Síntesis de anestésicos locales (página 2)

Análisis retrosintético:
La presencia de la amina secundaria en la estructura de la MOb,
hace inviable la posibilidad de iniciar el proceso de
desconexión por el enlace acilo-oxígeno, que es la
más común en los ésteres, puesto que en la
reacción correspondiente se tendría en competencia
la formación del éster y/o de la amida., por lo que
se recurre a desconectar el enlace alquilo-oxígeno, lo que
origina un nucleófilo carboxilato y un derivado halogenado
como equivalentes sintéticos a ser utilizados y cuyas
síntesis no requieren de reacciones químicas
extraordinarias.

Síntesis de la
hexilcaína: El aminoalcohol requerido como
intermediario, se prepara por la apertura del epóxido
adecuado con la amina (bucleófila) primaria
correspondiente.

Análisis retrosintético: La
estructura de la MOb 02, permite iniciar la desconexión
por el enlace acilo oxígeno del éster. Lo que
origina un cloruro de acilo y un amino alcohol como equivalentes
sintéticos. Esta reacción presenta un mayor
rendimiento que la del ácido carboxílico y el
alcohol (síntesis de Fischer), que es una reacción
de equilibrio. Por otro lado la longitud del grupo alquilo en el
amino alcohol, orienta a obtener el mismo a partir de la
reducción de otro grupo éster y esta última
molécula prepararla por la reacción de Michael
entre un compuesto a,ß- insaturado carbonilo y el
nucleófilo a-metilpiperidina.

Síntesis de la
Piperocaína:

Análisis retrosintético: La
estructura de la MOb 03, requiere de una previa
funcionalización, para proceder con la desconexión
del enlace alquilo- oxígeno, por las razones explicadas en
la síntesis de la MOb 01. Luego se continúa con la
desconexión de las dos moléculas precursoras, se
desconecta el enlace C-N de la amida y se continúa esta
operación hasta llegar al acetato de tilo y tolueno como
materiales de partida.

Síntesis de la Meprilcaína: La
preparación del nitro terbutilo se lo debe efectuar por
reacciones de condensación del tipo aldólico, para
evitar, la competencia de reacciones de eliminación en las
reacciones de sustitución, por ejemplo si se
desearía utilizar un haluro o alcohol terbutílico
como intermediario.

Análisis retrosintético: El proceso
de desconexión se inicia por en lace acilo-oxígeno,
la posterior desconexión del enlace N-C del aminoalcohol,
descubre la estructura de un epóxido sustituido y la
dimetilamina como moléculas precursoras. El epóxido
puede formarse a partir de una cetona con iluro de
azufre.

Síntesis de la amilocaína: La
molécula precursora 2-butanona requerida, puede ser
preparada a partir del ácido acético y el reactivo
de Gillman correspondiente. Lo que lleva a preparar el
epóxido a partir de la misma cetona, utilizando el iluro
de azufre respectivo, para introducir el grupo metileno
(–CH2-).

Análisis
retrosintético: La desconexión se inicia por el
enlace acilo-oxígeno del grupo éster y luego se
continúa con las desconexiones de las dos moléculas
precursoras generadas, hasta arribar al benceno, tolueno, cetona
y ácido acético como materiales de
partida.

Síntesis de la
ciclometicaína:

Con fines esencialmente médicos y
terapéuticos, la cocaína ha sido sintetizada en los
laboratorios de química. Describir una posible ruta de
síntesis química para la cocaína a partir de
materiales simples.

Análisis retrosintético: La
desconexión se inicia por enlace acilo oxígeno del
éster unido directamente al compuesto bicíclico,
aspecto que simplifica bastante la estructura y forma
moléculas precursoras, mucho más fáciles de
encarar en sus desconexiones. Luego se forma la
egnonina, la misma que se desconecta por una
retro-condensación de Claisen, para continuar con una
retro Knoevenagel. Las posteriores desconexiones originan
moléculas precursoras que llegan hasta el acetileno y el
formaldehído como materiales de partida.

Síntesis de la
Cocaína:

Síntesis
de anestésicos locales derivados de ésteres del
ácido m-amino benzoico

Los fármacos más representativos de este
grupo, son la Metabutoxicaína, proximetacaína
(proparacaína), ortocaína y
clormecaína.

Análisis retrosintético: La
desconexión acilo-oxígeno genera un aminoalcohol
desconextable a amina secundaria y epóxido; el otro
precursor invita a preparar su grupo carboxilo por la
hidrólisis de un grupo nitrilo, que será colocado
en el anillo bencénico por la reacción de
Sandmeyer. La reducción selectiva de sólo uno de
los grupo nitro, se efectúa con polisulfuro de amonio o
también por Na2S.

Síntesis de la
Metabutoxicaína:

Análisis retrosintético: La
desconexión inicial acilo-oxígeno de la
proximetacaína, conduce nuevamente a un ácido
m-aminobenzoico, con un sustituyente alcóxido en la
posición para y un aminoalcohol que se forma a partir de
la amina y epóxido correspondientes.

Síntesis de la
proximetacaína:

Análisis retrosintético: Se inicia
con la desconexión del enlace acilo- oxígeno de la
función éster, para formar el grupo carboxilo a
partir de la oxidación del grupo metileno, se tiene que
desactivar el grupo amino, a su precursor grupo nitro y el OH,
protegerlo como un éter bencílico. Es imposible
pensar en oxidar el grupo metilo del benceno estando presentes
los grupos amino y oxidrilo, que son mucho más reactivos y
formaría quinonas.

Síntesis de la
ortocaína:

Síntesis
de anestésicos locales derivados de ésteres del
ácido p-aminobenzoico

Loa anestésicos locales, más
abundantes pertenecen a este tipo de compuestos, de los cuales se
pueden mencionar a los siguientes:

Benzocaína, procaína (novocaína),
butetamina, propacína, cloroprocaína,
risocaína, propoxicaína, dimetocaína
(larocaina), butamben (aminobezoato de butilo), butacaína,
isobutambén, oxibuprocaína (benoxinato),
tetracaína (ametocaína), tricaína,
isobucaína, meprilcaína, metabuletamina,
naepaína, procainamida.

Análisis retrosintético: Una
alternativa de síntesis para la
benzocaína y que evita la nitración
del tolueno, por el rendimiento bajo que ocasiona la misma en la
síntesis, debido a que la reacción rinde
sólo 38% del isómero nitrado en la posición
para, puede ser la siguiente:

Síntesis de la
benzocaína: Los materiales de partida son el acetileno
y benceno.

Análisis retrosintético: La
desconexión inicial más adecuada, es la de
acilo-oxígeno. El aminoalcohol requerido se forma por la
apertura de un epóxido con la amina secundaria. El
ácido para- aminobenzoico, requiere de la
alquilación del benceno con el propenilo.

Síntesis de la
procaína:

Análisis retrosintético: Las
desconexiones utilizadas en las anteriores síntesis
orientan la presente. Sin embargo es necesario resaltar que el
para aminobenzoico, clorado en su posición orto, requiere
de una estrategia que garantice la formación de este
isómero. Aquí, se presenta una segunda alternativa,
para la formación del ácido para-aminobenzoico que
no utiliza el grupo isopropilo,

Síntesis de la
cloroprocaína

Análisis
retrosintético: La tetracaína es un
éster amínico, derivado del ácido
p-aminobenzoico

Síntesis de la tetracaína:
Puede utilizarse el tolueno, malonato de dietilo y alcohol
etílico como materiales simples de partida.

Análisis retrosintético:
La desconexión inicial del enlace acilo-oxígeno del
grupo éster, promueve la presencia del ácido
p-aminobenzoico y un aminoalcohol como moléculas
precursoras. El ácido p-aminobenzoico se prepara a partir
del benceno pasando por el isopropilbenceno por las razones
explicadas abundantemente hasta el momento.

Síntesis de la
butacaína: La acetona y el benceno son los
materiales de partida simples y asequibles

Análisis
retrosintético: La desconexión
acilo-oxígeno, genera el ácido aminobenzoico y el
propanol como moléculas precursoras, que son preparadas
por uno de los caminos anteriormente explicados y discutido para
el ác. p-aminobenzoico. El alcohol se prepara con el
reactivo de Grignard.

Síntesis de la
Risocaína:

Análisis
retrosintético:

Síntesis de la
propoxicaína:

Análisis retrosintético: La
desconexión acilo-oxígeno, genera dos
moléculas precursoras. El ácido p-aminobenzoico, se
preparará a partir del isopropilbenceno. El aminoalcohol,
por la cantidad de grupos metilo, se puede relacionar a la
multialquilación del acetoacetato de dietilo, que por
descarboxilación y reducción, generará el
aminoalcohol necesario.

Síntesis de la
dimetocaina:

Análisis retrosintético: La amina
secundaria en la estructura de la butetamina, impide que la
primera desconexión pueda efectuarse por el enlace acilo
– oxígeno del éster. Puede postularse una
síntesis de acuerdo al siguiente esquema de
desconexiones:

Las reacciones ya han sido discutidas en la
síntesis de los anteriores anestésicos, por lo cual
se recurrirá a otra estrategia, cuyas bondades
deberán ser debidamente evaluadas a la luz de los
mecanismos de reacción generalmente aceptados.

Síntesis de la
butetamína:

Síntesis
de anestésicos locales derivados de las
fenilacetamidas

Los anestésicos locales, que presentan la
función amida derivada de anilinas sustituidas o no,
constituyen otro grupo numeroso e importante de fármacos
de amplio uso en las distintas especialidades médicas.
Razón por la cual se hace importante bosquejar los
procedimientos sintéticos de un número
significativos de los mismos.

Un listado de los principales componentes de este grupo
de anestésicos, se presenta a
continuación:

Lidocaina (lignocaína, xilocaína),
mepivacaina, etidocaina, articaína (carticaína),
bupivacaína, prilocaína, dibucaína
(cincocaína), ropivacaína, trimecaína,
butanilicaína, clibucaína, tolicaína,
trimecaína, vadocaína, oxitazaína,
anidicaína, dimetisoquín, oxetazin,
pirrocaína, paramoxina, properacaína,
oxetacaína.

Análisis
retrosintético:

Síntesis de la
Lidocaína:

Análisis retrosintético: La
desconexión inicial por el enlace amídico, genera
dos moléculas precursoras, una de las cuales, la
2,6-dimetilanilina ya fue sintetizada en la MOb 19.

Síntesis de la
mepivacaina:

Análisis
retrosintético:

Síntesis de la
etidocaína

Análisis retrosintético: La
desconexión por el enlace amídico, genera los
equivalentes sintéticos
3-amino-4-metiltiofeno-2-carboxilato de metilo y el ácido
2-(propilamino)propanoico. Se postula que el grupo amino del
derivado de tiofeno se forma a partir de un grupo nitro y la
posterior desconexión simultánea de los enlaces C-S
del anillo, permite vislumbrar el compuesto dicarbonílico
utilizado para su preparación,

El grupo nitro, luego es aprovechado para generar un
nucleófilo que se condensa con el oxalato de dimetilo por
una reacción del tipo Claisen. Por otro lado el
ácido carboxílico se habrá formado a partir
de la hidrólisis ácida de un nitrilo, aspecto que
permite postular otra amida como molécula precursora y la
misma se vincula a un éster y una amina como materiales de
partida.

Síntesis de la
articaína:

Análisis
retrosintético: Las moléculas precursoras,
presentan estructuras, para cuyas Síntesis se tienen
orientaciones

Síntesis de la
bupivacaína:

Análisis
retrosintético:

Síntesis de la
prilocaína:

Análisis
retrosintético:

Síntesis de la
cincocaína:

Análisis
retrosintético:

Síntesis de la
ropivacaína:

Análisis
retrosintético:

Síntesis de la
trimecaína:

Análisis retrosintético: Primero de
desconecta el alcohol y luego se sigue con la función
amida. Al ser la amina muy sustituida en el carbono al que
está unido, se puede bosquejar la preparación de
estas moléculas precursoras a través de un
nitroderivado adecuado, como puede verse en el análisis
retrosintético siguiente:

Síntesis de la
oxetacaína:

Síntesis
de anestésicos locales derivados de grupos funcionales
diversos

Existen analgésicos, que derivándose de
grupos funcionales, distintos al ácido benzoico,
ácido aminobenzoico o benzamida, también tienen
propiedades analgésicas similares a las anteriores. Las
más representativas en este grupo son las
siguientes:

Fenacaina, promocaina (pramoxina), bucricaína,
cloruro de etilo, dimetisoquina, diperodón,
ketocaína, mirtecaína, octacaína, diclonina
(diclocaína)

Análisis retrosintético: La
estructura de la cetoamina, permite proponer una
desconexión vinculada a la reacción de Mannich
(cetona metílica + formaldehído + amina
secundaria). Las desconexiones posteriores de las
moléculas precursoras, están relacionadas con
reacciones químicas, relativamente simples y de alto
rendimiento.

Síntesis de la
diclonina:

Análisis
retrosintético:

Síntesis de la
pramocaína:

Análisis retrosintético:

Síntesis de la
ciclometicaína:

Análisis retrosintético: La
posición del enlace imínico, sugiere que la primera
desconexión pase por la formación de la misma, lo
que origina como moléculas precursoras un cloruro de
imidoilo y un nucleófilo que rsulta ser un derivado de la
anilina. El cloruro de imidoilo se forma a partir de la
acetanilida con cloruro de tionilo y trifenilfosfina en
CCl4.

Síntesis de la
Fenacaína:

Análisis
retrosintético:

Síntesis de la
bucricaína:

Análisis
retrosintético:

Síntesis del
diperodón:

Análisis
retrosintético:

Síntesis de la
ketocaína:

Análisis
retrosintético:

Síntesis de la
mirtecaína

Análísis
retrosintético:

Síntesis de la
quinisocaína:

Autor:

Wilbert Rivera
Muñoz