El factor neurotrofico derivado del cerebro

Introducción

Las neurotrofinas son moléculas que intervienen en el trofismo y la plasticidad neuronal. El primer representante de las neurotrofinas (Factor de Crecimiento Nervioso o Nerve Growth Factor o NGF), fue descubierto por Rita Levi-Montalcini en 1951. Este descubrimiento dio comienzo a una nueva etapa en el conocimiento de la neurobiología, al demostrar que las neuronas son las constructoras de sus propias redes, y para ello utilizan mecanismos dinámicos altamente complejos.

El factor neurotrófico derivado del cerebro, también conocido como BDNF, es una proteína que, en los seres humanos, es codificada por el BDNF gen. El BDNF es un miembro de la neurotrofina "familia de factores de crecimiento, que están relacionados con la canónica "factor de crecimiento nervioso", NGF.

Figura 1. Representación en 3D de la proteína BDNF en seres humanos.

En los seres humanos, el BDNF es abundante en el cerebro, y en la periferia se lo puede encontrar tanto en el suero como en el plasma. Los niveles en suero son hasta 200 veces mayores que en el plasma. Las plaquetas contienen gran cantidad de BDNF, por lo tanto la diferencia entre suero y plasma podría reflejar la cantidad de BDNF almacenado en las plaquetas.

Se conoce que el BDNF cruza la Barrera Hematoencefálica (BHE) en ambas direcciones, siendo el BDNF circulante de origen neuronal y glial.

El interés en la búsqueda de marcadores biológicos de la depresión y otras entidades psiquiátricas ha crecido mucho en las últimas décadas. En un primer momento, el estudio de las características biológicas en los trastornos mentales se centraba en el nivel de concentración de neurotransmisores y sus metabolitos o precursores. Más tarde, la atención se desplazó a los sistemas receptores.

Finalmente, el interés se centra en los procesos intracelulares y los cambios relacionados con el curso de la enfermedad y el tratamiento psicofarmacológico. El conjunto de biomarcadores indicadores de trastornos mentales y de predicción de respuestas terapéuticas se centra en las características celulares, neuroquímicas, neuroendocrinas, genéticas y neuroinmunológicas, que en algunos casos pueden medirse en sangre periférica.

Funciones

El BDNF regula funciones cruciales en el Sistema Nervioso Central (SNC), como lo son:

• producir diferenciación de las células madre o stem cell neuronales.

• induce el crecimiento y diferenciación neural y sináptico.

• intervenir en la sobreviva de las neuronas ya existentes.

• participa en fenómenos plásticos como:

• la remodelación sináptica.

• el aumento de las conexiones sinápticas.

• la diferenciación y crecimiento neural.

Figura 2. La pleiotropía funcional de BDNF se extiende más allá del sistema nervioso. El BDNF es similar a la NT-4, ejerce sus efectos complejos de señalización a través de TrkB que está presente en las neuronas. Estos efectos incluyen la modulación de la diferenciación neuronal, la supervivencia y la función.

Todos estos fenómenos neuroplásticos generarán un efecto protector ante la acción de noxas neurotóxicas.

Mecanismo de Acción

El BDNF se une al menos dos receptores en la superficie de las células que son capaces de responder a este factor de crecimiento, TrkB (pronunciado "Track B") y el LNGFR (para el receptor de baja afinidad factor de crecimiento nervioso, también conocido como p75). Se puede también modular la actividad de los receptores de neurotransmisores diferentes, incluyendo el receptor nicotínico alfa 7.

El TrkB es una tirosina quinasa del receptor (lo que significa que media sus acciones al causar la adición de moléculas de fosfato en tirosinas determinadas en la célula, la activación de la señalización celular). Hay otros relacionados con los receptores Trk, TrkA y TrkC. Además, hay otros factores neurotróficos estructuralmente relacionado con BDNF: NGF (por factor de crecimiento nervioso), NT-3 (para la neurotrofina-3) y NT-4 (para neurotrofina-4). Mientras TrkB media los efectos de BDNF y NT-4, TrkA se une y se activa por NGF, y se une TrkC y se activa por NT-3. NT-3 se une a TrkA y TrkB también, pero con menos afinidad.

Figura 3. Mecanismo de acción de BDNF. Una disminución en la expresión de BDNF y otros factores neurotrópicos por diversas causas, como el estrés crónico o factores genéticos puede comprometer la viabilidad neuronal

El otro receptor de BDNF, el p75, juega un papel algo menos claro. Algunos investigadores han demostrado que la p75 se une y sirve como un "sumidero" de neurotrofinas. Las células que expresan tanto la p75 y los receptores Trk podrían, por tanto, tener una mayor actividad, ya que tienen una mayor concentración de la neurotrofina. También se ha demostrado, sin embargo, que el p75 puede ser señal de una célula a punto de morir por apoptosis, de modo que las células que expresan la p75 en ausencia de los receptores Trk pueden morir antes de que haya presencia de neurotrofinas.

Figura 4. Mecanismos celulares y moleculares de BDNF que induciden por la neovascularización.

Asociación con patologías del sistema nervioso central y la depresión

Se ha observado que los niveles se ven afectados por el estrés y el cortisol y los niveles de individuos deprimidos son menores que los de controles sanos, pudiendo incrementarse luego del tratamiento con antidepresivos.

Niveles anormales ya sean más altos o más bajos de los niveles requeridos, se asocian con diferentes patologías.

Las alteraciones periféricas podrían estar relacionadas con la actividad del SNC, ya que se ha demostrado el pasaje del BDNF a través de la BHE. Consistente con la variación de los niveles del BDNF en los síndromes depresivos, se ha demostrado que los estresores reducen la expresión de BDNF en regiones límbicas del cerebro que median los estados de ánimo y que las variaciones de este factor de crecimiento podrían ser responsables de la atrofia hipocampal que se observa en la depresión. Los estudios sugieren que el BDNF sería el nexo entre el estrés, la neurogénesis y la atrofia hipocampal en esta patología. Por otro lado, hay autores que proponen a los niveles séricos de BDNF como marcador biológico que refleja la severidad de los síntomas psiquiátricos en pacientes con Lupus Eritematoso Sistémico (LES), una enfermedad autoinmune sistémica que involucra activación de mecanismos innatos y adaptativos.También han sido reportados niveles alterados de este factor de crecimiento en otras enfermedades autoinmunes como Artritis Reumatoidea, Dermatitis Atópica, Fibromialgia y Síndrome de Sjogren. Está descripto que los niveles de BDNF son incrementados por varias citoquinas, entre ellas TNF-_, IL-6 e IL-1_. Un dato interesante es que el BDNF juega un papel determinante en el desarrollo de células B, las cuales están relacionadas con la patofisiología del LES.

Tomando estos datos en consideración, los niveles elevados de BDNF resultan de una hiperactividad del sistema inmune tanto a nivel cerebral como de los órganos periféricos. Sin embargo, se han visto niveles elevados sólo en pacientes con LES y síntomas psiquiátricos, hallazgo que debe ser investigado con más detalle. También hay reportes recientes que informan que el BDNF y el Factor de Crecimiento Nervioso (NGF), están incrementados en pacientes con meningoencefalitis que presentaron síntomas psiquiátricos. Por lo que es factible que los niveles elevados sean un reflejo del daño neuronal.

Figura 5. Zonas activas del cerebro que se ven afectadas por la acción de enfermedades neurodegenerativas.

4.1 Estrés crónico o excesivo

El estrés afecta la producción de BDNF en diferentes regiones cerebrales, y en las mujeres, las hormonas sexuales femeninas influyen directamente en mantener niveles óptimos de este factor neurotrófico.

Para el caso del estrés crónico o excesivo, el daño causado por la respuesta a éste resultante de la desregulación del eje hipotálamo-pituitario adrenal juega un rol fundamental en la atrofia hipocampal asociada con depresión. Uno de los posibles mecanismos involucrados en este fenómeno es la reducción de los niveles de factor neurotrófico derivado del cerebro, que se observa luego de padecer este tipo de estrés.

4.2 Depresión

En la depresión se describe un déficit de ARNm para BDNF y menores niveles de BDNF en la corteza temporal y frontal, de acuerdo a los datos tomados de los modelos experimentales. En los estudios realizados en pacientes depresivos se pudo observar menores niveles plasmáticos de BDNF, mientras que en los modelos experimentales de depresión los antidepresivos han demostrado que pueden prevenir la down regulation del BDNF. Las concentraciones descienden en respuesta al estrés y la depresión. La carencia de compuestos tróficos desencadena procesos de apoptosis (muerte celular programada) y despoblamiento neuronal, hallazgo relacionado con cambios observados en estudios de resonancia magnética, que revelan una disminución significativa en el volumen del hipocampo, amígdala y corteza prefrontal medial en sujetos afectados por cuadros depresivos crónicos. De acuerdo a estos hallazgos, se concluye que la depresión se asocia con niveles bajos de BDNF y los antidepresivos, requieren de su acción para ejercer el efecto antidepresivo. Sin embargo, en primer lugar, todavía no hay evidencias de que la disminución del BDNF cause en forma directa la depresión y; en segundo lugar, el mecanismo por el cual la depresión y los antidepresivos afectan el BDNF son todavía poco claros si bien se están estudiando en forma intensiva.

Figura 6. Comparación entre neuronas normales y neuronas de pacientes deprimidos. Evidencias científicas recientes sugieren que la depresión está relacionada con procesos neurodegenerativos y de plasticidad cerebral, que ocurren en regiones circunscritas del sistema nervioso central, siendo de especial interés la corteza prefrontal, la amígdala cerebral y el hipocampo.

Las líneas de investigación actuales más aceptadas, encuentran que la relación con el BDNF estaría vinculada con los cambios hipocampales y la disminución de la neurogénesis hipocampal observada en los modelos de depresión.

4.3 Alzheimer

El BDNF provee soporte vital para las neuronas colinérgicas (que son aquellas que se comunican a través del neurotransmisor acetilcolina) del cerebro anterior (lóbulo frontal), una zona cerebral relacionado con la degeneración causada por la enfermedad de Alzheimer o la edad.  Pues bien, la actividad física podría incrementar la disponibilidad de BDNF para estas células, aumentando su expresión en el hipocampo.  Por lo tanto, la expresión aumentada de BDNF inducida por el ejercicio podría ayudar a incrementar la resistencia al daño y la degeneración, haciendo que esta proteína sustente el crecimiento, funcionalidad y supervivencia neuronal.

4.3 Otras enfermedades

La disponibilidad de este factor neurotrófico a nivel hipocampal permite el desarrollo de eventos neuroplásticos, que evitan la atrofia neuronal y permiten la posibilidad de conservar funciones cognitivas y de regulación de la conducta afectiva, evitando de esta manera la aparición de desórdenes como la ansiedad, la depresión y el agravamiento de los síntomas observados en enfermedades degenerativas.

El BDNF está afectado en la epilepsia del lóbulo temporal, en la enfermedad de Alzheimer y en otras enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington.

•También se encuentra alterada en el síndrome de Rett y en la depresión.

La mayor disponibilidad de factores neurotróficos como el BDNF a nivel hipocampal producirá fenómenos neuroplásticos en esta zona, evitando así la atrofia neuronal. La integridad del hipocampo proveerá la posibilidad de:

• 1. conservar indemnes funciones cognitivas, como la memoria y el aprendizaje

• 2. alcanzar una adecuada regulación de la conducta afectiva, evitando así la aparición de desórdenes como la ansiedad y la depresión, como también el agravamiento de síntomas en enfermedades degenerativas como el Alzheimer.

BDNF y ejercicio

Se ha estudiado que salir a caminar a una intensidad media, correr, andar en bicicleta, practicar algún deporte como el tenis, golf, fútbol, squash, etc., permiten aumentar en un buen porcentaje, la capacidad de retener información.

Una de las explicaciones más sólidas al respecto es que la actividad física estimula mediante impulsos eléctricos al cerebro, y por lo tanto, se activan las neuronas. Además se ha establecido que el ejercicio físico incrementaría la disponibilidad de BDNF (brain derived neurotrophic factor) encargada esencialmente de frenar enfermedades como el Alzheimer o degeneración por la edad, porque regeneraría justamente esas neuronas.

Este hallazgo se suma a la gran cantidad de argumentos existentes en favor de la iniciativa de realizar ejercicio físico, ya que se podría suponer que este sería muy beneficioso, por ejemplo, en aquellos niños con dificultades de aprendizaje, ya que, el BDNF facilitaría los procesos relacionados con la adquisición de un comportamiento, en la consolidación de un aprendizaje, en la retención y en la evocación de la información. También actuaría positivamente en la formación de la memoria.

En cuanto al rendimiento laboral, es también muy positivo este hallazgo, ya que el BDNF ayuda a contrarrestar la acción de los síntomas provocados por el estrés.

Por lo tanto, tenemos una nueva evidencia de lo fundamental que es para las personas el incorporar a su rutina diaria una importante carga de ejercicio físico, ya no sólo como un tema de belleza física, sino que como una necesidad relevante para la salud mental de la población y otro argumento más para haya una verdadera conciencia de que los niños deben hacer cada vez más ejercicio físico controlado.

Pues bien, la actividad física podría incrementar la disponibilidad de BDNF para las neuronas colinérgicas, aumentando su expresión en el hipocampo.  Por lo tanto, la expresión aumentada de BDNF inducida por el ejercicio podría ayudar a incrementar la resistencia al daño y la degeneración, haciendo que esta proteína sustente el crecimiento, funcionalidad y supervivencia neuronal.

Efectivamente, la actividad física ha emergido como un modulador de las funciones mentales superiores durante la vida, ya que ha demostrado afectar varios sistemas de neurotransmisores.  Es posible que algunos de los aspectos benéficos del ejercicio actúen directamente sobre la maquinaria molecular del cerebro mismo, más que sobre la salud en general.  Para explorar esta hipótesis, se han hecho estudios en animales en los cuales el ejercicio pudo aislarse como la variable central.  Se vio como ratas y ratones que corrían en su rueda durante una o dos semanas aumentaban considerablemente las cantidades de proteína BDNF, pero no solamente en el cerebro, sino también en la médula espinal lumbar, el cerebelo y la corteza.  Además, se encontró una correlación positiva entre la distancia promedio corrida por día y el aumento del BDNF en el hipocampo.

Figura 7. La expresión aumentada de BDNF inducida por el ejercicio podría ayudar a incrementar la resistencia al daño y la degeneración, haciendo que esta proteína sustente el crecimiento, funcionalidad y supervivencia neuronal.

Por otra parte, frecuentemente se ha escuchado, que practicar de forma regular ejercicio, ayuda a mejorar el estrés e incluso prevenirlo, pues bien, ello también puede ser debido a esta mencionada proteína, ya que el ejercicio previene el descenso de BDNF y mejora los niveles de estrés.

Conclusiones

En las últimas décadas, se ha ganado una enorme cantidad de información y conocimientos sobre el complejo papel que desempeña el BDNF no sólo como un factor de crecimiento importante para el desarrollo del Sistema Nervioso Periférico (SNP) y el sistema nervioso central (SNC), sino también como un neuromodulador crítico en el SNC de adultos que se requiere para la plasticidad sináptica y la promoción o la mejora del aspecto cognitivo. La expresión de los niveles de BDNF se ven alterados en muchos trastornos neurológicos discutidos anteriormente y su asociación con la patogénesis de los trastornos del cerebro es actualmente objeto de investigación intensa.

En la actualidad el gran desafío es conocer a cabalidad las propiedades, funciones y mecanismos de acción del BDNF, ya que esto podría significar un gran avance en el desarrollo de tratamientos para las enfermedades con las que se encuentra relacionado.

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Autor:

Leidy Lorena González Hernández