Los salicilatos y la fenilbutacifona separan al cotrimozaxol de las proteínas plasmáticas.
Puede desplazar a los anticoagulantes orales y al metotrexato de su unión a proteínas.
Contraindicaciones.
En pacientes con hipersensibilidad a sulfonamidas y/o trimetoprim. Embarazo a término. No debe administrarse a prematuros ni a menores de un mes de nacido. Insuficiencia hepática severa. Insuficiencia renal severa. Deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa. Porfiria.
Precauciones:
Embarazo: categoría de riesgo C (en el primer trimestre riesgo de teratogenicidad y en el tercero de hemólisis neonatal y metahemoglobinemia).
Lactancia materna: compatible; aunque se debe evitar en menores de 6 semanas (excepto en caso de tratamiento o profilaxis de neumonía por Pneumocistis carinii). Riesgo pequeño de kernicterus en neonatos con ictericia y de deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa.
Adulto mayor: se incrementa el riesgo de ocurrencia de reacciones adversas.
Daño renal: ajustar dosis según aclaramiento de creatinina, puede causar necrosis tubular y nefritis intersticial (evitar si es severa).
Daño hepático: ajustar dosis (evitar si es severo).
El cotrimoxazol presenta hipersensibilidad cruzada con furosemida, tiazidas, sulfonilureas e inhibidores de la anhidrasa carbónica.
Evitar exposición del paciente a la luz ultravioleta o solar por riesgo de fotosensibilización.
Precaución en estados que predisponen a deficiencia de folatos como alcoholismo, terapéutica con anticonvulsivantes, síndrome de malaabsorción y malnutrición.
Evitar en caso de discrasias sanguíneas y en pacientes con déficit de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa (riesgo de hemólisis).
Puede ocasionar hiperkaliemia, por lo que debe vigilarse el potasio sérico principalmente en pacientes con compromiso de la función renal, con afectación del metabolismo del potasio y que consuman fármacos ahorradores de potasio.
Suspender el uso si aparece rash cutáneo.
Indicaciones.
El cotrimoxazol se utiliza en el tratamiento de infecciones agudas y crónicas del tracto urinario, bronquitis, sinusitis y gastroenteritis.
Entre las de mayor relevancia cabe destacar la neumonía por Pneumocystis carinii. Donde es el tratamiento de elección para estos pacientes; se utiliza a dosis de 20 mg/kg/día de trimetoprima y 100 mg/kg/día de sulfametoxazol en 4 dosis al día durante 14-21 días, por vía oral o IV. Como profilaxis se administran 5 mg/kg de trimetoprima y 25 mg/kg de sulfametoxazol al día. En el 70-80 % de los enfermos se produce curación de la enfermedad.
Se utiliza también en el tratamiento de infecciones urinarias agudas o crónicas producidas por gérmenes sensibles (E. coli, Klebsiella, Enterobacter, Proteus mirabilis y P. vulgaris) y en la profilaxis de infecciones recurrentes (40/200 mg, 3 veces por semana). En cistitis agudas de mujeres no embarazadas puede ser útil una dosis única de 80/400 mg.
Con frecuencia se usa en el tratamiento de prostatitis debido a su buena difusión. En las crónicas se pautan 160/800 mg cada 12 horas durante 12 semanas.
Son susceptibles de ser tratadas con cotrimoxazol tanto las otitis medias agudas como la exacerbación de bronquitis crónica debidas a S. pneumoniae o H. influenzae.
Entre las infecciones intestinales, la enteritis causada por Shigella o la «diarrea del viajero» por E. coli se tratan con cotrimoxazol, 160/800 mg cada 12 horas durante 5 días. Se puede usar como profilaxis en enterocolitis en casos bien seleccionados. En la salmonelosis sistémica es una alternativa a otros tratamientos.
Puede estar indicado en infecciones gonocócicas orofaríngeas producidas por N. gonorrhoeae productora de penicilinasas, a dosis de 560/2.800 mg, en dosis única diaria durante 5 días.
Puede considerarse como tratamiento alternativo en infecciones por Brucella, Nocardia, Legionella y Listeria.
Otras sulfonamidas que se usan en combinación con la trimetroprima son la sulfadiacina (Cotrimazina), sulfamoxol (Cotrifamol), sulfametopiracina, sulfametrol, sulfadimidina y sulfametoxipiridacina.
Tetraciclinas
Historia.
La primera de las tetraciclinas surgió en 1948 luego de una búsqueda sistemática de nuevos compuestos antimicrobianos en muestras de suelos, a partir de un cultivo de Streptomyces aureofaciens y recibió el nombre de clortetraciclina. Posteriormente a partir de un mutante de dicho streptomyces se obtuvo la demeclociclina. Años despúes, aislaron de un cultivo de Streptomices rimosus, la Oxitetraciclina en 1950; y posteriormente la Tetraciclina en 1953 a partir de Streptomices alboniger. Estas tetraciclinas obtenidas a partir de Streptomices, son las tetraciclinas de primera generación.
A partir de los anteriores, fueron obtenidos una serie de compuestos sintéticos: Metaciclina en 1961; Doxiciclina en 1966; Minociclina en 1972, los cuales presentan mayor hidrosolubilidad y vida media, así como mejor absorción intestinal; estos son clasificados como tetraciclinas de segunda generación.
Las más recientes y potentes componentes de esta familia, las glicilciclinas, tigerciclina, son consideradas las tertraciclinas de tercera generación.
Clasificación.
Se clasifican en "generaciones", de acuerdo a las diferencias farmacocinéticas.
1ra Generación
Oral: Clortetraciclina, Oxitetraciclina, Tetraciclina
Parenteral: Oxitetraciclina, Tetraciclina, Demetilclortetraciclina
2da Generación
Oral: Limeciclina, Guameciclina, Doxiciclina, Minociclina, Demeclociclina, Metaciclina, Mepiciclina, Teramicina, Etamociclina, Clomociclina, Penimociclina, Tiaciclina.
Parenteral: Limeciclina, Guameciclina, Doxiciclina, Minociclina, Rolitetraciclina.
3ra Generación
Parenteral: Glicilciclinas, Tigeciclina
Química.
El núcleo fundamental de la molécula de la tetraciclina, como su nombre indica está formado por estructura tetracíclica común de 4 anillos carboxílicos, todas derivan del grupo octahidronaftaceno (hidrocarburo), difiriendo cada una de ellas, de acuerdo a los sustituyentes en dicho sistema.
Este grupo es anfótero por poseer un grupo OH (ácido) en posición 10 y un grupo amínico terciario (básico) en posición 4, esto hace que formen sales con los ácidos y con lasbases, las bases dan compuestos poco estables, por ello se utilizan las sales ácidas por ejemplo los clorhidratos.
Clortetraciclina: Radical en posición 7
Oxitetraciclina: OH en posición 5
Tetraciclina: no contiene ninguno de los radicales mencionados.
Mecanismo de acción.
Son bacteriostáticos que ejercen su acción inhibiendo la síntesis de proteínas a través de su unión a la subunidad ribosomal 30S, impidiendo el acceso del aminoacil RNAt, al sitio aceptor del complejo RNAm- ribosoma, esto impide la unión de los aminoácidos a la cadena polipeptídica en formación.Son muy efectivas en organismos en división y su actividad es superior en las de segunda generación. Necesitan de dos mecanismos para actuar frente a microorganismos gram (-): 1) Difusión pasiva a través de los canales hidrofílicos de la membrana celular externa. 2) Transporte activo hacia la parte interna del citoplasma. (Minociclina y Doxiciclina son lipofílicos y pasan directamente a través de la membrana lipídica). Con respecto al pasaje o difusión de las tetraciclinas a través de la pared bacteriana de los de los gérmenes gram (+), se sabe poco, aunque también es necesario un sistema dependiente de energía.
Estos compuestos también inhiben la síntesis de proteínas en células de mamíferos cuando se emplean altas concentraciones, aunque tales células carecen del sistema de transporte encontrado en las bacterias, lo que pudiera explicar su capacidad de retardar la cicatrización de las heridas y los estados de catabolia proteica en pacientes con insuficiencia renal.
Espectro Antimicrobiano.
Son consideradas de amplio espectro por su actividad frente a una amplia variedad de gérmenes. Cocos Gram (+): Streptococo beta hemolítico, viridans, faecalis, Enterococo.
Bacilos Gram (+): Clostridium. Cocos Gram (+): Meningococo y gonococo (neisserias). Bacilos Gram (-): Brucella, V. cólera. Espiroquetas, actinomyces, y protozoarios: Leptospira, Treponema pallidum, Borrelia, Actynomices israelii, Entamoeba hytolítica. Rickettsias: Prowaseski (tifus exantemático), tiphy, (tifus endémico) rickettsi (fiebre de las montañas rocosas. Micoplasmas: mal llamados grandes vius. Clamydias: Psitacosis, tracoma, linfogranuloma venéreo. Bacteroidis fragilis: Es sensible a doxiciclina, aunque con mejor efectividad actúan, la clindamicina o el cloramfenicol. Pero por la elvación de la resitencia bacteriana ha disminuido su espectro, fundamentalmente el de las tetraciclinas de primera generación.
No obstante la gran mayoría de estas cepas, se mantienen sensibles a las tetraciclinas de segunda generación y tercera generación, incluso las últimas se encuentran dentro de los medicamentos para la lucha contra bacterias multirresistentes (Staphilococcus aureus meticilina resistente, Staphilococcus epidermis meticilina resistente, enterococo vancomicina resitente. Se mantienen con gran efectividad frente a Chamydia, Rickettsia, Micoplasma, Borrelia, Leptospira, V. Cholerae, Brucilla, Yersinia y Helicobacter.
Mecanismo de resistencia.
La resistencia, se establece en forma lenta, y generalmente es cruzada con respecto a las otras tetraciclinas. Blanco alterado (ribosomas): N. Gonorrhoeae, Estreptococo. Expulsión activa: E. Coli. Barreras de permeabilidad: Enterobacterias. Desintoxicación medicamentosa: B. Fragilis.
Dentro de los germenes que más han sobresalido en la resitencia se encuentran: estafilococo, Streptococcus (pneumoniae, pyogenes, viridans), gonococo, meningococo, haemofilus, shigella y anaerobios. Por eso, no deben utilizarse en infecciones por estafilococo, estreptococos ß hemolíticos del grupo A, Estreptococo pneumoniae, Bacilos gram (-) (sepsis urinaria), Shigella, Salmonella y en profilaxis de la Endocarditis infecciosa.
Farmacocinética
Las tetraciclinas se absorben adecuadamente, pero incompletamente en el tracto gastrointestinal, una parte de la dosis oral queda en la luz intestinal, alterando la flora, y se excreta con las heces, la absorción es mayor si no hay contenido gástrico. No deben administrarse con productos lácteos, hidróxido de aluminio, bicarbonato de sodio, sales de calcio o magnesio, o preparados con hierro, ya que forman quelatos con estos iones., y se dificulta la absorción. En el intestino se absorbe el 30 % de la clortetraciclina, entre un 60 y 80 % la tetraciclina, oxitetraciclina, y demeclociclina. La doxiciclina y minociclina, se absorben entre un 90 y 100 % principalmente en la parte superior del intestino delgado.
Se unen a proteínas plasmáticas en grado variable; desde 85 – 95 % para minociclina y doxiciclina, hasta 20 % para la oxitetraciclina. La minociclina y doxiciclina tienen una vida
media prolongada, de 16 – 18 hs.; son las que mejor se absorben por vía oral, ya que los alimentos no interfieren en su absorción, presentando mejor biodisponibilidad . Las tetraciclinas atraviesan la barrera placentaria y las meninges, aunque éstas no estén inflamadas. También llegan en concentraciones efectivas al líquido sinovial, mucosa del seno maxilar, lágrimas, células del R.E, hueso, dentina, esmalte dentario, también en saliva (a ese nivel, se concentra mejor la minociclina y es útil para eliminar el estado de portador meningocócico).
Se distribuyen en todos los tejidos y líquidos del organismo, debido a su liposolubilidad. Todas se metabolizan en hígado, y se concentran en bilis 10 veces más que en el plasma, luego se excretan al intestino, donde sufren reabsorción parcial, y circulación enterohepática. Si existe disfunción hepática, aumenta su concentración en sangre, por lo que debe ajustarse la dosis en estos casos. La excreción se lleva a cabo por riñón, por filtracíon glomerular, apareciendo el 50 % de la dosis en orina. Otra parte se excreta por bilis, sudor, lágrimas, y leche materna.
Algunos parámetros farmacocinéticos de las tetraciclinas más usadas
*La IR no modifica la vida media (VM) de la minociclina. No hay que hacer ajustes en la dosis de la Doxiciclina (90% en HF). La minociclina es más segura en alteraciones de la función hepática, mientras que la doxiciclina es más segura en alteraciones de la función renal.
*Los alimentos, el AlOH, HCO3Na, Ca, Mg y preparaciones de hierro, disminuyen la absorción de las tetraciclinas, excepto la minociclina y la doxiciclina.
Reacciones adversa.
Tracto gastrointestinal: Cuando se administra por vía oral (vía de elección), aparecen molestias epigástricas, ardor, náuseas, vómitos, estomatitis y glositis. Cuando más elevada la dosis, mayor posibilidad de reacciones irritativas. Con el uso prolongado las tetraciclinas pueden modificar la flora normal pudiendo crecer gérmenes no susceptibles como Pseudomonas, Proteus, estafilococos, Clostridium o cándidas; estas alteraciones producirían trastornos funcionales del intestino, prurito anal, candidiasis vaginal o bucal y enterocolitis.
Reacciones de hipersensibilidad: Son muy variadas, pueden aparecer desde rash morbiliforme, urticaria, erupciones, dermatitis, angioedema o anafilaxia. Es importante destacar que existe sensibilización cruzada entre las diferentes tetraciclinas.
Fototoxicidad: Consiste en reacciones leves o graves que pueden aparecer en la piel de individuos expuestos a rayos solares o luz ultrvioleta.; son verdaderas de la piel, a veces ocurre simultáneamente onicolisis y pigmentación de las uñas. La fototoxicidad ocurre con más frecuencia con la demeclociclina. Estos trastornos remiten al suspender la droga.
Trastornos hepáticos: Pueden aparecer con la administración oral o intravenosa y consisten en una degeneración grasa aguda amarilla del hígado; siendo particularmente sensibles las mujeres embarazadas.
Toxicidad renal: Las tetraciclinas pueden producir trastornos renales, principalmente albuminuria, además pueden agravar la uremia en pacientes con enfermedad renal previa, generalmente la doxiciclina es la que menos efectos renales produce.
Tetraciclinas vencidas: Se ha observado, en pacientes que ingieren tetraciclinas vencidas, un cuadro clínico semejante al síndrome de Fanconi, que consiste en: náuseas, vómitos, poliuria, polidipsia, proteinuria, glucosuria y aminoaciduria. Estas manifestaciones desaparecen en forma gradual 30 días después de suspender la droga.
Efectos sobre algunos tejidos: Los niños que recibieron tetraciclinas, a corto o largo plazo presentan pigmentación grisácea o pardo oscuro de los dientes, debido a la propiedad de formar quelatos con cationes bivalentes como por ejemplo el calcio, en este caso se forma un complejo tetraciclinaortofosfato de calcio, que lleva a una hipoplasia de esmalte dentario. El riesgo es mayor cuando se administra a embarazadas a partir del 5to mes y a niños menores de 8 años de edad, debido a que son las etapas de calcificación de dientes temporarios y permanentes. Las tetraciclinas por su capacidad de formar quelatos se depositan en el esqueleto humano del feto o de niños pequeños, pudiendo producir un retraso hasta de un 40% del crecimiento óseo. Este es otro motivo importante que contraindica el uso de tetraciclinas en el embarazo y en niños pequeños.
Superinfección: Es otro efecto colateral a tener en cuenta, ocurre por el desarrollo de cepas bacterianas resistentes o levaduras de hongos oportunistas. Puede ocurrir tanto con administración oral como parenteral. El aparato más afectado es el gastrointestinal y la infección más común es la candidiasis.
Otros efectos adversos: Las tetraciclinas pueden producir tromboflebitis cuando se administran por vía intravenosa y gran dolor en el sitio de aplicación si se administran por vía intramuscular. A nivel sanguíneo fue observado en algunos casos, leucocitosis y púrpura trombocitopénica. Puede aparecer tanto en niños (sobre todo en los pequeños) como adultos, aún en dosis adecuadas, el llamado pseudotumor cerebral o hipertensión endocraneana benigna, caracterizada por cefalea, vómitos, edema papilar, abombamiento de fontanelas, síntomas que desaparecen con la suspensión del medicamento.
Interacciones medicamentosas de las tetraciclinas:
1) Prolongan el tiempo de protrombina, por disminuir la producción de vitamina K por bacterias intestinales, al abolir la flora, de este modo son capaces de incrementar el efecto de los anticoagulantes.
2) Los antiácidos que contienen cationes bivalentes o trivalentes, como calcio, magnesio, o aluminio, forman quelatos con las tetraciclinas impidiendo su absorción.
3) El bicarbonato de sodio, disminuye su acción, debido a que las tetraciclinas precipitan a PH alcalino.
4) El uso de metoxiflurano (anestésico general), con tetraciclinas aumenta la posibilidad de nefrotoxicidad de ambos agentes.
5) No se deben asociar tetraciclinas con penicilinas, debido a que las tetraciclinas son bacteriostáticas, es decir que inhiben el desarrollo bacteriano, y las penicilinas para poder actuar sobre la pared del gérmen, necesitan de una fase de crecimiento logarítmico.
Incompatibilidades.
El pH óptimo de actividad de las tetraciclinas oscila entre 1.8 y 3, en dependencia del derivado de que se trate. A pH superior a 6 pierden su actividad con rapidez y un oscurecimiento de la mezcla indica destrucción de la misma. Por ello son incompatibles con soluciones de: ampicillina sódica, aminofilina, cloruro de cálcio, gluconato de cálcio, cefalotina sódica, succinato sódico de cloranfenicol, succinato sódico de hidrocortisona, oxacilina sódica, penicilina G, novobiocina sódica, sulfadiacina sódica, sulfisozaxol, vancomicina, fenobarbital y bicarbonato sódico.
Contraindicaciones.
a) No deben indicarse a mujeres embarazadas;
b) No deben administrarse a niños menores de 7 años ;
c) Asegurarse la fecha de vencimiento de la droga.
d) No usar las tetraciclinas de la primera generación en pacientes con insuficiencia renal o hepática.
Indicaciones.
Son drogas de primera línea en el tratamiento de: Brucelosis, Enfermedad de Lyme, Tularemia, melioidosis, nocardiosis, peste, Leptospirosis, Cólera y tracoma.
Muy importante su utilización en las ITS: Linfogranuloma venéreo, uretritis, endocervicitis, salpingitis, anorectitis y orquiepididimitis por clamidia, micoplasma, ureoplasma y gonococo.
Resultan efectivas en las sepsis por riketsias: fiebre Q, tifus exantemático. Neumonía atípica. (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Chlamydia psittaci). Enfermedad por arañazo de gato y mordeduras de animales (Pasteurella multocida), diarrea del viajero.
Efectivas en el tratamiento del acné (Propionebacterium acnes).
Junto a la penicilina y el metronidazol, son drogas de primera línea en la sepsis bucal; y junto con el metronidazol y el subcitrato de bismuto, forma parte de la triada de uno de los tratamientos antiulceroso erradicador del Helicobacter pylori.
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Autor:
Dr. Julio Alberto Robles Martínez-Pinillo
Especialista de I y II Grado en Medicina Interna del Hospital General
Docente "Héroes del Baire". Master en Educación. Profesor
Auxiliar de Medicina Interna y Farmacología de la Facultad de Ciencias
Médicas de la Isla de la Juventud. Cuba.
Colaboradores:
1. Dr. Roberto Hernández Hernández. Especialista
de I y II Grado en Medicina Interna del Hospital General Docente "Héroes
del Baire". Profesor Auxiliar de Medicina Interna de la Facultad de
Ciencias Médicas de la Isla de la Juventud.2. Dr. Ismael Dranguet Bouly. Especialista de I y II
Grado en Medicina Interna del Hospital General Docente "Héroes
del Baire". (Verticalizado en Cuidados Intensivos). Master en Infectología
Clínica. Profesor Auxiliar de Medicina Interna de la Facultad de
Ciencias Médicas de la Isla de la Juventud.3. Dr. Jesús Quintero Casanova. Especialista de
I y II Grado en Medicina Interna del Hospital General Docente "Héroes
del Baire". Master en Infectología Clínica. Profesor
Auxiliar de Medicina Interna de la Facultad de Ciencias Médicas de
la Isla de la Juventud.4. Dr. Jorge Vázquez Cedeño. Especialista
de I y II Grado en Medicina Interna del Hospital General Docente "Héroes
del Baire". (Verticalizado en Cuidados Intensivos). Máster en
Urgencias Médicas. Profesor Auxiliar de Medicina Interna de la Facultad
de Ciencias Médicas de la Isla de la Juventud.5. Dr. Alejandro Cantalapiedra Torres. Especialista de
I Grado en Pediatría. Máster en Enfermedades Infecciosas.
Profesor Auxiliar de Pediatría. Vicedirector Primero de la Facultad
de Ciencias Médicas de la Isla de la Juventud.
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