de vista tecnológico, ésta no
siempre se corresponde con un avance de relevancia
clínica.

FORMAS FARMACEUTICAS DE LIVERACION
MODIFICADA

CLASIFICACIÓN

Existen numerosas clasificaciones basadas en la forma de
liberar el fármaco o bien en los mecanismos que gobiernan
dicha liberación. La siguiente clasificación
pretende ser lo más sencilla posible, de acuerdo con lo
que aparece en la mayoría de los tratados de
tecnología farmacéutica:

• Sistemas de liberación acelerada

• Sistemas de liberación diferida

• Sistemas de liberación prolongada

• Sistemas flotantes o bioadhesivos

COMPRIMIDOS BUCODISPERSABLES

Los comprimidos bucodispersables (liotab, velotab,
flas…) se disgregan y disuelven rápidamente en la boca.
En ellos la liberación del principio activo no es
limitante en el proceso de absorción. Normalmente son
bioequivalente a los comprimidos recubiertos del mismo principio
activo, con tasa y grado de absorción
similares.

CÁPSULAS DE GELATINA
BLANDA

Originalmente desarrolladas en el siglo diecinueve para
enmascarar sabores y olores de los principios activos, las
cápsulas de gelatina blanda son usadas en muchas
aplicaciones como son: en la industria farmacéutica,
productos nutricionales, aplicaciones cosméticas al igual
que en productos de recreación como bolas de
pintura.

GELES ORALES

Según la USP son sistemas semisólidos
compuestos que consisten por partículas inorgánicas
pequeñas o moléculas orgánicas grandes
interpenetradas por un líquido.

Los geles consisten en líquidos gelificados
mediante agentes gelificantes.

Un gel (del latín gelu – frío,
helado o gelatus ;congelado, inmóvil) es un
sistema coloidal donde la fase continua es sólida y la
discontinua es líquida, presentan una densidad similar a
los líquidos, sin embargo su estructura se asemeja
más a la de un sólido.

MODIFICACIÓN DE LA BIODISPONIBILIDAD
POR VÍA ORAL

Numerosos principios activos, de indudable valor
terapéutico por su elevada actividad intrínseca,
pueden presentar importantes limitaciones para su
utilización clínica por sus características
biofarmacéuticas y farmacocinéticas, especialmente
por su baja biodisponibilidad. Ello puede afectar a los 5
parámetros que definen una respuesta
terapéutica:

1. Magnitud del efecto terapéutico con el
tiempo

2. Probabilidad de obtener una respuesta clínica
significativa

3. Probabilidad de distribución del tiempo de
iniciación del efecto

4. Probabilidad de distribución de la
supresión del efecto

5. Probabilidad de distribución de la
duración del efecto.

VÍAS DE
ADMINISTRACIÓN

La vía de administración puede definirse
como el sitio donde se coloca un compuesto farmacológico.
Las vías dependen de las necesidades clínicas y de
las circunstancias, ya que los fármacos pueden ser
introducidos en el organismo en una variedad de vías.
Tradicionalmente, las denominadas vías de
administración se han dividido en dos clases mayores:
enteral, referida al intestino, y parenteral, que significa
diferente que el intestino. La vía de
administración que se elige puede tener un marcado efecto
sobre la velocidad y la eficiencia con las cuales actúa el
fármaco. Además, los efectos adversos debidos al
propio fármaco y al medio de administración son
influidos por la vía.

Los fármacos absorbidos en el intestino delgado
luego de la administración oral ingresan en la
circulación portal hepática por la vena porta,
antes de alcanzar la circulación general. Esto es
importante porque muchos de ellos se metabolizan al pasar a
través del hígado por las enzimas hepáticas.
La alteración de un fármaco por parte de las
enzimas hepáticas antes de llegar a la circulación
general por lo común se denomina efecto del primer
paso.

Los fármacos administrados en otras vías
no pasan a la circulación porta para llegar al sistema
circulatorio, por lo tanto evitan el efecto de primer
paso.

Vía oral

Vía rectal

Vía sublingual o bucal

Vía parenteral

• Vía intravenosa
• Vía intramuscular
• Vía subcutánea
• Vía intradérmica
• Vía intraarterial
• Vía subaracnoidea o intratecal
• Vía intraperitoneal
• Vía intracardiaca

Vía inhalatoria

Vía tópica

CAPITULO 1:

Validación

La validación se define como el establecimiento
de pruebas documentales que aportan un alto grado de seguridad de
que un proceso planificado se efectuará uniformemente en
conformidad con los resultados previstos
especificados.

Ilustración 1
Validación

Los estudios de validación son aplicables a las
pruebas analíticas, los equipos, los sistemas y servicios
del establecimiento (como aire, agua, vapor) y procesos (como el
de fabricación, limpieza, esterilización, llenado
estéril, liofilización, etc.).

Se hará una validación para el
liofilizador como equipo y otra para el proceso de
liofilización; una para la limpieza del material de vidrio
y otra para la limpieza del establecimiento; y una para el
proceso de esterilización y otra para las pruebas de
esterilidad. Es preciso demostrar que cada paso del proceso de
fabricación de un medicamento se efectúa
según lo previsto.

Los estudios de validación verifican el sistema
en estudio y en condiciones de prueba extremas semejantes a las
que cabría esperar durante el proceso, a fin de comprobar
que dicho sistema está bajo control. Una vez que el
sistema o proceso se ha validado, cabe prever que permanezca bajo
control, siempre y cuando no se hagan cambios en el
mismo.

Si se producen modificaciones o surgen problemas, o si
un equipo se sustituye o se cambia de ubicación,
habrá que efectuar la revalidación. Los equipos y
procesos de importancia crítica se revalidan en forma
sistemática a intervalos adecuados a fin de demostrar que
el proceso sigue bajo control.

La validez de los sistemas, equipos, pruebas o procesos
se puede establecer mediante estudios prospectivos, concurrentes
o retrospectivos.

Validación de procesos

Se entiende por proceso una serie de funciones y
actividades mutuamente relacionadas en las que intervienen
diversas acciones y equipos determinados, que está
diseñado para producir un resultado definido. Para validar
la reproducibilidad y consistencia de un proceso, el proceso
definido completo se lleva a cabo utilizando equipos validados,
de conformidad con el procedimiento establecido, por lo general
tres veces como mínimo. El proceso tendrá que
satisfacer en forma adecuada y uniforme todos los criterios de
aceptación cada vez para que pueda considerarse un proceso
validado.

He aquí algunos ejemplos de procesos que deben
validarse en la fabricación de productos
farmacéuticos:

Limpieza

Desinfección

Fumigación

Despirogenación

Esterilización

Llenado estéril

Fermentación

Producción a granel

Purificación

Llenado, tapado y sellado

Liofilización

Cada una de estas categorías puede aplicarse a
varios procesos distintos en la planta productora. Por ejemplo,
el proceso de limpieza puede referirse a la limpieza del material
de vidrio, la limpieza del establecimiento (suelos y paredes),
limpieza de equipos como la limpieza in situ (LIS) o la limpieza
en otros sitios (LOS), limpieza de vestimenta de trabajo, etc. La
esterilización puede ser la esterilización in situ
(EIS), esterilización del material de vidrio,
esterilización de filtros, esterilización con
vapor, esterilización con calor seco, etc.

Tabla 1 Diferencias de Calificación y
Calibración

Estos 2 aspectos llevan a la
validación:

Asegura que UN PROCESO se realiza de acuerdo a lo
esperado, cumpliendo con las especificaciones
establecidas

CARACTERÍSTICAS

• Aplica a Procesos / Sistemas

• Alto grado de Seguridad

• Reproducibilidad.

• Documentado

TIPOS DE VALIDACION

• 1. Validación prospectiva

• 2. Validación concurrente

• 3. Validación retrospectiva

VALIDACION PROSPECTIVA

Establecimiento de evidencia documentada para demostrar
que un proceso cumplirá con su propósito, basado en
información obtenida antes de la implementación
delmismo.

VALIDACION CONCURRENTE

La validación concurrente está basada en
los datos recogidos durante la ejecución efectiva de un
proceso que ya se ha implementado en una planta de
producción. En esta situación, los datos de
validación se reúnen durante varios ciclos del
proceso continuo y se evalúan para determinar si
éste es válido. Se debe redactar un protocolo para
definir la información que ha de recogerse y evaluarse.
Este método puede ser adecuado para los fabricantes que
llevan mucho tiempo establecidos y que tienen un proceso de
fabricación bien controlado.

VALIDACION RETROSPECTIVA

Si un producto se ha venido produciendo por largo tiempo
pero no se ha validado de conformidad con un protocolo
prospectivo, en algunos casos puede efectuarse una
validación retrospectiva cuando la validación
concurrente no constituye una opción realista (por ejemplo
si existe vacuna a granel almacenada durante varios años,
o si puede contarse con establecimientos empleados en una
campaña distinta). Es posible examinar y analizar
evaluaciones del producto y de los procesos de fabricación
y de prueba para demostrar la uniformidad e integridad de los
procedimientos y procesos.

Generalmente esta forma de validación no se
acepta por varios motivos: la falta de protocolos de
validación suele indicar falta de documentación, y
con frecuencia los datos corresponden únicamente a la
indicación de aprobado o rechazado, lo que no permite
efectuar análisis estadísticos basados en datos
numéricos. Además, el análisis retrospectivo
sólo se puede practicar con un sistema, equipo o proceso
que no se halla sometido a ninguna revisión,
reparación o modificación; por consiguiente, a
menos que estos cambios estén bien documentados, no se
sabrá qué periodos pueden analizarse
retrospectivamente.

Ilustración 2 Validación
de Procesos

Plan Maestro de Validación
(PMV)

El plan maestro de validación es un documento que
atañe al establecimiento en su totalidad y en el que se
describe qué equipos, sistemas, métodos y
procedimientos habrán de validarse y cuándo lo
serán. En el documento deberá especificarse la
forma de presentación necesaria para cada documento de
validación (certificación de la instalación,
certificación operativa y certificación funcional
en el caso de equipos y sistemas; validación de procesos;
validación de valoración analítica) e
indicar qué tipo de información deberá
reflejarse en cada documento.

Algunos equipos sólo necesitan la
certificación de la instalación y operativa, y en
diversas pruebas analíticas lo único que se
necesita establecer son ciertos parámetros del
funcionamiento; esto deberá explicarse en el protocolo
maestro, junto con algunos principios sobre como determinar
cuáles cualificaciones son necesarias en cada caso, y
quién decidirá las validaciones que habrán
de realizarse.

El plan maestro de validación indicará
también por qué y cuándo se
efectuarán las revalidaciones, ya sea después de
hacerse modificaciones o cambios en la ubicación de
equipos o sistemas, cambios de los procesos o equipos usados en
la fabricación, o cambios en los métodos de
valoración o equipos utilizados en las pruebas.

Si se pone en práctica un nuevo proceso o
sistema, puede ser necesaria una certificación del
diseño. Las pautas a seguir en casos como éstos
deberán incluirse en el plan maestro de
validación.

Protocolos de validación

Los protocolos de validación para equipos y
sistemas se dividen normalmente en tres segmentos:
certificación de la instalación,
certificación operativa y certificación funcional,
que se abrevian respectivamente CI, CO y CF.

Ilustración 3 Protocolo de
Validación, Certificación de la
instalación

En el caso de los sistemas y equipos, la
certificación funcional a menudo es sinónimo de
validación. Dependiendo de la función y la
operación de ciertos equipos, sólo se requieren
CI/CO. En el caso de equipos cuya operación correcta es un
indicador suficiente de su funcionamiento y que se monitorean o
calibran regularmente (por ejemplo, medidores de pH, incubadoras,
centrífuga s, congeladores), se efectúan las
cualificaciones de la instalación y operativa.

Ilustración 4 Protocolo de
Validacion; certificacion de Funcionalidad

Ilustración 5 Protocolo de
Validación; Certificación Operativa

Sistemas tales como los de abastecimiento de aire, agua,
vapor y los equipos importantes que desempeñan procesos de
apoyo cruciales, como la esterilización (en autoclave o en
horno), la despirogenación (horno o túnel) o la
liofilización, requieren cualificaciones de la
instalación, operativa y funcional.

Se enumeran a continuación las categorías
típicas de sistemas y equipos que requieren
certificación funcional

Tabla 2 Equipo y Sistemas

En cada protocolo de CI, CO y CF se explica el
procedimiento exacto que hay que seguir, la información
que debe registrarse, un conjunto de criterios de
aceptación y una lista de los materiales, el equipo y los
documentos necesarios para efectuar la
validación.

Se presenta a continuación una lista completa de
equipo, sistemas, procesos y procedimientos que deben validarse.
No todos serán necesarios en todos los establecimientos, y
su empleo dependerá del proceso de fabricación de
que se trate.

A. Sistemas de evacuación de
desechos

1. Sistemas de alcantarillado
doméstico

2. Sistemas de desagüe de procesos

3. Sistemas de residuos peligrosos

4. Sistemas de eliminación de residuos
sólidos

5. Sistemas de emisiones peligrosas

B. Sistemas de aeración
(CI/CO/CF)

1. Sistema de calefacción

2. Sistema de ventilación

3. Sistema de acondicionamiento del aire

4. Sistemas de filtración del aire

5. Cámaras de bioseguridad

6. Campanas de flujo laminar

7. Campanas de vapores químicos

C. Sistemas de agua (CI/CO/CF)

1. Agua purificada

2. Agua para inyección (API)

3. Fuente de agua potable

D. Sistemas de vapor (CI/CO/CF)

1. Vapor de planta (vapor bruto)

2. Vapor limpio

E. Sistemas de enfriamiento
(CI/CO/CF)

1. Enfriadores

2. Torres de refrigeración

F. Sistemas de gases (CI/CO/CF)

1. Aire comprimido

a. Estéril

b. No estéril

c. Aire para instrumentos

d. Aire industrial

e. Aire purificado (usado para
fermentaciones)

2. Sistema de nitrógeno

a. Estéril

b. No estéril

3. Otros gases

a. Oxígeno

b. CO2

G. Sistema eléctrico
(CI/CO)

1. Instalación eléctrica
ordinaria

2. Energía eléctrica de
emergencia

3. Energía eléctrica de apoyo

H. Equipo (CI/CO)

1. Producción

2. Laboratorio de control de la calidad

I. Esterilización

1. Esterilización con vapor (autoclave)
(CI/CO/CF)

a. Esterilizador para la preparación de
componentes

b. Esterilizador terminal

c. Esterilizador de laboratorio

2. Esterilización con calor
seco/despirogenación (CI/CO/CF)

a. Túneles

b. Hornos

3. Proceso de filtración terminal

4. Esterilización con gas (CI/CO/CF)

a. Esterilizadores de EtO

5. Radiaciones

I. Proceso de fabricación

1. Fermentación

a. Fermentación de la semilla

b. Fermentación

c. Separación de células

2. Crecimiento de células

a. Reactor

b. Botella giratoria (frascos roller)

3. Preparación de tampones

a. Pesaje del tampón

b. Preparación del tampón

i. Filtración estéril

ii Esterilización

c. Almacenamiento de tampones

4. Purificación

a. Paso 1 de la purificación

b. Pasos 2, 3, etc. de la purificación

c. Paso final de la purificación

5. Liofilización del producto a
granel

Buenas Prácticas de
Validación

• Programa de mantenimiento preventivo para los
  componentes y cualquier sistema Control de Cambios

• Monitoreo

• Programas de calibración

BENEFICIOS DE LA VALIDACION

REGULACIONES GUBERNAMENTALES

• Son parte esencial de las BPM

ASEGURAMIENTO DE LA CALIDAD

• Sin procesos validados y bajo control es muy
  difícil obtener productos de calidad

OPTIMIZACION DE PROCESOS

• Optimización del tamaño de
  lote

• Permite reducir los análisis .

• Incrementa la Productividad.

• Mejores límites de
  especificación

• Reducción de costos
  energéticos

• Disminución de tiempo sin uso del
  equipo

• Rapidez y seguridad de las pruebas
  analíticas

REDUCCION DE COSTOS

• Costos por fallas externas:

• Reclamos y devoluciones

• Costos por fallas internas

• Rechazos

• Reprocesos

• Retrabajos

• Reanálisis

• Desperdicios

REVALIDACION

Es la repetición de un proceso de
validación o una parte del mismo. Esto no significa que el
programa original debe ser repetido.

CAPITULO 2:

Farmacotecnia de
nuevas formas farmacéuticas

En los últimos años han ido apareciendo un
número cada vez mayor de nuevas formas
farmacéuticas, que se presentan como dispositivos que
aportan mejores pautas posológicas, mejor perfil
farmacocinético e incluso reducción de efectos
adversos. Si bien se observa una labor investigadora importante
desde el punto de vista tecnológico, ésta no
siempre se corresponde con un avance de relevancia
clínica.

Formas Farmacéuticas De Liberación
Modificada o Prolongada (FFLM)

De acuerdo con la Real Farmacopea Española1, las
FFLM son aquéllas en las que la velocidad y el lugar de
liberación de la sustancia o sustancias activas es
diferente del de la forma farmacéutica de
liberación convencional, administrada por la misma
vía.

CLASIFICACIÓN

Existen numerosas clasificaciones basadas en la forma de
liberar el fármaco o bien en los mecanismos que gobiernan
dicha liberación. La siguiente clasificación
pretende ser lo más sencilla posible, de acuerdo con lo
que aparece en la mayoría de los tratados de
tecnología farmacéutica:

• Sistemas de liberación acelerada: formas
  orales liofilizadas (Odis®, Zydis®, Flas® o
  Velotab®).

• Sistemas de liberación diferida: sistemas de
  cubierta entérica, gastrorresistentes y de
  liberación pulsátil o secuencial
  (Pulsincap®, Ritalin®, Pulsys®).

• Sistemas de liberación prolongada:
  comprimidos y parches matriciales.

• Sistemas flotantes o bioadhesivos.

1.- Sistemas de liberación
acelerada: se trata de formas sólidas que se
disuelven instantáneamente en la cavidad bucal sin
necesidad de administración de líquidos. Ejemplo de
estos sistemas son los comprimidos/tabletas
liofilizadas.

En este grupo se pueden encontrar diferentes sistemas en
función del mecanismo de liberación, como los
comprimidos de disgregación rápida en contacto con
la saliva (Odis®) o los liotabs bucodispersables (tipo
Zydis®, Flas® o Velotab®). En algunos casos se
presentan como sistemas que permiten aumentar la
biodisponibilidad de determinados fármacos al reducir el
efecto de primer paso por su absorción sublingual o bien
pregástrica, a través de la mucosa bucal,
faríngea y esofágica; hay que tener en cuenta que
esto sólo se ha demostrado en algunos bucodispersables y
de principios activos concretos, atendiendo al contenido de las
fichas técnicas y a los estudios aportados.

2.- Sistemas de liberación
diferida: en este grupo se incluyen los sistemas
diseñados para liberar el fármaco de forma
retardada, los cuales, sin prolongar el efecto
terapéutico, permiten modificar el tiempo o el lugar donde
se va a producir la liberación. Aquí se encuentran
los sistemas de cubierta entérica que tienen la finalidad
de salvar el contacto del principio activo con los jugos
gástricos, bien para evitar su inactivación o para
evitar las gastrolesividad del mismo (ejemplo: aspirina
microencapsulada). La mayoría de los autores diferencian
estos sistemas de los diseñados para la liberación
por pulsos (pulsátil o secuencial), donde el principio
activo se libera en varias fases, normalmente dos, una de forma
inmediata y otra al cabo de un tiempo determinado. De este modo,
se puede hacer coincidir la liberación de algunos
principios activos con determinados ciclos circadianos
hormonales, o momentos del día donde interese tener
concentración plasmática (Cp) eficaz del
fármaco. En estos casos, se pretende evitar la
cinética de incorporación de orden cero por no ser
deseable. Ejemplos de estos sistemas pulsátiles
comercializados son Pulsincap®, Ritalin®,
Pulsys®.

3.- Sistemas de liberación
prolongada: algunos autores hablan también de
liberación controlada o sostenida. Se trata de sistemas
diseñados principalmente para prolongar el efecto
terapéutico o bien, disminuir los picos de
concentración característicos de los sistemas
convencionales. Estos sistemas se llevan utilizando varias
décadas, aunque siguen apareciendo novedades
diseñadas para facilitar la posología o aportar un
mejor perfil farmacocinético. En este sentido, es conocido
el cambio de formulación galénica que permite una
liberación continua al presentar el principio activo de
forma cristalizada, que se va disolviendo de manera lenta y
continua (ejemplo nifedipino). Los sistemas osmóticos
incluyen un mecanismo de liberación del fármaco
basado en la utilización de comprimidos con una membrana
semipermeable que permite el paso del agua y produce la
expansión de un hidrogel que hay en su interior y la
salida continua del principio activo.

Un caso que merece especial mención en la
actualidad son los comprimidos matriciales debido a la relevancia
que están alcanzando en el mercado. Se trata de matrices
lipídicas, hidrofílicas o de polímeros
insolubles que permiten la difusión o liberación
del principio activo de manera más uniforme y prolongada.
Un ejemplo de ello son los comprimidos matriciales de
tamsulosina. Esta tecnología también se encuentra
en la vía de administración transdérmica con
los parches matriciales de fentanilo.

4.- Sistemas flotantes y bioadhesivos:
en este caso se trata de sistemas diseñados para retrasar
el tránsito gastrointestinal del medicamento o aumentar el
período de residencia gástrico del mismo. Facilitan
la absorción gástrica o en las primeras porciones
del intestino delgado de determinados fármacos. Se
utilizan en principios activos resistentes a los jugos
gástricos y con procesos de
liberación-absorción para los que este sistema
pueda suponer una ventaja en la biodisponibilidad del medicamento
(ejemplo: amoxicilina, riboflavina). También se benefician
de estos sistemas los principios activos cuya absorción es
mayoritaria en las primeras porciones del intestino delgado
(ejemplo: calcio). Los sistemas flotantes basan su efecto en
conseguir una menor densidad que los jugos gástricos, bien
introduciendo hidrocoloides en la gelatina de
encapsulación o bien mediante cámaras de
flotación. En España está comercializado un
medicamento basado en el sistema flotante que combina levodopa
con besarazida (Madopar®).

Tabla 3 Ejemplos y principales características
de las FFLM

VENTAJAS Y DESVENTAJAS

VENTAJAS

Una de las principales ventajas que ofrecen a los
pacientes las FFLM es una mejor posología, sobre todo
cuando gracias a las nuevas formulaciones, se puede pasar de tres
tomas diarias a dos o a una.

Sistemas de liberación prolongada: como
los que contienen nifedipino. También pueden suponer
mejoras en la farmacocinética del principio activo con
aumento de la biodisponibilidad y un mejor perfil
toxicológico. Puede ocurrir que la FFLM comparada con la
convencional, permita un tratamiento más eficaz en
determinados grupos de pacientes (niños, ancianos,
pacientes con insuficiencia renal, etc.) y en determinadas
situaciones.

Sistemas de liberación acelerada: en la
mayoría de los casos la ventaja es una mayor facilidad de
la administración, sin necesidad de agua. En determinados
pacientes donde se quiere verificar la administración del
fármaco y el cumplimiento del tratamiento pueden suponer
cierto interés. En la actualidad, los creadores de este
tipo de sistemas destacan el aumento de la biodisponibilidad que
ofrecen basándose en la importancia de la absorción
pregástrica de fármacos, a través de la
mucosa bucal, faringe y primeras porciones del esófago.
Este tipo de absorción permitiría minimizar el
efecto de primer paso si existiera y por tanto, aumentar la
biodisponibilidad. Lo cierto es que este hecho sólo viene
reflejado en casos concretos y para determinados principios
activos. Como ejemplo de ello tenemos la selegilina Zydis®
(Zelapar Zydis®, autorizado por la FDA, pero no en Europa),
cuya ficha técnica recoge de manera expresa las mejoras de
biodisponibilidad y reducción del efecto de primer paso
comparado con los comprimidos convencionales. En España,
la ficha técnica de Zofran Zydis® (ondansetron), no
recoge tales diferencias, de lo que se deduce que no existen
evidencias científicas que así lo demuestren en la
actualidad.

Sistemas de liberación diferida: en los
comprimidos o cápsulas gastro-resistentes la mejora de la
formulación permite administrar por vía oral
fármacos que serían inactivados por jugos
gástricos (omeprazol, pantoprazol) o bien minimizar los
efectos derivados de su gastro-lesividad por contacto (piroxicam,
diclofenaco, warfarina). Estas formulaciones están
presentes en el mercado desde hace décadas, si bien,
también han ido evolucionando. Permiten una mejor
posología del tratamiento y minimizan los efectos adversos
gastrointestinales. No aumentan el efecto terapéutico del
fármaco y desde un punto de vista farmacocinético,
sólo se observa un desplazamiento de la curva Cp/tiempo
hacia la derecha.

DESVENTAJAS

Las principales debilidades son su limitada o escasa
relevancia clínica en muchos casos y su mayor precio.
Otros riesgos derivan de la escasez de información que se
facilita sobre la manipulación del medicamento y sus
consecuencias sobre la correcta administración.

Comprimidos Bucodispersables

Los comprimidos bucodispersables (liotab, velotab,
flas…) se disgregan y disuelven rápidamente en la boca.
En ellos la liberación del principio activo no es
limitante en el proceso de absorción. Normalmente son
bioequivalente a los comprimidos recubiertos del mismo principio
activo, con tasa y grado de absorción
similares.

VENTAJAS Y DESVENTAJAS

VENTAJAS

Presentan un inicio de acción
rápido.

Mayor comodidad para el paciente.

Mejora del cumplimiento, por ejemplo en pacientes
psiquiátricos.

Reduce los problemas de deglución al disgregarse
inmediatamente en la boca.

DESVENTAJAS

Al ser estos comprimidos frágiles hay que tomarlo
inmediatamente una vez abierto el blister.

Dificultad a la hora de seguir las instrucciones de
abrir los blister. Ej: Para evitar que el comprimido se
aplaste, no presione el alveolo. Cada blister contiene 6
alveolos, separados por líneas perforadas. Doble el
blister y separe un alveolo siguiendo las líneas
perforadas. Separe cuidadosamente la lámina del alveolo
por la esquina indicada con una flecha. Saque el comprimido de su
alveolo con las manos secas y póngaselo en la
lengua.

Puede originarse cierta confusión entre los
comprimidos bucodispersables y las formas de
administración sublingual. Estos comprimidos se absorben
vía gastrointestinal como cualquier otro comprimido de
administración oral.

Su elevado coste.

CÁPSULAS DE GELATINA
BLANDA

Originalmente desarrolladas en el siglo diecinueve para
enmascarar sabores y olores de los principios activos, las
cápsulas de gelatina blanda son usadas en muchas
aplicaciones como son: en la industria farmacéutica,
productos nutricionales, aplicaciones cosméticas al igual
que en productos de recreación como bolas de
pintura.

Ilustración 6 Diferentes
Tamaños y Formas de Cápsulas de Gelatina
Blanda.

Las cápsulas de gelatina blanda en el campo
farmacéutico se están eligiendo cada vez más
por razones estratégicas (línea de
extensión), tecnología (alta uniformidad de
contenido en dosis bajas de activos) aspectos de seguridad
(reduce la contaminación del operador y del medio ambiente
con compuestos altamente potentes o citotóxicos) y
preferencia del consumidor (fácil de digerir).

Los avances más interesantes se han realizado
recientemente en el área de desarrollo de formulaciones
liquidas y semisólidas en cápsulas de gelatina
blanda para tratar particularmente el biodesempeño, por
ejemplo mejorando la biodisponibilidad y disminuyendo la
variabilidad del plasma realzando las técnicas de
solubilidad y absorción

Un apropiado diseño para una cápsula de
gelatina blanda requiere una formulación especifica, una
selección apropiada de la cubierta y de la
composición interna y la optimización de las dos se
debe de tomar en consideración para una producción
eficiente y la obtención de un producto química y
físicamente estable con propiedades

biofarmaceuticas deseables.

Tabla 4 Ventajas y Desventajas de las
Cápsulas de Gelatina Blanda.

GELE ORALES

Según la USP son sistemas semisólidos
compuestos que consisten por partículas inorgánicas
pequeñas o moléculas orgánicas grandes
interpenetradas por un líquido.

Los geles consisten en líquidos gelificados
mediante agentes gelificantes.

Un gel (del latín gelu – frío,
helado o gelatus ;congelado, inmóvil) es un
sistema coloidal donde la fase continua es sólida y la
discontinua es líquida, presentan una densidad similar a
los líquidos, sin embargo su estructura se asemeja
más a la de un sólido.

VENTAJAS

• Son bien tolerados

• Fácilmente lavables

• Producen frescor

DESVENTAJAS

• Incompatibilidad con numerosos principios
  activos

• Tendencia a la desecación

• Bajo poder de penetración (indicados para
  tratamientos superficiales)

Ejemplo:

DAKTARIN

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN

Cada 100 ml de GEL oral contienen:

Miconazol base 2 g

Vehículo, c.b.p.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS

Micosis de la boca y áreas circunvecinas con
muguet, (algodoncillo). Aftas orales candidiásicas,
boqueras, glositis candidiásica. Candidosis de los
portadores de prótesis dentales.

Prevención de la proliferación de Candida
en el tubo digestivo, por ejemplo: debido al uso prolongado de
antibióticos y esteroides.

MODIFICACIÓN DE LA BIODISPONIBILIDAD
POR VÍA ORAL

Numerosos principios activos, de indudable valor
terapéutico por su elevada actividad intrínseca,
pueden presentar importantes limitaciones para su
utilización clínica por sus características
biofarmacéuticas y farmacocinéticas, especialmente
por su baja biodisponibilidad. Ello puede afectar a los 5
parámetros que definen una respuesta
terapéutica:

1. Magnitud del efecto terapéutico con el
tiempo

2. Probabilidad de obtener una respuesta clínica
significativa

3. Probabilidad de distribución del tiempo de
iniciación del efecto

4. Probabilidad de distribución de la
supresión del efecto

5. Probabilidad de distribución de la
duración del efecto.

Para mejorar la biodisponibilidad de los principios
activos puede recurrirse a diferentes estrategias según
sea la disolución o la permeabilidad de los factores
limitantes. Entrelos primeros puede recurrirse a modificar
algunas características físicoquímicas del
principio activo o a optimizar la formulación mediante la
aplicación de la Tecnología
Farmacéutica.

Cuando la permeabilidad es el factor limitante se
plantean mayores dificultades aunque se han conseguido algunos
progresos con el uso de sistemas bioadhesivos, promotores de
absorción o incorporando inhibidores de las (bombas de
eflujo) y concretamente de la P-glicoproteína.