- Resumen
- Introducción
- Marco
teórico - Métodos y
materiales - Resultados
- Discusión
- Conclusiones
- Recomendaciones
- Bibliografía
- Anexo
- Glosario
Resumen
El objetivo del presente trabajo de investigación
fue determinar la incidencia de las reacciones adversas
medicamentosas en 82 pacientes portadores del Virus de
Inmunodeficiencia Humana (VIH/SIDA) según esquemas de
tratamiento. Se tomo en cuenta a todos los pacientes atendidos
desde enero del 2008 hasta diciembre de 2009, obteniendo una
incidencia de las reacciones adversas de dispepsia 97 %; seguida
por cefalea 84%, dolor abdominal 76%, astenia 67%,
nauseas/vómitos y insomnio al 60% dentro del género
masculino y, en el género femenino en dispepsia 100 %;
seguida por cefalea 89%, dolor abdominal 44%, astenia y
nauseas/vómitos al 56%. Las drogas que más se
usaron fueron zidovudina 300 mg., lamivudina 150 mg., neviparina.
La incidencia de las reacciones adversas en grupos etarios
comprendidas entre los 20 – 29 se muestra al 100% en dispepsia y
dolor abdominal, 80% en artralgia; seguidos por el grupo etario
30 -39 se muestra al 100% en dispepsia y cefalea, 75% astenia,
65% insomnio, seguidos por el grupo etario 40 -49 se muestra al
68% náuseas y vómitos, 48% EDA, seguidos por el
grupo etario 50 -59 se muestra al 48% artralgia, seguidos por el
grupo etario 60 a más se muestra al 73% mialgia, 48%
mareos, 32% vértigo. Identificando 33 tipos de esquemas,
se encontró que el esquema 1 (zidovudina 300 mg.;
lamivudina 150 mg.; neviparina 200 mg) y el esquema 2 (zidovudina
300 mg.; lamivudina 150 mg.; efevirenz 600 mg.) fueron los
más utilizados (53%).
Palabras clave: "TARGA" Tratamiento Antirretroviral,
Incidencia, VIH/SIDA, efectos adversos.
SUMMARY
The objective of this research work was to determine the
impact of the adverse drug reactions in 82 patients carriers of
the Virus of human immunodeficiency (HIV) according to treatment.
Took into account all patients served from January 2008 until
December 2009, with an incidence of adverse reactions of
dyspepsia 97%; followed by headache 84 per cent, 76 per cent,
asthenia 67% abdominal pain, nausea / vomiting and insomnia to
60% in male and female gender in dyspepsia 100%; followed by 89%,
44% abdominal pain headache, asthenia and nausea / vomiting to 56
per cent. The drug most used were zidovudine 300 mg., lamivudine
150 mg., neviparina. The incidence of adverse reactions in
between 20-29 age groups is 100% in dyspepsia and abdominal pain,
arthralgia 80%; followed by the age group 30-39 is 100% in
dyspepsia and headache, 75% asthenia, 65% insomnia, followed by
the 40-49 age group is shown to 68% nausea and vomiting, 48% EDA,
followed by the 50-59 age group shows 48% arthralgiafollowed by
the group age 60 to more shows 73% myalgia, 48% dizziness, 32%
Vertigo. Identifying 33 types of schemes, it was found that the
scheme 1 (zidovudine 300 mg.; lamivudine 150 mg.; neviparina 200
mg) and schema 2 (zidovudine 300 mg.; lamivudine 150 mg.;
efevirenz 600 mg.) were the most frequently used (53%).
Key words: "TARGA" antiretroviral treatment, incidence,
HIV and AIDS, adverse effects.
Introducción
El Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA)
reconocido por primera vez el año 1981 en Estados Unidos,
cuando los Centros para el control y la prevención de
enfermedades (CDC), comunicaron la aparición inexplicable
de neumonía por Pneumocystis carinii, así
como del Sarcoma Kaposi en varones homosexuales
previamente sanos. Las personas infectadas por el virus de la
inmunodeficiencia humana necesitan terapia antirretroviral
altamente activa por el resto de sus vidas1. Desde el 2004, el
Ministerio de Salud (MINSA) del Perú brinda un acceso
universal al tratamiento antirretroviral de gran actividad
(TARGA), desde entonces ha observo un cambio perceptible en el
patrón de morbilidad y mortalidad de los pacientes con
infección por el virus de la inmunodeficiencia humana
(VIH) y síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA),
con una notable disminución del riesgo de padecer
infecciones oportunistas y un aumento de la calidad de
vida.
La decisión del inicio del tratamiento debe
basarse en tres elementos: la presencia o ausencia de
sintomatología, la carga viral y el recuento de linfocitos
CD4+ 2. Numerosos estudios reflejan una alta frecuencia de
reacciones adversas medicamentosas (RAM) asociados al actual
tratamiento contra el VIH; los pacientes reconocen y atribuyen a
los antirretrovirales como los causantes de sus molestias, de tal
modo que interfieren con sus actividades diarias. Al menos el 40%
de los pacientes que empiecen a recibir TARGA sufrirán una
o más manifestaciones de reacciones adversas y
probablemente tendrán que modificar su fármaco
terapia durante el primer año.La incidencia de las RAMA
(reacciones adversas medicamentosas de antirretrovirales) es alta
en el momento inicial de la terapia y el uso de combinaciones de
estos fármacos antirretrovirales ha conducido al
reconocimiento de los efectos adversos de los mismos. Estos
incluyen: toxicidad mitocondrial (incluyendo acidosis
láctica, hepatotoxicidad, pancreatitis y neuropatía
periférica); anormalidades metabólicas
(redistribución grasa y cambios en la composición
corporal, hiperlipidemia, hiperglicemia, resistencia a la
insulina, entre otros); eventos hematológicos adversos:
(anemia, neutropenia, trombocitopenia); reacciones
alérgicas (rash cutáneo, reacciones de
hipersensibilidad). A pesar de que en el Perú se brinda un
acceso universal al TARGA existen pocos estudios al respecto, por
lo que la realización de este trabajo no fue nada
fácil, a pesar de ello se logro culminar con el objetivo
de determinar la incidencia de RAM al tratamiento
antirretroviral, identificar las RAM más frecuentes y
determinar los factores asociados a la presencia de RAM que se
presentaron en el Centro Médico Naval (CEMENA) pudiendo
servir de base para posteriores investigaciones 1, 3, 4,
5.
Los pacientes que reciben el TARGA son sometidos a una
evaluación clínica, virológica e
inmunológica en forma periódica; estos son
parámetros imprescindibles para el monitoreo de la
eficacia, adherencia y efectos adversos del TARGA. Es este
continuo seguimiento y registro, lo que permite estudiar de forma
idónea la ocurrencia de las RAMA y los factores que
influyen en ellas 2, 3.
En el Perú, a pesar de existir una
política nacional de acceso universal al TARGA, hay pocos
estudios al respecto. La determinación de la incidencia de
RAMA, nos daría a conocer el problema, y la
identificación de sus factores asociados;
permitiría una mejor elección de la terapia
inicial, que se adapte cada vez más a las
características del paciente, contribuyendo a una mejor
adherencia al tratamiento13. Se decidió desarrollar la
presente investigación con el objetivo de determinar la
incidencia de RAMA que presentaron los pacientes VIH/SIDA, al
recibir el tratamiento antirretroviral según esquemas
estandarizados del programa TARGA; en el Centro Médico
Naval para así lograr sus combinaciones correctas para una
adecuada prescripción médica basada en
parámetros y factores que hagan que el tratamiento sea
cada vez más personalizada.
Así se estudio como objetivo general
determinar la incidencia de las principales RAMs en pacientes
VIH/SIDA con tratamiento antirretroviral del servicio de EETT del
Centro Médico Naval "CIRUJANO MAYOR SANTIAGO TAVARA",
durante el periodo Enero 2008- Diciembre 2009, así como en
objetivos específicos:
Determinar el número de pacientes
distribuidos según esquema de tratamiento
AntirretroviralIdentificar la incidencia de las reacciones adversas
asociados a los esquemas de tratamiento antirretroviral
estandarizado del Centro Médico Naval.Identificar los medicamentos antirretrovirales que
causaron más reacciones adversas durante el
tratamiento.
El permiso tramitado fue realizado en la universidad
Norbert Wiener y en el Centro Médico Naval.
Marco
teórico
EL SÍNDROME DE INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA
(SIDA)
El SIDA es causado por el Virus de la Inmunodeficiencia
Humana (VIH), que destruye o daña las células del
sistema inmune de las personas interfiriendo en la capacidad del
cuerpo de luchar efectivamente contra los virus, bacterias y
hongos que causa la enfermedad.
La infección por VIH hace que la persona sea
más susceptible a infecciones que normalmente el cuerpo
humano puede resistir como la neumonía, la meningitis y
cierto tipo de cáncer. Al Virus y a la infección se
les reconoce como VIH. El término SIDA es utilizado para
catalogar a las etapas tardías de la infección por
el Virus del VIH. Normalmente, los glóbulos blancos y
anticuerpos atacan y destruyen a cualquier organismo
extraño que entra al cuerpo humano, esta respuesta es
coordinada por un tipo de células llamados linfocitos CD4.
Desafortunadamente, el VIH ataca específicamente a los
linfocitos CD4 y entra en ellos, una vez dentro el virus les
inyecta su propio material genético y los utiliza para
replicarse o hacer copias de sí mismo. Cuando las nuevas
copias del Virus salen de las células a la sangre, buscan
a otras células para atacar. Mientras, las células
de donde salieron mueren. Este ciclo se repite una y otra vez,
por lo tanto; muchas copias del VIH se producen todos los
días. Para defenderse de esta producción de virus,
el sistema inmune de una persona produce muchas células
CD4 diariamente. Sin embargo, el virus gana, el número de
células CD4 disminuye progresivamente y la persona sufre
de inmunodeficiencia, lo cual significa que la persona no puede
defenderse de otros virus y bacterias que causan enfermedades 9,
11, 14, 15.
Fisiopatología ó Patogenia del
VIH
El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), aislado
por primera vez en 1983, es el agente causal del Síndrome
de la Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA), que representa la
expresión clínica final de la
infección.
La característica más importante es la
destrucción del sistema inmune, pero el VIH también
origina una serie de manifestaciones neurológicas y
tumorales. Esto es debido al doble tropismo del VIH; por un lado,
como todos los lentivirus infecta las células de la
estirpe macrofágica y por otro, presenta un tropismo
especial por los linfocitos CD4. Se conocen 2 tipos de virus:
VIH-1 y VIH-2, siendo VIH-1 el responsable de la epidemia en
occidente 2, 9, 11.
Estructura del VIH
El VIH es un virus ARN que pertenece a la familia
retroviridae, concretamente a la subfamilia lentivirus. Como todo
retrovirus se caracteriza por poseer la enzima transcriptasa
inversa, capaz de sintetizar ADN a partir del ARN viral. Posee
una estructura esférica, de aproximadamente 110 nm de
diámetro, dentro de la cual se pueden diferenciar tres
capas:
http://www.google.com.pe/ctv.es/USERS/fpardo/imagen/vihciclo.gif&imgrefurl.
Capa externa o envoltura: formada por una membrana
lipídica, donde se insertan las glucoproteínas
gp120 (glucoproteína de superficie) y gp41
(glucoproteína trans membranal) y proteínas
derivadas de la célula huésped entre las que se
encuentran receptores celulares y antígenos de
histocompatibilidad de clase I y II. Debajo de la membrana
lipídica, se encuentra la proteína matriz p17
que se une a la gp41.Cápside icosaédrica: formada por la
proteína p24.Capa interna o nucleoide: contiene el ARN viral, la
nucleoproteínas p7 y algunas enzimas (proteasa,
integrasa, transcriptasa interna). El genoma del VIH
está formado por dos moléculas de ARN
monocatenario, idénticas, de polaridad positiva.
Además de los tres genes estructurales
característicos de los retrovirus (env, gag y pol)
presenta una serie de genes reguladores (tat, rev, nef, vif,
vpr, vpu, vpx y tev) que determinan la síntesis de las
proteínas reguladoras, imprescindibles en la
replicación viral 2, 9.
Ciclo de Replicación:
El HIV se especializa en las células blancas de
nuestro sistema inmunológico (CD4). Estas células
son las células T ayudantes y controlan la respuesta del
sistema inmunológico a infecciones.
El HIV requiere los siguientes pasos para penetrar e
infectar una célula:
Fusión. Para invadir una célula
CD4, el HIV necesita adherirse o encajarse en ella. Este
proceso se conoce como fusión. Para eso usa dos
receptores: el receptor CD4 y su co-receptor. Las
células CD4 se conocen de esa manera porque tienen el
receptor CD4. El HIV en su cubierta tiene unas
proteínas que son afines con el receptor CD4 esta es
la glucoproteina gp 120 y gp 41.
El HIV deposita en la célula su RNA además
de sus enzimas. Estas enzimas son la intregrasa, la transcriptasa
inversa y la proteasa
Transcripción inversa. Tras la
fusión del virus a la célula se traduce el
material genético mediante la enzima llamada
transcriptasa inversa que permite la conversión del
RNA vírico en una copia de DNA
provírico.Integración. Este DNA proviral se
integra en el DNA de la célula huésped mediante
una enzima vírica la integrasa que lleva acabo la
inserción del genoma del HIV en el DNA de la
célula hospedadora.Transcripción. Los provirus integrados
son duplicados por los genes celulares normales cada vez que
se divide la célula. Así toda la progenie de la
célula infectada originalmente contendrá DNA
del retrovirus. El DNA provírico es transcrito a RNA y
traducido en proteínas para producir cientos de copias
del retrovirus infeccioso.Ensamblaje y gemación. Las largas
cadenas de proteínas emigran hacia la membrana o
corteza de la célula y comienzan a reensamblarse,
creando un virus de HIV inmaduro. Este HIV inmaduro sale de
la célula por gemación y se lleva parte de la
membrana celular. Esto daña la célula CD4 y
eventualmente causa que muera después de haber creado
muchas copias del HIV.Maduración. Otra enzima, la proteasa
HIV, es crítica para la fase final del ciclo del HIV.
Esta enzima convierte el HIV inmaduro, no infeccioso, en la
forma infecciosa, mediante división de
proteínas cruciales que se redistribuyen dentro del
virus después de salir éste por gemación
de una célula humana infectada.
Debido a su manera de reproducirse, el HIV tiene un
efecto devastador en el sistema inmunológico. Mientras se
reproduce, el virus destruye cada vez a más células
T. Las células coordinadoras del sistema
inmunológico quedan eliminadas, dejándonos
expuestos a infecciones oportunistas. 9, 27, 32
http://www.google.com.pe/ctv.es/USERS/fpardo/imagen/vihciclo.gif&imgrefurl.
Mecanismos de transmisión.
Transmisión sexual, transmisión
parenteral, transfusión de sangre, trasplante de
órganos y tejidos, Transmisión transversal,
Intrauterina, parto, lactancia.
Estadios de la infección
La replicación del VIH es un proceso activo y
dinámico que empieza con la infección aguda y
perdura durante toda la infección, incluso en la fase de
latencia clínica. En la infección por VIH se
distinguen las siguientes etapas:
Primoinfección
Tras la entrada en el organismo, el virus se disemina a
través de los órganos linfoides y del sistema
nervioso. En esta etapa de primoinfección (periodo ventana
de 4- 12 semanas), no es posible detectar anticuerpos
específicos frente al VIH, pero sí existe una
actividad cito tóxica, que sugiere que la respuesta
celular es más precoz e importante en el control inicial
de la replicación viral que la síntesis de
anticuerpos.
El paciente infectado puede persistir
asintomático o presentar un cuadro clínico
caracterizado por un síndrome mononucleósido
(30-70% de pacientes, a menudo inadvertido). Es una etapa donde
inicialmente los niveles de viremia son altos (carga viral
elevada), así como el número de CD4 infectados. A
los 10-20 días del contagio irá apareciendo el
antígeno p24 circulante (2-6 semanas). Paulatinamente
aparecerán diferentes tipos de anticuerpos e inmunidad
celular, coincidiendo con la desaparición del
antígeno p24 y el descenso de virus circulante y CD4
infectados 9,16.
Los linfocitos infectados y los viriones libres quedan
atrapados en la red de células dendríticas de
Langerhans de los ganglios linfáticos produciendo una
hiperplasia folicular. Como consecuencia de la virulencia de las
cepas infectantes y de la intensidad de la respuesta antiviral
generada por el huésped, se alcanza una carga viral basal
tras la primoinfección, dato de gran valor
pronóstico en la evolución de la infección.
Aún así, esta respuesta antiviral no consigue
erradicar el virus. Se compara la evolución de la
infección por VIH con un tren que se dirige a un
obstáculo 2, 9, 11.
La cifra de CD4+/ (mL en sangre indica la distancia a la
catástrofe y la carga viral la velocidad con que
está avanzando el tren.(metáfora del tren). Una
medida de viremia es el mejor y más precoz marcador
pronóstico; mientras que los cambios en el nivel de CD4+
circulante se detectarían con un mayor retraso 9,
27.
Fase crónica
asintomática
La viremia disminuye respecto a la
primoinfección, pero el virus continúa
replicándose, sobretodo en tejido linfoide, el gran
reservorio de la infección. Sólo en una
proporción muy baja de los linfocitos infectados (<1%)
el VIH se replica de forma activa, en el resto permanece de forma
latente. La carga viral en los órganos linfoides es entre
10 y 10.000 veces superior a la circulante, con tendencia
progresiva a igualarse. Los niveles de CD4+ se mantienen
relativamente estables, pero van descendiendo paulatinamente.
Esta fase es asintomática, con o sin adenopatías,
plaquetopenia o mínimos trastornos neurológicos 2,
9.
Fase avanzada o SIDA
Con el tiempo se da una incapacidad progresiva del
sistema inmunitario para contener la replicación viral,
que junto a la emergencia de variantes más agresivas
(cepas X4) que aumentarán la destrucción
inmunológica, desplazará ese equilibrio entre virus
y huésped a una fase de replicación viral acelerada
y de profunda inmunosupresión. El deterioro del sistema
inmune, "agotamiento", se refleja en la disminución de la
respuesta humoral y celular: disminuyen los niveles de
anticuerpos p24, anticuerpos neutralizantes, actividad cito
tóxica y el número de linfocitos CD8.
Esta etapa se caracteriza por la aparición de
infecciones oportunistas y síntomas constitucionales,
descenso de los niveles de CD4+ (menor de 200/µL) y aumento
de la carga viral, igualándose la carga viral circulante y
la de los ganglios linfáticos.
La mediana de progresión a sida es de 10
años, alrededor del 20% progresan a SIDA en menos de 5
años y un 10% no habrá progresado a los 20
años (progresores lentos).
Los factores asociados a la no progresión pueden
ser de carácter inmunológico (respuesta CTL
anti-VIH más potente y niveles altos de anticuerpos
neutralizantes), virológico (niveles bajos o indetectables
de viremia, infección por cepas virales menos virulentas)
o de carácter genético (predisposición
genética para sintetizar con mayor eficacia factores
solubles inhibidores de la replicación viral)2,
9.
Clasificación de la infección por
VIH.
La clasificación vigente de la infección
por el VIH es la formulada por los Centers for Disease Control
(CDC) en 1993 Se trata de un sistema
clínico-inmunológico por el que los infectados se
clasifican en función de su eventual sintomatología
y de su recuento de linfocitos CD4+
Fuente: PRINCIPLES OF INTERNAL MEDICINE HARRISON"
16 edición Kasper Hauser, Braunwal longo, Jauci
Hamenson,
La categoría clínica A incluye a sujetos
con primoinfección y asintomáticos, con o sin
linfadenopatía generalizada persistente. La
categoría clínica B engloba a pacientes que
presenten o hayan presentado síntomas debidos a
enfermedades no pertenecientes a la categoría C, pero
relacionadas con la infección por el VIH o cuyo manejo y
tratamiento suelen verse complicados debido a la presencia de
infecciones oportunistas 2, 9, 11.
En la categoría clínica C se integran
aquellos pacientes que presentan o han presentado alguna de las
complicaciones ya incluidas en la definición de SIDA de
1987 más otras tres nuevas que se añadieron con
posterioridad y que fueron aceptadas también por la OMS
para Europa Con fines de vigilancia epidemiológica, en
Estados Unidos se consideran como casos de SIDA a los pacientes
incluidos en las categorías C1,
C2, C3, A3 y B3, mientras que en nuestro país, se
excluyen las dos últimas y solo se cuentan como casos de
SIDA los pertenecientes a la categoría clínica C
(C1, C2 y C3).
Métodos de Diagnóstico:
Los métodos de diagnósticos se clasifican
en:
Métodos directos: demuestran la
presencia de virus o de sus constituyentes (proteínas
y ácidos nucleicos).Cultivo viral.
Detección de ácidos nucleicos: PCR,
bDNA, NASBA, etc.Antigenemia
Métodos indirectos: demuestran la
respuesta inmunitaria (humoral o celular).Detección de anticuerpos específicos
(pruebas serológicas):Pruebas de selección: ELISA,
aglutinación, etc.Pruebas de confirmación y suplementarias: WB,
RIPA, IFI, LIA, etc. Investigación de la inmunidad
celular específica. La determinación de
anticuerpos en suero es la metodología más
utilizada para el diagnóstico de la infección
por VIH. Como prueba de selección se utiliza
mayoritariamente el enzimoinmunoanálisis (ELISA), que
determina anticuerpos IgG específicos anti-VIH 8,
9.
Se basa en la captura sobre una base antigénica,
específica del VIH, de los anticuerpos anti-VIH presentes
en la muestra de suero. Presenta una gran sensibilidad (superior
del 98% con las técnicas desarrolladas actualmente) pero
el número de falsos positivos en grupos de bajo riesgo
puede ser significativo. Por ello, una prueba de ELISA positiva
ha de ser repetida y posteriormente confirmada mediante alguna de
las pruebas de confirmación.
Habitualmente por la técnica de Western Blot (WB)
o inmunoelectrotransferencia, que tiene similar sensibilidad a
ELISA, pero mayor especificidad 2,9.
La carga viral (CV): es el número de
copias de ARN viral (cada virión tiene dos copias de
ARN, dividiendo entre dos la CV tendremos el número de
viriones circulantes en plasma). Los resultados de carga
viral se expresan en copias/ µL, en log10, en cambios
en el porcentaje o el número de veces que se
incrementa o reduce la carga viral. En la actualidad se
utilizan tres métodos de detección de la CV en
plasma: retrotranscripción y amplificación o
RT- PCR (Amplicor HIV-1 Monitor, Roche); método de ADN
ramificado o bDNA (Quantiplex HIV RNA Assay, Chiron) y
replicación secuencial de ácidos nucleicos o
NASBA (Nuclisens, Organon Teknika) 2, 9, 27.
Las técnicas ultrasensibles actuales consiguen
detectar entre 20 y 50 copias/mL Este test posee gran
sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y negativo
(validez interna) y reproducibilidad (validez externa), por lo
que resulta un buen marcador.
Las características más importantes de la
CV son que puede detectarse en casi la totalidad de los pacientes
infectados, es la resultante del equilibrio dinámico entre
los distintos compartimientos virales y entre las distintas
cuasiespecies y las determinaciones son reproducibles. Se debe
tener en cuenta la existencia de factores colaterales a la
infección que pueden alterar significativamente los
niveles de CV, que no existe equivalencia directa entre los
distintos métodos y que cada método tiene su
límite de detección, fuera del cual los valores
pierden su fiabilidad. En la práctica clínica la CV
se utiliza para determinar el síndrome compatible con una
infección aguda por VIH, la valoración inicial de
una infección por VIH, la decisión de iniciar
tratamiento y como marcador de respuesta terapéutica. El
nivel de CV es el mejor marcador para predecir la
progresión a SIDA y la supervivencia. Las cifras de CD4+
tienen un menor valor pronóstico, quizás porque los
cambios se producen con retraso respecto a los cambios en la
viremia. La reducción de la CV por debajo de 50 copias/ Ml
se ha asociado a mayor duración de la supresión de
la replicación viral. El "nadir" o punto más bajo
alcanzado es importante para definir el riesgo de rebote de la CV
y la posibilidad de resistencias2, 9, 10.
Infecciones oportunistas
CMV: citomegalovirus; VVZ: virus varicela
zoster;
VHA: virus hepatitis A; VHB: virus
hepatitis B. 9
TRATAMIENTO
Actualmente existen guías para el tratamiento con
medicamentos antirretrovirales en personas con VIH. El
propósito de los medicamentos antirretrovirales es reducir
la cantidad de virus en la sangre hasta tener niveles bajos o no
detectables aunque esto no significa que el virus haya
desaparecido. Esto generalmente se logra con la
combinación de tres o más medicamentos; la meta del
tratamiento de SIDA es encontrar el tratamiento más
sencillo que tenga pocos efectos colaterales. La respuesta al
tratamiento se mide por niveles del VIH en sangre (carga viral).
Estos niveles deben ser medidos al inicio del tratamiento y cada
3 a 4 meses 8, 13.
Flujograma para ingreso a TARGA del Ministerio de
Salud.
FUENTE: Ministerio de salud DIGEMID – CENAFIM/ ESN PC
ITS – VIH/SIDA-2004
Programa de Tratamiento Antirretroviral de Gran
Actividad
La supresión de la replicación del VIH es
un componente esencial en la prolongación de la vida y en
la mejoría de la calidad de vida de los pacientes con
infección por el VIH. De cualquier manera, el
médico y el paciente deben ponerse de acuerdo en un plan,
en función de la información de la que se disponga
hasta ese momento. Para tratar de facilitar este proceso, el
departamento de Salud y Servicios Sociales de Estados Unidos ha
publicado una serie de normas que se actualizan frecuentemente,
como "Principles of Therapy of HIV Infection", "Guidelines
for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-Infected Adults and
Adolescents" y "Guidelines for the Prevention of
Opportunistic Infections in Persons Infected with Human
Immunodeficiency Virus" 11, 13 20.
Medicamentos Antirretrovirales Aprobados Por La
FDA
NITR: Nucleósidos inhibidores de la transcriptase
reversa.
NNITR:No Nucleosidos Inhibidores de la transcriptasa
reversa.
IP: Inhibidores de proteasa 13, 26.
Interacciones Medicamentosas de los
Antirretrovirales
Inhibidores Nucléosidicos de la
Transcriptasa Inveversa
Los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa
inversa tienden a presentar interacciones en forma de toxicidad
aditiva y sinérgica, pero como se eliminan principalmente
mediante los riñones, y no a través del
hígado, no alteran mucho el sistema del CYP450. AZT
(zidovudina) se transforma mediante las
glucuroniltransferasas del hígado, y los medicamentos que
alteran estas enzimas pueden aumentar o reducir la
concentración de AZT en la sangre.
d4t (estavudina), no tomar simultáneamente
con metadona, ganciclovir, anfotericina B,
antineoplásicos, pentamidina, dapsone, flucitocyna,
interferón, claritromicina, rifabutin.
El ABC (abacavir) es el único INTI que se
descompone mediante la misma enzima que metaboliza el alcohol;
por ello, el consumo concurrente de alcohol puede elevar la
concentración del fármaco en la sangre.
El tenofovir (TDF): Puede aumentar la
concentración plasmática del ddI, tanto amortiguado
como con recubrimiento entérico, de forma radical (en
más del 50% según algunos estudios). . Cuando se
use esta combinación, es necesario reducir la dosis de ddI
y vigilar la aparición de toxicidades. El tenofovir puede
reducir la concentración de atazanavir, por lo que
habrá que aumentar la dosis de este último o
reforzarlo con ritonavir. Por otra parte, el atazanavir al igual
que el lopinavir eleva la concentración de tenofovir, pero
no suele ser necesario ajustar la dosis.
Lamivudina: La trimetoprima
(constituyente del cotrimoxazol) causa una elevación leve
de los niveles plasmáticos de lamivudina; sin embargo, no
se requiere ajuste de dosis salvo en pacientes con función
renal deteriorada.
Inhibidores No Nucleosídicos de la
Transcriptasa Inversa
Eficaces contra VIH-1. Inactivan a la enzima al unirse a
sitio de catálisis. No requieren de fosforilización
intracelular. Resistencia por mutación. Se metabolizan por
CYP450. Efavirenz se considera con estrecho rango
terapéutico; disminuye la Cp del fenobarbital, metadona y
la rifampicina disminuye Cp del efavirenz. Con los IP: aumenta Cp
ritonavir y nelfinavir y disminuye Cp indinavir, amprenavir y
saquinavir
Nevirapina se conoce la Cmin eficaz pero no se ha
determinado la C min tóxica CYP3A4 hepatotoxicidad
hepatitis 1%, Sd Stevens-Johnson 0.3% se contraindica asociar
Ketoconazol y rifampicina, reduce Cp de Inhibidores de la
Proteasa.
Inhibidores de la Proteasa
Los inhibidores de la proteasa inhiben el último
paso en la replicación viral, la maduración,
impidiendo la liberación de viriones maduros infectantes.
Resistencia por mutación del gen de la proteasa Pobre
biodisponibilidad oral por metabolización entérica
y hepática. Todos son sustratos e inductores CYP se
metabolizan fundamentalmente CYP3A4 y CYP2C y además son
sustratos de la Glucoproteina p.
Lopinavir + ritonavir (LPV/r): Interviene en el
metabolismo hepático, citocromo P450 y 3A, por lo que
puede producir múltiples interacciones medicamentosas. No
es recomendable la coadministración con analgésicos
(meperidina y piroxicam) antihistamínicos, ciertas drogas
cardíacas (amiodarona, flecainamida acetato o quinidina)
hipnóticos (alprazolam, lorazepan, diazepan, midazolam,
ciertos psicotrópicos o con Rifampicina. RTV disminuye los
niveles de estradiol. Aumenta el metabolismo de teofilina, por lo
que requiere aumentar dosis. RTV también incrementa los
niveles de claritromicina. La dexametasona disminuye las
concentraciones de lopinavir. LPV y RTV aumentan las
concentraciones de algunos citostáticos y
antimicóticos. Estrecho rango terapéutico. RTV como
inhibidor enzimático, induce a la glucuronil transferasa y
al CYP2B6.
Atazanavir no se produce una respuesta
virológica adecuada en pacientes intensamente pretratados.
Se desconoce si es debido a la disminución de
concentraciones de atazanavir por tenofovir o a la falta de
potencia intrínseca frente a cepas de virus VIH altamente
resistentes.
Nelfinavir único IP que se utiliza sin RTV
como potenciador. La adición de TDF a nelfinavir no afecta
a la farmacocinética del nelfinavir, con lo que pueden ser
utilizados conjuntamente sin riesgo de interacciones.
Ciertas interacciones pueden ocasionar una mayor
toxicidad. Este es el caso de la adición de rifampicina a
regímenes con ritonavir + saquinavir.
Esquemas de Tratamiento Antirretroviral de Gran
Actividad del Ministerio de Salud.
FUENTE: Ministerio de salud DIGEMID – CENAFIM/ ESN PC
ITS – VIH/SIDA-2004
Considerar "Nunca tratado" a todo paciente que
jamás recibió antirretrovirales o que los
recibió por un periodo no mayor de 30
días.
AZT=Zidovudina NVP= Nevirapina d4T=
Estavudina
3TC=Lamivudina EFV= Efavirenz DDI= Didanosina
(*)En los casos de pacientes con anemia moderada o
severa antes o durante el tratamiento se utilizará d4T
ó DDI en lugar de AZT.
Esquema de Tratamiento Antirretroviral de Gran Actividad
del Hospital María Auxiliadora.
FUENTE: Ministerio de salud DIGEMID – CENAFIM/ ESN PC
ITS – VIH/SIDA-2004
Necesidades de cambio del
terapéutico
La decisión de cuando cambiar el régimen
terapéutico debe llevarse a cabo con precaución y
teniendo en cuenta diversos factores como son: la historia
clínica y los exámenes físicos recientes,
los niveles plasmáticos del ARN del VIH que se han hecho
en dos ocasiones diferentes, el recuento absoluto de
células T CD4 y los cambios de dichos cálculos, las
opciones terapéuticas restantes, tomando en
consideración la potencia, los posibles patrones de
resistencia de los tratamientos previos y la posibilidad de que
el paciente ha de cumplir/tolerar el tratamiento. Hay diversos
motivos para considerar un cambio de terapia antirretroviral.
Falla terapéutica que debe sospecharse ante el
incremento de la carga viral o el descenso en el recuento de
linfocitos T CD4 (absoluto o porcentual) o por la
progresión clínica de la enfermedad. La falla
terapéutica puede deberse a diversas causas, entre las que
se incluyen la resistencia primaria o adquirida del virus a uno o
varios fármacos, las alteraciones de la absorción y
los consiguientes niveles plasmáticos sub
terapéuticos y la falta de adherencia al tratamiento por
parte del paciente 8,11, 13.
Las especiales características del virus
determinan que cuando las terapias menos activas como el no
cumplimiento con el tratamiento creen las condiciones de
presión selectivas que incrementa la posibilidad de
aparición de mutantes resistentes; esto puede justificar
el fracaso terapéutico, la posible transmisión de
cepas resistentes y la utilización inadecuada de los
recursos económicos. Toxicidad o Intolerancia son otras
dos circunstancias que pueden llevar a la necesidad de modificar
el esquema terapéutico elegido 4, 8, 13.
Consideraciones para el cambio de
tratamiento
Como norma general hay que evitar añadir un solo
fármaco. Se recomienda introducir un mínimo de dos
fármacos nuevos que el paciente no haya recibido antes. La
nueva combinación debe ser sinérgica o aditiva y
los fármacos introducidos no presentar resistencia cruzada
no toxicidad superpuesta con los utilizados anteriormente.
Deberán indicarse un nuevo ITRN mas un ITRNN e IP,
contemplando la posibilidad de que el régimen incluya al
menos un fármaco que alcance niveles terapéuticos
en el SNC (Zidovuidna o Nevirapina)8, 13.
Terapia de Rescate
Indicado en los pacientes que cumplan los criterios de
cambio de terapia.
SQV=Saquinavir DDI= Didanosina
RTV=Ritonavirr LPV=Lopinavir
d4T= Estavudina 3TC=Lamivudina
(*) Presentación de dosis única
REACCIONES ADVERSAS MEDICAMENTOSAS (RAM)
La OMS define como reacción adversa producida por
un medicamento a "cualquier efecto perjudicial o indeseado que se
presenta tras la administración de la dosis normalmente
utilizadas en el hombre para la profilaxis, el diagnóstico
o tratamiento de una enfermedad" (Comisión de Expertos OMS
1972), considera que los términos "reacción
adversa", "efecto indeseable" y "enfermedad iatrogénica"
son equivalentes 3.
Según la FDA (The Food AND Drug
Administración), considera como reacción adversa:
"Cualquier experiencia no deseada asociada con el uso de un
medicamento, se considere o no directamente relacionada con el,
incluye por tanto, cualquier efecto colateral, daño,
toxicidad o reacción de hipersensibilidad, o fallo de la
reacción farmacológica esperada. Han sido
utilizados diferentes términos equivalentes en la
literatura: reacción adversa, efecto indeseable,
experiencia adversa, etc. Algunos de estos términos se
encuentran hoy día en controversia entre las diferentes
organizaciones mundiales 1,7.
Relacionado a su mecanismo de
Producción
Las reacciones adversas a los medicamentos son
descubiertas la mayor parte de las veces tras una importante y
detallada observación de los acontecimientos
clínicos que presentan los pacientes expuestos a un
determinado fármaco. La descripción clínica
de la reacción tiene sus limitaciones para establecer
relaciones de causalidad entre la exposición previa a un
fármaco y la aparición de una reacción
adversa8. Se han desarrollado, como hemos visto, un gran
número de métodos útiles para la
evaluación de reacciones adversas, pero ninguno de ellos
ha sido aceptado de forma unánime. Es más, los
resultados de la aplicación de distintos métodos
para la evaluación de una misma reacción, pueden
ser contradictorios. Es necesario, por lo tanto, continuar
avanzando en el desarrollo de nuevos métodos de
imputabilidad para la evaluación de reacciones adversas
con el objetivo principal de superar aquellos problemas de
decisión chica que puedan surgir a la hora de evaluar un
determinado acontecimiento tras la exposición a un
fármaco. Las reacciones adversas a los medicamentos se
producen por mecanismos farmacocinéticas,
farmacodinámicos, farmacogenéticos y entre ellas
tenemos:
Efectos colaterales: Son los inherentes a la
propia acción farmacológica del medicamento,
pero cuya aparición resulta indeseable en un momento
determinado a su aplicación.Efectos secundarios: Son los debidos no a la
acción farmacológica principal, si no a la
consecuencia de su efecto buscado.Idiosincrasia: Se presentan en algunos
pacientes en forma infrecuente y se define como una
sensibilidad peculiar a un producto determinado, motivada por
la singular estructura de algún sistema
enzimático. En general se considera que se trata de un
fenómeno de base genética y que las respuestas
idiosincrásicas se deben a polimorfismo
genético 7,8.Hipersensibilidad: Se considera que casi un
30% de las reacciones adversas a los medicamentos son de
carácter alérgico. Para su producción es
necesario la sensibilización previa del individuo y la
mediación de algún mecanismo inmunitario. Por
lo tanto es necesaria la noción del contacto previo.
Se trata de reacciones de intensidad claramente no
relacionada con la dosis administrada si no con los
medicamentos de elevado peso molecular, como los poli
péptidos, pueden actuar como antígenos, pero,
con mayor frecuencia, se trata de fármacos de bajo
peso molecular que se unen a una macromolécula y
adquieren propiedades antigénicas7,8.
Gell y Coombs han clasificado las reacciones de
hipersensibilidad en cuatro tipos:1, 7, 3, 15
a) Tipo I o Reacción
Anafiláctica.b) Tipo II o Reacción
Citotóxica.c) Tipo III o Reacción por complejos
antígeno-anticuerpo.d) Tipo IV o Reacción de tipo
celular.
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