Benzodiacepinas (página 2)

Historia de las
benzodiacepinas

Los seres humanos han buscado agentes químicos
para modificar los efectos del estrés y las sensaciones de
malestar, tensión, ansiedad y disforia, desde los inicios
de la historia escrita. Uno de los agentes más antiguos,
que suelen clasificarse como sedantes es el etanol.
Durante el último siglo empezaron a aplicarse como
sedantes, sales de bromuro y compuestos con efectos
semejantes a los del alcohol, entre ellos
paraldehído, hidrato de cloral,
uretano y sulfonal; en los primeros años
del siglo XX, los barbitúricos fueron los agentes
ansiolíticos predominantes durante toda la primera mitad
de este siglo. Estos dominaron a tal grado esa época que
antes de 1960 se lanzó al mercado, con buenos resultados,
menos de una docena de otros sedantes
hipnóticos.

La separación parcial de las propiedades
sedantes, hipnóticas y anestésicas y las
propiedades anticonvulsivas que caracterizaban al fenobarbital
motivó la búsqueda de agentes con efectos
más selectivos en las funciones del SNC. Como
consecuencia, a finales del decenio de 1930 y principios del de
1940 aparecieron en el comercio anticonvulsivos relativamente no
sedantes, en particular fenilhidantoína y
trimetadiona. La aparición de la
clorpromazina y el meprobamato a finales del
decenio de 1940, con sus efectos tranquilizantes en animales, y
el perfeccionamiento de métodos mas especializados para
valorar los efectos de estos fármacos en el
comportamiento, prepararon la escena para la síntesis de
lo que sería la primera benzodiacepina, el
clordiazepóxido –nombrado inicialmente
Metaminodiazepóxido-, por el científico
Leo Sternbach (1908-2005) en 1949, sintetizada luego en 1955 por
los laboratorios Roche en Nutley, Nueva Jersey; y comercializada
a partir de 1957 bajo el nombre de Librium. Luego se
comercializó el Diazepam (versión
simplificada de clordiazepóxido) con el nombre de
Valium. La introducción del
clordiazepóxido en la medicina clínica, en
1961, abrió la era de las benzodiacepinas.

El grado limitado de separación de compuestos
como meprobamato, clorpromazina, barbitúricos, entre
otros, entre sus efectos ansiolíticos de utilidad y la
sedación excesiva, además de la tendencia a
producir dependencia física e intoxicación aguda
grave tras la sobredosificación, abrió el camino
para el descubrimiento del clordiazepóxido y para la
síntesis de cerca de 3000 benzodiacepinas, de las cuales
casi 50 están actualmente en aplicación
clínica. Los sedantes de esta clase han dominado el
mercado y el ejercicio médico; en los últimos
años, el alprazolam, el diazepam, el
lorazepam y sus congéneres se encuentran al
frente de la lista en cuanto a número de prescripciones
emitidas para todos los fármacos utilizados en el
ejercicio médico.

Utilización

Las benzodiacepinas ejercen efectos cualitativos muy
similares uno del otro. Existen diferencias cuantitativas en sus
propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas.
Pueden causar dependencia que solamente controlan pero no curan
la enfermedad o la ansiedad.

Las benzodiacepinas tienen solo una capacidad limitada
para generar depresión profunda y potencialmente letal del
SNC.

En la actualidad, las benzodiacepinas son los agentes
ansiolíticos mas utilizados para el trastorno de ansiedad
generalizado. Algunas benzodiacepinas (alprazolam, clonazepam y
lorazepam) son eficaces para tratar la ansiedad grave con
sobreactividad autonómica intensa (trastorno de
pánico). En los pacientes ancianos o en los que tienen
trastornos de la función hepática se favorece en
muchos casos la prescripción de oxazepam en dosis
pequeñas divididas, a causa de la brevedad de su
acción y de su conjugación y eliminación
directas. Esta última propiedad la comparte el lorazepam,
pero no el alprazolam, el cual requiere oxidación del
anillo antes de la conjugación, aunque su vida media es
ligeramente mas corta que la del lorazepam.

Las benzodiacepinas se administran a menudo a pacientes
externos con ansiedad asociada a síntomas de
depresión, aunque no se ha demostrado con claridad su
eficacia específica sobre los aspectos centrales de la
depresión mayor grave. En muchos casos se emplean
también benzodiacepinas potentes, de manera adjunta, para
el tratamiento a corto plazo de los pacientes agudamente
psicóticos o maniacos.

Las reacciones más favorables a las
benzodiacepinas se obtienen en situaciones que se caracterizan
por manifestaciones de ansiedad relativamente agudas en pacientes
médicos o psiquiátricos que tienen una enfermedad
primaria modificable o trastornos de ansiedad
primarios.

Los pacientes con trastornos de personalidad o
antecedentes de abuso de sedantes o alcohol pueden estar en
especial peligro de incremento de la dosis y dependencia de las
benzodiacepinas. Estos fármacos entrañan cierto
riesgo de producir trastornos cognoscitivos y de las funciones
motoras que requieren habilidad, sobre todo en los ancianos, en
quienes son causa frecuente de confusión, delirio
(considerado erróneamente en ocasiones con demencia
primaria) y caídas que ocasionan fracturas.

Las benzodiacepinas tienen propiedades sedantes, en
particular cuando se administran en grandes dosis, aunque pueden
causar coma, no producen ni anestesia quirúrgica ni
intoxicación letal sin la presencia de otros
fármacos con acciones depresivas en el SNC; de hecho, no
tienen la posibilidad de causar depresión respiratoria
letal o colapso cardiovascular a menos que se encuentren
presentes también otros depresores del SNC.

Efectos sobre el sueño. Las
benzodiacepinas se pueden usar con eficacia como
hipnóticos, en conjunto con su aplicación como
agentes ansiolíticos. Parecen tener solo capacidad leve
para suprimir el sueño, pero manifiestan tendencia a
suprimir las fases mas profundas del sueño, en especial la
etapa 4 (a la vez que incrementan el tiempo total del
sueño). No se ha podido aclarar la importancia de esta
observación, pero se ha usado diazepam para el tratamiento
de los "terrores nocturnos" que se originan durante la etapa 4
del sueño.

Efectos sobre el aparato cardiovascular y
respiratorio. Los efectos cardiovasculares de las
benzodiacepinas son leves, lo cual alienta su aplicación
frecuente en pacientes cardiacos. En una dosis

intravenosa de 5 a 10 mg, el diazepam produce
disminución leve de la respiración, la
presión arterial y el trabajo del ventrículo
izquierdo por contracción. Pueden producirse
también aumento de la frecuencia cardiaca y
disminución del gasto cardiaco. Los efectos son
mínimos, y es poco probable que las benzodiacepinas
administradas en las dosis terapéuticas ordinarias por
vía oral depriman en grado importante la función
cardiovascular.

Efectos sobre el tubo digestivo. Algunos
gastroenterólogos consideran que las benzodiacepinas
mejoran diversos trastornos gastrointestinales "relacionados con
la ansiedad". Son escasas las pruebas de acciones directas de
esta clase. Estos fármacos protegen en parte contra las
úlceras por estrés, y el diazepam disminuye en
grado notable la secreción gástrica nocturna en
seres humanos.

Efectos sobre el músculo estriado. El
diazepam y otras benzodiacepinas se utilizan con amplitud como
relajantes musculares, aunque los estudios controlados no han
podido demostrar de manera sostenida una ventaja de las
benzodiacepinas sobre el placebo o el ácido
acetilsalicílico. Ocurre cierta relajación muscular
después de la administración de la mayor parte de
los depresores del SNC, y parecen pequeñas las ventajas de
las benzodiacepinas cuando se administran por vía
oral.

Las benzodiacepinas se usan también para generar
sedación y amnesia antes de los procedimientos
quirúrgicos y operatorios y durante ellos. Algunas se
utilizan como antiepilépticos, y otras pueden prescribirse
como relajantes musculares.

Tratamientos
médicos

Las benzodiacepinas suprimen las convulsiones por
abstinencia de etanol en el ser humano. Sin embargo, la
tolerancia a estos efectos anticonvulsivos ha limitado la
utilidad de las benzodiacepinas para el tratamiento de los
trastornos convulsivos recurrentes en el ser humano.

Aunque se han observado efectos analgésicos de
las benzodiacepinas en animales de experimentación, solo
es evidente una analgesia transitoria en seres humanos
después de la administración intravenosa. Estos
efectos pueden consistir, en realidad, en producción de
amnesia. Sin embargo, está claro que estas sustancias no
causan hiperalgesia, a diferencia de los
barbitúricos.

• USOS TERAPÉUTICOS

Puede administrarse diazepam para tratar los
síntomas de abstinencia del alcohol, y casi todas las
benzodiacepinas funcionan como hipnóticos. Los usos
terapéuticos de una benzodiacepina determinada dependen de
su vida media y quizá no coincidan con las indicaciones
del instructivo contenido en los envases. Las benzodiacepinas que
resultan útiles como anticonvulsivos tienen una vida media
prolongada, y se requiere que entren con rapidez en el cerebro
para que sean eficaces en el tratamiento del estado
epiléptico. Es conveniente una vida media breve en el caso
de los hipnóticos, aunque entraña la desventaja de
incremento de la proclividad al consumo excesivo y la gravedad de
la abstinencia después de interrumpir la
administración crónica. En cambio, los agentes que
combaten la ansiedad deben tener una vida media prolongada, a
pesar de la desventaja del riesgo de déficit
neuropsicológicos causados por su
acumulación.

Tabla 2 – Nombres comerciales, vías de
administración y aplicaciones terapéuticas de las
benzodiacepinas.

Terapéuticamente, se les ha asignado usos
específicos, de acuerdo a las ventajas relativas que
puedan demostrar unas respecto de otras.

La larga permanencia de las benzodiacepinas en los
tejidos puede representar un problema. Muchas se transforman en
dimetildiacepina, que posee una semivida (vida media) de
70 horas. En particular, en caso de embarazo, aunque se
interrumpa el uso, la concentración de la droga en el
plasma seguirá siendo elevada por varias semanas
después de la concepción.

Para el tratamiento del insomnio a corto plazo suele
recurrirse a benzodiacepinas de acción corta y
ultra-corta, que promuevan una rápida conciliación
del sueño (efectos hipnóticos), pero tengan una
semivida relativamente breve en el organismo, de modo que no
produzcan somnolencia residual al día siguiente, como el
triazolam o el miazolam. Actualmente tiende a utilizarse en estos
casos una nueva clase de drogas que incluyen al
zolpidem, zopiclona y el
zaleplom.

En anestesia se utiliza el midazolam por vía
endovenosa debido a su corta semivida para sedación en los
procesos ligeramente dolorosos.

Uso antiepiléptico. Las benzodiacepinas
son potentes anticonvulsivos y tienen propiedades que salvan la
vida durante el manejo de un status epiléptico. Las
más frecuentemente usadas para controlar la epilepsia son
el diazepam y lorazepam. El lorazepam es superior que el diazepam
en el tratamiento de epilepsia persistente, aunque el diazepam
tiene un tiempo de acción mucho mas duradero que el
lorazepam, quien a su vez tiene un efecto anticonvulsivo mas
prolongado, debido a que el diazepam es altamente liposoluble
pero tiene una gran afinidad proteica. Otras benzodiacepinas
anticonvulsivas incluyen el clobazam, clonazepam, clorazepato y
el midazolam.

Uso ansiolítico. Las benzodiacepinas
pueden ser usadas para el manejo temporal de la ansiedad severa.
Por lo general, se administran por vía oral, aunque se
pueden administrar por vía intravenosa durante un ataque
de pánico. Un panel internacional de expertos en la
farmacoterapia de la ansiedad y la depresión definieron al
uso de las benzodiacepinas como las principales drogas en las
terapias de los trastornos de la ansiedad.

Uso hipnótico (insomnio). Las
benzodiacepinas se usan como hipnóticos por sus fuertes
efectos sedativos y algunos se prescriben a menudo para el manejo
del insomnio. Las benzodiacepinas de larga duración, tal
como el nitrazepam, tienen efectos colaterales que pueden
persistir durante todo el día, mientras que las
benzodiacepinas de duración intermedia, como el temazepam,
tienen menos efectos duraderos manifiestos al día
siguiente de su administración. Las funciones
hipnóticas pueden producir dependencia y tolerancia si se
toman regularmente por más de unas pocas semanas. Otras
benzodiacepinas hipnóticas usadas para el insomnio
incluyen el brotizolam, estazolam,
flunitrazepam, flurazepam, loprazolam,
lormetazepam, midazolam, nimetazepam,
phenazepam y triazolam.

Usos previos a cirugía

Utilización como sedante. Se pueden
aprovechar los efectos de las benzodiacepinas antes de los
procedimientos quirúrgicos, especialmente en quienes se
presenten con ansiedad. Por lo general, se administran un par de
horas antes de la cirugía, produciendo alivio de la
ansiedad y también produciendo amnesia ayudando a olvidar
la incomodidad previa a la operación. El lorazepam puede
ser usado también en personas antes de procedimientos
odontológicos.

Usos en cuidados intensivos. Las benzodiacepinas
pueden resultar muy útiles en pacientes en la Unidad de
Cuidados Intensivos que estén recibiendo
ventilación mecánica o aquellos con dolores muy
tensos. Se debe tener precaución en estos casos debido a
la posibilidad de depresión respiratoria en algunos
pacientes que reciben benzodiacepinas.

Dependencia alcohólica: síndrome de
abstinencia. Se ha demostrado que las benzodiacepinas son
seguras y efectivas para el tratamiento de los síntomas
del síndrome de abstinencia alcohólica. Las mas
frecuentes usadas para el manejo de la detoxificación
alcohólica son el diazepam y el clordiazepóxido,
dos agentes de acción duradera y el lorazepam y oxazepam,
de acción intermedia. El diazepam y el
clordiazepóxido hacen que la detoxificación sea
más tolerable y se espera que los síntomas de
abstinencia no aparezcan. El oxazepam es el más utilizado
para casos de síntomas de abstinencia más severos y
en pacientes que metabolizan los medicamentos con mayor
dificultad, como los pacientes ancianos y quienes tengan cirrosis
hepática. El lorazepam es el único con
absorción intramuscular.

Trastornos musculares. Las benzodiacepinas tienen
propiedades relajantes sobre los músculos por lo que son
útiles en el control de espasmos musculares como en el
caso del tétano y otros trastornos espásticos como
el síndrome de las piernas inquietas.

Manía aguda. Los episodios maníacos
son estados anímicos anómales, constituyendo una de
las fases del trastorno bipolar. Las benzodiacepinas pueden ser
útiles en el manejo a corto plazo de la manía aguda
hasta que logren tener efecto el litio o neurolépticos.
Producen rápida tranquilización y sedación
del individuo maniaco por lo que son una herramienta importante
para estos pacientes. Tanto el clonazepam y el lorazepam son
usados para estos tratamientos con algunas evidencias de que el
clonazepam es superior en sus efectos anti-maniacos.

Usos veterinarios. Al igual que en humanos, las
benzodiacepinas se utilizan en la practica veterinaria para el
tratamiento de diversos trastornos animales. El midazolam y
diazepam se usan por sus propiedades anestésicas junto con
la ketamina (anestésico). Ambos pueden ser usados como
sedantes ansiolíticos para calmar la ansiedad y la
agitación de un animal, con efectos miorrelajantes,
reducción de estrés e inhibición de la
agresión. Las benzodiacepinas se utilizan también
para el control de trastornos musculares. El diazepam se ha
prescrito por veterinarios para el tratamiento y control de
animales con temores.

• USOS NO TERAPÉUTICOS

Las benzodiacepinas se usan y abusan recreacionalmente
en la activación de las vías de
gratificación dopaminérgicas del SNC. Quienes
abusan de ellas desarrollan un alto grado de tolerancia,
así como subidas de las dosis en niveles muy elevados. El
uso de larga data tiene el potencial de crear dependencia
física y psicológica y añade un riesgo de
serios síntomas de abstinencia. La tolerancia y la
dependencia se crea con rapidez entre los usuarios de estos
medicamentos, demostrando síntomas de abstinencia de las
benzodiacepinas en tan solo 3 semanas de uso continuo. En
particular el temazepam, usado ocasionalmente por vía
intravenosa, puede llevar a complicaciones como abscesos,
celulitis, tromboflebitis, trombosis venosa profunda, hepatitis B
y C, VIH o SIDA, sobredosis y gangrena.

Las benzodiacepinas se usan también ampliamente
entre usuarios de las anfetaminas y aquellos que abusan de esta
combinación tienen niveles mas elevados de trastornos
mentales, deterioro social y salud generalmente pobre. Quienes se
inyectan benzodiacepinas tienen una probabilidad cuatro veces
mayor de compartir sus jeringas que quienes se inyectan drogas
no-benzodiacepínicas. Se ha concluido en varios estudios
que las benzodiacepinas causan mayor riesgo de disfunción
psico-social entre sus usuarios.

Una vez que se haya establecido una dependencia
medicamentosa, el clínico tiende a establecer el consumo
diario promedio de benzodiacepinas por el usuario y convertir al
paciente a una dosis equivalente de diazepam antes de comenzar el
programa gradual de reducción, comenzando con reducciones
de aproximadamente 2 mg. No se recomienda añadir otras
drogas como antidepresivos como el buspirona, bloqueantes de los
receptores beta y carbamazepina, a menos que haya una
indicación específica para su uso.

Las
benzodiacepinas y los receptores
neurotransmisores

Los efectos de las benzodiacepinas en el EEG obtenido en
estado de vigilia son similares a los de otros sedantes
hipnóticos. Disminuye la actividad a, pero aumenta la
actividad rápida de bajo voltaje. La mayor parte delas
benzodiacepinas reduce la latencia del sueño, en especial
cuando se utilizan por primera vez, y disminuyen el número
de veces que despierta el receptor y el tiempo dedicado a la
etapa 0 (etapa de vigilia). El tiempo en la etapa 1 (somnolencia
descendente) suele reducirse, y hay diminución relevante
en el tiempo dedicado al sueño de horas lentas (etapas 3 y
4). Muchas benzodiacepinas incrementan el tiempo desde el inicio
del huso del sueño hasta la primera descarga de
sueños de movimientos oculares rápidos (REM). Sin
embargo, el número de ciclos de sueños REM suele
incrementarse, sobre todo durante la parte tardía del
periodo que duerme el individuo.

A pesar del acortamiento del sueño de etapa 4 y
del sueño REM, el efecto neto de la administración
de benzodiacepinas consiste de manera característica en un
incremento del tiempo total que duerme el paciente,
principalmente por aumento del tiempo dedicado a la etapa 2 (que
es la fracción principal del sueño no
REM).

Se cree que las benzodiacepinas ejercen la mayor parte
de sus efectos al interactuar con receptores neurotransmisores
inhibidores activados de manera directa por GABA. Los receptores
GABA son proteínas unidas a membranas que pueden dividirse
en dos subtipos principales: receptores GABAA y GABAB. Los
receptores GABAA ionotrópicos están compuestos de
cinco subunidades que se coensamblan para formar un canal de
cloruro integral. Los receptores GABAA causan la mayor parte de
la neurotransmisión inhibidora en el SNC. En contraste,
los receptores GABAB metabotrópicos, conformados de
péptidos únicos con siete dominios transmembrana,
están acoplados a sus mecanismos de transducción de
señal por medio de proteínas G. Las benzodiacepinas
actúan en receptores GABAA, pero no en los GABAB al unirse
de manera directa a un sitio específico que difiere del
que se utiliza para unión de GABA sobre el complejo de
receptor/canal de ion. Al contrario de los barbitúricos,
las benzodiacepinas no activan de manera directa a receptores
GABAA, pero requieren GABA para expresar sus efectos; es decir,
que solo regulan los efectos del GABA. Las benzodiacepinas y los
análogos del GABA se unen a sus sitios respectivos sobre
membranas cerebrales, con afinidad nanomolar. Las benzodiacepinas
regulan la unión a GABA, y este último altera la
fijación de benzodiacepinas de una manera
alostérica.

Los ligandos de receptor de benzodiacepina pueden actuar
como agonistas, antagonistas o agonistas inversos en el sitio
receptor de benzodiacepina, dependiendo del compuesto. Los
agonistas en el receptor de benzodiacepina aumentan, en tanto los
agonistas inversos disminuyen, la cantidad de corriente de
cloruro generada por activación de receptores
GABAA.

En ausencia de un agonista de receptor de benzodiacepina
o de un agonista inverso, un antagonista de receptor de
benzodiacepina no afecta a la función de receptor
GABAA.

La prueba más fuerte de que las benzodiacepinas
actúan de manera directa sobre receptores GABAA proviene
de clonación molecular de cDNA que codifican para
subunidades del complejo de receptor GABAA (Schofield y col.,
1987; Pritchett y col., 1989). Cuando los receptores formados de
las unidades apropiadas se estudian en un sistema de
expresión in vitro, se observan sitios de unión a
benzodiacepina de alta afinidad, puesto que son las conductancias
de cloruro activadas por GABA las que aumentan por agonista de
receptores de benzodiacepinas. Las propiedades de los receptores
expresados por lo general son similares a las de receptores GABAA
que se encuentran en casi todas las neuronas del SNC.

La notoria seguridad de las benzodiacepinas
probablemente se relaciona con el hecho de que la
producción de sus efectos in vivo depende de la
liberación presináptica de GABA; en ausencia de
GABA, las benzodiacepinas no tienen efecto sobre la
función de receptor GABAA. Aunque los barbitúricos
también aumentan los efectos del GABA en dosis bajas,
activan de manera directa a receptores GABA a dosis más
altas, que pueden conducir a depresión profunda del SNC.
Más aún, la habilidad de las benzodiacepinas para
activar comportamientos suprimidos y producir sedación se
puede atribuir, en parte, a la potenciación de las
vías GABAérgicas que sirven para regular la
estimulación de neuronas que contienen diversas
monoaminas. Se sabe que estas neuronas promueven la
alteración del comportamiento y son mediadores importantes
de los efectos inhibidores del miedo y el castigo por el
comportamiento. Por último, es posible racionalizar los
efectos inhibidores en la hipertonía muscular o la
diseminación de la actividad convulsiva, mediante
potenciación de circuitos GABAérgicos inhibidores a
diversos niveles del neuroeje.

Las concentraciones bajas inducen efectos depresivos en
las neuronas del hipocampo que no bloquean la bicuculina o la
picrotoxina.

Farmacología

Todos los efectos de las benzodiacepinas se producen,
virtualmente, por acciones de estos fármacos en el SNC.
Solo dos efectos de estos fármacos parecen resultar de
acciones en los tejidos periféricos: vasodilatación
coronaria, que se observa después de la
administración intravenosa de dosis terapéuticas de
ciertas benzodiacepinas, y bloqueo neuromuscular, que ocurre solo
con las dosis muy altas.

Se han observado in vivo e in vitro diversos efectos del
tipo de los producidos por las benzodiacepinas, y se han
clasificado como efectos agonistas completos (es decir,
producen menos efectos máximos o requieren una
ocupación relativamente alta en comparación con
agentes como el diazepam). Algunos compuestos tienen efectos
opuestos a los del diazepam en ausencia de agonistas del tipo de
las benzodiacepinas, y se han denominado agonistas
inversos; se reconocen también agonistas inversos
parciales.

Aunque las benzodiacepinas afectan la actividad a todos
los niveles del neuroeje, ciertas estructuras se afectan en un
grado mucho mayor que otras. Las benzodiacepinas no pueden
generar los mismos grados de depresión neuronal que los
barbitúricos y los anestésicos volátiles. De
todas maneras, estos medicamentos difieren en su selectividad y,
por tanto, varía en grado considerable la utilidad
clínica de cada uno.

Conforme se incrementa la dosis de una benzodiacepina,
la sedación progresa hasta hipnosis y, a
continuación, a estupor. Estos fármacos no producen
anestesia general verdadera, puesto que sigue persistiendo la
percepción por parte del paciente, y no puede lograrse
relajación suficiente para permitir la intervención
quirúrgica. En dosis "preanestésicas" sobreviene
amnesia de los sucesos subsecuentes a la administración
del fármaco, lo cual puede crear la ilusión de
anestesia previa.

La existencia de múltiples receptores para las
benzodiacepinas explica en parte la diversidad de las reacciones
farmacológicas en las diferentes especies.

Farmacocinética

Las propiedades fisicoquímicas y
farmacocinéticas de las benzodiacepinas afectan en gran
medida su utilidad clínica. En la forma no ionizada, todas
tienen coeficientes altos de distribución en
lípidos y agua; de todas maneras, su lipofilidad varia mas
de 50 veces, según la polaridad y la electronegatividad de
los diversos sustitutivos.

En esencia, todas las benzodiacepinas se absorben por
completo, con excepción del clorazepato; este
fármaco se descarboxila con rapidez en el jugo
gástrico hasta N-desmetil-diazepam (nordazepam), que a
continuación se absorbe por completo. Algunas
benzodiacepinas (por ejemplo, prazepam y flurazepam) llegan a la
circulación general solo en forma de metabolitos
activos.

Las benzodiacepinas y sus metabolitos activos se fijan
en proteínas plasmáticas. El grado de la
fijación se relaciona con su solubilidad en
lípidos, y varía alrededor de 70% en el caso del
aprazolam y casi 99% en el del diazepam.

Las concentraciones plasmáticas de la mayor parte
de las benzodiacepinas manifiestan características
compatibles con modelos de dos compartimientos, pero parecen mas
apropiados los modelos de tres compartimientos para los
compuestos con la solubilidad más alta en lípidos.
Por tanto, ocurre captación rápida de las
benzodiacepinas en el encéfalo y otros órganos con
gran riego después de la administración intravenosa
(o del suministro oral de un compuesto de absorción
rápida); la captación rápida va seguida de
la fase de redistribución hacia los tejidos que
están bien regados, en especial músculo y tejido
adiposo. La redistribución es más rápida
para los fármacos con la solubilidad más alta en
lípidos. En ocasiones, en los programas que se usan para
la sedación durante la noche, la velocidad de
redistribución puede influir más que la de
biotransformación, en la duración de los efectos en
el SNC. La cinética de la redistribución del
diazepam y otras benzodiacepinas lipófilas se complica por
la circulación enterohepática. Los volúmenes
de distribución de las benzodiacepinas son grandes, y en
muchos casos se incrementan en ancianos. Estos fármacos
cruzan la barrera placentaria y se secretan a través de la
leche materna.

Las benzodiacepinas se metabolizan de manera extensa por
enzimas de la familia del citocromo P450. Algunas
benzodiacepinas, como el oxazepam, se conjugan de manera directa
y no son metabolizadas por estas enzimas.

Todas son absorbidas completamente, con la
excepción del clorazepato, el cual es descarboxilado por
el jugo gástrico antes de su completa absorción.
Las benzodiacepinas y sus metabolitos activos se unen a
proteínas plasmáticas en un rango entre 70 y 90% y
no se han reportado ejemplos de competición con otros
medicamentos por esas proteínas.

Mecanismo de
acción

Todas las benzodiacepinas en aplicación
clínica tienen habilidad para promover la fijación
del GABA, al subtipo GABAA. Las benzodiacepinas aumentan la
corriente iónica inducida por el GABA a través de
estos canales.

Las benzodiacepinas se unen en la interfase de las
subunidades a y ? del receptor GABAA , el cual tiene un total de
14 variantes de sus 4 subunidades. La unión de una
benzodiacepina al receptor GABA requiere también que las
unidades a del receptor GABAA contengan un residuo
aminoácido de Histidina.

Las benzodiacepinas potencian la acción
inhibitoria mediada por el GABA. Los receptores de las
benzodiacepinas se distribuyen por todo el cerebro y la medula
espinal; también se encuentran en las glándulas
adrenales, riñones, glándula pineal y
plaquetas.

• METABOLISMO

Las benzodiacepinas se metabolizan por sistemas
enzimáticos del hígado. Esta
biotransformación ocurre en tres etapas: la fase inicial y
más rápida del metabolismo consiste en
modificación del sustituyente, eliminación del
mismo o ambas cosas. Los productos finales son compuestos
N-desalquilados; estos poseen actividad biológica. Un
compuesto de esta clase, el nordazepam, es un
metabolito.

La segunda etapa del metabolismo consiste en
hidroxilación en la posición 3, y también
suele dar por resultado un derivado activo (por ejemplo, oxazepam
a partir del nordazepam). Las tasas de estas reacciones suelen
ser mucho más lentas que las de la primera etapa, de modo
que no ocurre acumulación apreciable de los productos
hidroxilados con sustituyentes inactivos en la posición 1.
Hay dos excepciones importantes a esta regla: 1) se acumulan
cantidades pequeñas de temazepina durante la
administración prolongada de diazepam; y 2) después
de la restitución del azufre por oxigeno en el quazepam,
la mayor parte del 2-oxoquazepam resultante se hidroxila con
lentitud en la posición 3, sin eliminación del
grupo N-alquilo.

La tercera fase o etapa principal del metabolismo es la
conjugación de los compuestos 3-hidroxilo, sobre todo con
ácido glucurónico.

Los productos, llamados en ocasiones compuestos
a-hidroxilados, son muy activos pero se metabolizan con
gran rapidez, de modo que no ocurre acumulación apreciable
de metabolitos activos. El anillo triazol fusionado del estazolam
carece de grupo metilo, y se hidroxila solo en un grado limitado;
la principal vía de su metabolismo consiste en la
formación del derivado 3-hidroxilo.

Efectos
adversos

Cuando se interrumpe la administración de estos
fármacos, cabe esperar que, para el momento en que
alcanzan su concentración plasmática máxima,
las dosis hipnóticas de benzodiacepinas produzcan grados
variables de aturdimiento, laxitud, incremento del tiempo de
reacción, incoordinación motora, trastorno de las
funciones mentales y motoras, confusión y amnesia
anterógrada. La cognición se afecta en menor grado
que el rendimiento motor. Todos estos efectos pueden trastornar
en gran medida las habilidades para conducir vehículos y
efectuar otras tareas psicomotoras. La interacción con el
etanol puede ser especialmente grave.

El perfil de los cambios inducidos por las
benzodiacepinas en los parámetros del sueño puede
"rebotar", y hacerse especialmente notable un incremento en la
cantidad y densidad del sueño REM. Sin embargo, si la
dosificación no ha sido excesiva, los pacientes suelen
observar solo que duermen un poco menos, en vez de experimentar
exacerbación del insomnio.

Los efectos residuales se relacionan claramente con la
dosis y pueden ser insidiosos, puesto que la mayoría de
los sujetos no valora en su magnitud el grado de trastorno. Puede
haber también somnolencia residual durante el día
como efecto adverso, aunque el tratamiento farmacológico
eficaz puede reducir la somnolencia diurna resultante del
insomnio crónico. La intensidad y la incidencia de la
toxicosis del SNC suelen incrementarse al avanzar la edad;
participan factores tanto farmacocinéticos como
farmacodinámicos.

Las dosis hipnóticas de benzodiacepinas carecen
de efecto en la respiración en los sujetos normales, pero
es necesario tener especial cuidado en el tratamiento de
niños y en individuos con alteraciones de la
función hepática, como los alcohólicos. En
dosis altas, como las utilizadas para la medicación
preanestésica o para endoscopía, las
benzodiacepinas deprimen levemente la ventilación alveolar
y causan acidosis respiratoria como resultado de
disminución del impulso hipóxico mas que del
hipercápnico; estos efectos se intensifican en los
pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, y
pueden generarse hipoxis alveolar, narcosis por CO2 o ambas
cosas.

Estos fármacos pueden causar apnea durante la
anestesia o cuando se dan con opioides, y los pacientes
gravemente intoxicados con benzodiacepina suelen requerir
asistencia respiratoria solo cuando han ingerido también
otro depresor del SNC, con mayor frecuencia alcohol.

Las benzodiacepinas pueden producir también
efectos paradójicos. Por ejemplo, el flurazepam incrementa
en ocasiones la incidencia de pesadillas, sobre todo en la
primera semana, y en otras, causa locuacidad, ansiedad,
irritabilidad, taquicardia y sudación. Durante el uso de
diversas benzodiacepinas se han informado amnesia, euforia,
inquietud, alucinaciones, y comportamiento hipomaniaco. En
algunos usuarios se ha observado exteriorización de
comportamiento extraño no inhibido, en tanto que puede
haber hostilidad y furia en otros; en conjunto, estos
fenómenos se llaman reacciones de desinhibición
o descontrol. A veces, la utilización de estos
agentes se acompaña también de paranoia,
depresión e indeación suicida. La incidencia de
estas reacciones paradójicas o desinhibición es
rara, y paree relacionarse con la dosis.

El uso crónico de benzodiacepina plantea riesgo
de aparición de dependencia y consumo excesivo, pero no al
mismo grado como parece con sedantes mas antiguos y otras drogas
de consumo excesivo reconocidas. Puede haber dependencia leve en
muchos pacientes que han tomado dosis terapéuticas de
benzodiacepinas de manera regular durante periodos prolongados.
Los síntomas de supresión pueden consistir en
intensificación temporal de los problemas que motivaron
originalmente su uso (por ejemplo, insomnio, ansiedad). Pueden
ocurrir también disforia, irritabilidad, sudación,
sueños desagradables, temblores, anorexia y desmayos o
mareos, en especial cuando la abstinencia de la benzodiacepina
ocurre de manera repentina. De ahí que sea prudente
disminuir el programa de dosificación de manera gradual
cuando se va a interrumpir el tratamiento.

Los pacientes que tienen antecedentes de consumo de
sustancias o alcohol son los más proclives a utilizar
estos agentes de manera inapropiada, y suele ocurrir consumo
excesivo de benzodiacepinas como parte de un patrón de
adicción a sustancias múltiples. Las dosis altas de
benzodiacepinas durante periodos prolongados pueden causar
síntomas más graves después de interrumpir
el fármaco.

A pesar de los efectos adversos que se han revisado, las
benzodiacepinas son fármacos relativamente seguros.
Incluso las dosis gigantescas son rara vez letales, a menos que
se tomen junto con otras sustancias. El etanol contribuye de
forma frecuente a las defunciones en que participan las
benzodiacepinas, y no es raro el coma verdadero en ausencia de
otro depresor del SNC.

Puede haber gran variedad de reacciones
alérgicas, hepatotóxicas y hematológicas a
las benzodiacepinas, pero la incidencia es bastante baja; estas
reacciones se han relacionado con el uso de flurazepam y
triazolam, pero no de temazepam. Las grandes dosis ingeridas
justo antes del trabajo de parto o durante el mismo pueden causar
hipotermia, hipotonía y depresión respiratoria leve
en el neonato. El consumo excesivo por parte de la embarazada
entraña el peligro de síndrome de abstinencia en el
neonato.

Otros efectos adversos relativamente frecuentes son
debilidad, cefalalgia, visión borrosa, dolor de cabeza,
confusión, depresión, trastornos de la
coordinación, trastornos del ritmo cardiaco, temblor,
vértigos, náuseas y vómitos, amnesia
anterógrada, malestar epigástrico y diarrea, efecto
resaca (tambaleos), sueños inusuales o pesadillas, dolor
de pecho, ictericia, entre otros; en alguno de los individuos que
reciben estos medicamentos puede haber artralgias, dolor
precordial e incontinencia. Las benzodiacepinas anticonvulsivas
incrementan, en ocasiones, las frecuencias de las convulsiones en
pacientes epilépticos.

Tolerancia a las
benzodiacepinas

Hay tolerancia a los efectos depresivos sobre el
comportamiento recompensado, o neutra después de varios
días de tratamiento con benzodiacepinas; los efectos
desinhibidores de los fármacos en el comportamiento
castigado se incrementan al principio y disminuyen después
de tres a cuatro semanas. Aunque la mayoría de los
pacientes que ingieren a largo plazo benzodiacepinas informa que
la somnolencia desaparece en plazo de unos cuantos días,
no suele observarse tolerancia al trastorno de algunos
parámetros del rendimiento psicomotor (por ejemplo, seguir
con la vista un objeto en movimiento). Muchos pacientes pueden
conservarse por si mismos bajo una dosis sumamente constante; los
incrementos o las disminuciones de la dosificación parecen
corresponder a los cambios en los problemas o las tensiones.
Algunos pacientes no reducen la dosificación cuando la
tensión se alivia, o bien la incrementan de modo
constante. Este comportamiento se puede acompañar de
dependencia progresiva al fármaco.

Algunas benzodiacepinas inducen hipotonía
muscular sin alterar la locomoción normal, y pueden
disminuir la rigidez en victimas de parálisis cerebral.
Sin embargo, a diferencia de los efectos en animales, hay solo un
grado limitado de selectividad en los seres humanos.

Adicción

Los fármacos que se prescriben para tratar la
ansiedad y como inductores del sueño pueden causar tanto
dependencia física como psicológica, incluidas las
benzodiacepinas que son más seguras que otros
fármacos como el meprobamato, la glutetimida, el cloral
hidrato y los barbitúricos. En general, las personas
adictas a estos fármacos comenzaron tomándolos por
razones médicas, causando adicción, o bien por ser
un tratamiento prolongado con altas dosis o por un consumo de
medicación superior a la prescrita por el médico.
La dependencia puede desarrollarse a las dos semanas de uso
continuado.

• SÍNTOMAS

La dependencia de los hipnóticos y los
ansiolíticos disminuye el estado de alerta y produce
expresión balbuceante, mala coordinación,
confusión y respiración lenta. Pueden causar
depresión y ansiedad, algunas personas experimentan
perdida de memoria, tomas de decisiones erróneas, perdida
de atención, cambios brutales del estado emocional. En
personas de edad avanzada, puede confundirse con estadías
de demencia, hablar despacio, tener dificultades para pensar y
comprender. Pueden ocurrir caídas con consecuencias
óseas como fracturas de cadera. La abstinencia aguda de
estos fármacos puede ser mortal, provocar alteraciones en
el sueño. Suelen ser mas frecuentes estos síntomas
luego del uso de barbitúricos o glutetimida que con
benzodiacepinas.

• SOBREDOSIS

La sobredosis de benzodiacepinas, en particular cuando
se combinan con licor u opio, puede llevar a un estado de coma.
El antídoto para todas las benzodiacepinas es el
flumazenil, un antagonista de las benzodiacepinas, el cual,
ocasionalmente, se usa de modo empírico en pacientes que
se presentan a una sala de emergencias por perdida de la
consciencia inexplicada. Siempre se prefiere el manejo de medidas
de soporte antes de instalar un tratamiento antagonista de
benzodiacepinas para proteger al paciente tanto de los efectos de
la abstinencia como de posibles complicaciones por el uso
simultaneo de compuestos farmacéuticos no relacionados
químicamente. Para ello, se debe hacer, con el adecuado
escrutinio, una determinación de una posible sobredosis
deliberada, tomando previsiones para prevenir injurias
adicionales por parte del individuo.

Los pacientes en quienes se sospecha una sobredosis por
benzodiacepinas y que muestran deficiencia en su nivel de
consciencia y depresión respiratoria y que lo más
probable es que requieran una intubación endotraqueal
junto con una posible admisión a cuidados intensivos,
deben ser quienes se consideran candidatos para el flumazenil
para evitar la intubación y la ventilación
artificial. La decisión de administrar flumazenil a un
paciente sospechoso de una sobredosis de benzodiacepinas debe ser
hecha seguida de una evaluación clínica, incluyendo
un examen físico y evaluaciones bioquímicas del
estado respiratorio del paciente y su capacidad de proteger, sin
auxilio artificial, sus propias vías
aéreas.

La sobredosis de benzodiacepinas puede ser un evento
intencional, accidental o iatrogénico. El tratamiento
inicial, así como su diagnostico correcto, pueden ocurrir
simultáneamente con la administración de un bolo
inyectado de flumazenil en el rango de 0,1 a 0,3 mg. Muchas son
de acción más prolongada que flumazenil, por lo que
existe un riesgo importante de recaída con la
aparición de coma y depresión respiratoria a medida
que ceden los efectos del flumazenil. Dependiendo de la
condición clínica, puede que sea necesario la
administración de dosis adicionales de clumazenil o una
infusión de 0,3-0,5 mg., por cada hora. En recién
nacidos y niños pequeños, el flumazenil intravenoso
de 10-20 &µg., tres veces al día (u otra
dosificación si se es requerida) tiende a ser una dosis
efectiva para la sobredosis con benzodiacepinas.

• TRATAMIENTOS

La abstinencia repentina puede provocar ataques
convulsivos de 1 a 3 semanas luego de comenzar la abstinencia.
Otros efectos de la abstinencia son deshidratación,
delirios, insomnio, alucinaciones auditivas y visuales, y
confusión. Frecuentemente la abstinencia se trata con una
administración del fármaco causante en dosis
inferiores, disminuyéndola progresivamente a lo largo del
tratamiento (dos semanas).

Clonazepam.
Estructura química y características
principales

Figura 2- Estructura del
Clonazepam.

Nombre estructural molecular:
5-(2-clorofenil)-1,3-dihidro-7-nitro-2H-1,4-benzodiacepina-2-ona.

Metabolismo: Hepático.

Vida media: 30-40 horas

Excreción: Renal

Vías de administración: Oral e
intravenosa.

Porcentaje de pureza: No menos 99,0% y no más del
101,0% de C15H10ClN3O3 sobre la sustancia.

Descripción morfológica: Cristales
blancos.

Solubilidad: Muy ligeramente soluble en agua.

Ensayos de identidad: El espectro de absorción en
la región infrarroja de una dispersión en bromuro
de potasio de la muestra previamente seca, exhibe máxima
absorción solamente a las mismas longitudes de onda () que
la de una preparación similar de la SRef de
clonazepam.

Residuo de la ignición: No más de
0,1%

Metales pesados: No más de 20 ppm.

Sustancias relacionadas: Capa delgada.
Cromatografía:

Soporte: mezcla de gel de sílica
encubierta de 0,25 mm., de espesor.

Fase móvil: Acetato de
etilo-tetracloruro de carbono (1:1).

Preparar las siguientes soluciones

• Solución de muestra (1). Pesar 250 mg., de la
  muestra en un matraz volumétrico de 10 mL., agregar
  acetona hasta el aforo y mezclar.

• Solución de referencia (2) en acetona,
  conteniendo 125 &µg por mL SRef de
  3-amino-4-(2-clorofenil-6-nitrocarbostiril).

• Solución de referencia (3) en acetona
  contiene 125 &µg por mL de SRef
  2-amino-2´-floro-5-nitro-benzofenona.

Soluciones reveladoras:

• a) Solución 3 N de ácido
  sulfúrico.

• b) Solución de nitrito de Sodio
  (1:1000)

• c) Solución de sulfamato de amonio
  (1:200)

• d) Solución de diclorohidrato de
  N-1naftilendiamina (1:1000)

Procedimiento: Aplicar en la cromatoplaca por
separado, 20 &µL de cada una de las soluciones (1), (2)
y (3). Desarrollar el cromatograma en la cámara, con la
fase móvil hasta que el disolvente haya alcanzado tres
cuartas partes del largo de la placa. Sacar la placa, marcar el
frente del disolvente. Retirar la placa de la cámara y
secar al aire; rociarla intensamente con solución (a)
secar 15 a 30 minutos a 105ºC y sucesivamente rociar con las
soluciones reveladoras (a), (b), (c) y (d), secar la placa en
corriente de aire frío después de cada
aplicación, cualquier mancha obtenida de la
solución, de la muestra no es mayor en tamaño o
intensidad que las manchas a los valores ref respectivos
producidos por las soluciones de referencia correspondiendo a no
mas de 0,5% de 3-amino-4-(2-clorofenil)-6-nitrocarbostiril y no
mas de 0,5% de
2-amino-2´-cloro-5-nitrobenzofenona.

Valoración: explicación de
titulación.

Procedimiento: disolver aproximadamente 700 mg de la
muestra en 100 mL de anhídrido acético, agitando 20
minutos mecánicamente, agregar 5 gotas de solución
1:100 de clorhidrato de azul nilo en ácido acético
glacial y titular con 0,1 N de ácido perclórico
hasta punto final amarillo verdoso. Hacer la determinación
de un blanco y las correcciones necesarias. Cada mL de
solución 0,1 N de ácido perclórico equivale
a 31,57 mg de C15H10ClN3O3.

Conservación: En envases herméticos,
resistentes a la luz y temperatura ambiente.

• INDICACIONES

En dosis no sedantes, el clonazepam produce
relajación muscular en los pacientes, no así el
diazepam y la mayor parte de las benzodiacepinas. Ocurre
tolerancia tanto a los efectos relajantes musculares como a los
atáxicos de estos fármacos.

El Clonazepam tiene un perfil muy eficaz como
ansiolítico en el tratamiento de trastornos de
pánico o ansiedad generalizada, además del uso
tradicional como anticonvulsivo. El hecho de que sus propiedades
hipnóticas, miorrelajantes y amnésicas sean
relativamente mas débiles que entre las otras
benzodiacepinas, le confiere un perfil de efectos secundarios
mejor tolerado cuando se utiliza como ansiolítico o
anticonvulsivo. Por eso tiene esas indicaciones, mientras que,
como miorrelajante, por ejemplo, suele optarse por el diazepam.
Tanto el clonazepam como diazepam son drogas con una semivida de
eliminación prolongada (más de 24
horas).

• CONTRAINDICACIONES

Contraindicado en alergia a las benzodiacepinas,
así como en pacientes con miastenia gravis, coma o shock,
intoxicación etílica aguda, pacientes embarazadas
(especialmente durante el primer y tercer trimestre) y madres
lactantes. Pacientes con glaucoma en ángulo cerrado, puede
estar justificado su uso en embarazadas, bajo riguroso control
clínico.

• INTERACCIONES

Las benzodiacepinas inhiben la actividad convulsiva
inducida por pentilenotetrazol y picrotoxina, pero se suprimen
las convulsiones inducidas por estricninas y por electrochoque
máximo, solo con dosis que también alteran en un
grado importante la actividad locomotora.

El clonazepam puede reducir el efecto de levodopa. Puede
aumentar la toxicidad de fenelzina. Se puede disminuir el efecto
del clonazepam por carbamazepina. Se puede aumentar la toxicidad
por valproico, ácido. Aumenta el efecto y la toxicidad del
clonazepam por disulfiramo. Se pueden modificar mutuamente las
acciones del clonazepam y fenitoína. Se pueden aumentar
mutuamente los efectos del clonazepam y alcohol etílico.
El clonazepam puede alterar los valores de exámenes de
sangre. Principios activos que interactúan con clonazepam:
alcohol etílico, carbamazepina, disulfiramo, fenelzina,
fenitoína, ledovopa, valproico ácido.

• REACCIONES ADVERSAS

Los efectos mas característicos son: muy
frecuente: sueño, adormecimiento y disminución de
la capacidad de coordinar movimientos, especialmente en ancianos
y debilitados. Frecuentemente: mareos, dolor de cabeza,
confusión, depresión, disfasia o disartria, cambios
en la libido, temblor, incontinencia urinaria, retención
urinaria, nauseas, vómitos, diarrea, estreñimiento,
sequedad de boca, dolor abdominal. Ocasionalmente: hepatitis,
ictericia, dermatitis, escozor, comezón, leucopenia,
agranulocitosis, anemia, trombocitopenia, eosinofilia,
alteraciones del comportamiento, amnesia, excitación
paradójica, psicosis, diplopía, alteraciones de la
visión, nistagmo, alteraciones de la audición,
hipersalivación e hipersecreción bronquial que
puede causar problemas respiratorios. Raramente: depresión
respiratoria e hipotensión con dosis altas por vía
parenteral, dolor en el sitio de la inyección y
tromboflebitis por vía intravenosa, bradicardia,
taquicardia, hipertensión y palpitaciones.

• PRECAUCIONES

Deberá realizarse un especial control
clínico en pacientes con historial de drogodependencia,
insuficiencia respiratoria grave o glaucoma en ángulo
cerrado. Los ancianos y debilitados son especialmente
susceptibles a los efectos farmacológicos (acción y
efectos adversos) de las benzodiacepinas, por lo que
deberán recibir una dosis inicial menor, así mismo
se recomienda un reajuste de la dosificación en pacientes
con insuficiencia renal y/o hepática. El uso prolongado o
dosis elevadas de benzodiacepinas puede producir dependencia
psíquica y física. No se aconseja la
conducción de vehículos, ni el manejo de maquinaria
peligrosa o de precisión durante el tratamiento. Pacientes
con insuficiencia hepática, insuficiencia renal. Advertir
al paciente de la posibilidad de amnesia anterógrada
(olvido de acontecimientos próximos=. En tratamientos
prolongados, la interrupción del tratamiento se
deberá realizar reduciendo la dosis de forma gradual, a
fin de evitar el riesgo de síndrome de
abstinencia.

• DOSIFICACIÓN

La dosis debe adaptarse individualmente en
función de la respuesta clínica, la tolerancia del
fármaco y la edad del paciente. En los casos nuevos, no
resistentes al tratamiento, duele prescribirse en monoterapia a
dosis bajas. Tratamiento oral anticonvulsivante. Fase inicial del
tratamiento: para evitar los efectos secundarios que se presentan
al inicio del tratamiento, es indispensable que la dosis sea
incrementada gradualmente hasta alcanzar la dosis de
mantenimiento necesaria para cada paciente. La dosis inicial para
lactantes/infantes y niños hasta los 10 años (hasta
con 30 kg de peso) es de 0,01-0,03 mg/kg/día, divididos en
2 ó 3 tomas. Las dosis puede irse aumentando en 0,25-0,5
mg cada 72 horas hasta que se alcance una dosis de mantenimiento
aproximadamente de 0,1 mg/kg/día, hasta que desaparezcan
por completo las convulsiones o que los efectos secundarios
impidan seguir aumentando la dosis. Nunca debe superarse la dosis
máxima, que en los niños de hasta 10 años es
de 0,2 mg/kg/día. La dosis inicial recomendada para
niños adolescentes entre 10-16 años es de 1-1,5
mg/día, divididos en 2 ó 3 tomas. Esta dosis puede
irse incrementando en 0,25-0,5 mg cada 72 horas hasta que se
alcance la dosis de mantenimiento individual (por lo general, de
3-6 mg/día). La dosis inicial para adultos no debe superar
los 1,5 mg/día, divididos en 3 tomas. Esta dosis puede
irse aumentando en 0,5 mg cada 72 horas hasta que las
convulsiones estén bien controladas o los efectos
secundarios impidan seguir aumentando la dosis. La dosis de
mantenimiento debe ajustarse para cada paciente, según la
respuesta individual; por lo general, suele ser suficiente con
una dosis de mantenimiento de 3-6 mg diarios. La dosis
terapéutica máxima para los adultos, que no debe
superarse nunca, es de 20 mg/día. La dosis total diaria
debe dividirse en 3 dosis iguales, de no ser así, se
recomienda administrar la dosis mayor antes de acostarse. Estas
dosis diarias de mantenimiento se deben lograr al cabo de 1 a 3
semanas de tratamiento. Una vez alcanzada la dosis de
mantenimiento puede administrarse la dosis diaria total en una
sola toma antes de acostarse. Para conseguir un ajuste
posológico óptimo, se recomienda utilizar las gotas
para los lactantes y las tabletas birranuradas de 0,5 mg para los
niños, las cuales facilitan también la
administración de dosis diarias bajas en la fase inicial
del tratamiento en los adultos. Antes de asociar a una pauta
antiepiléptica previa, es preciso tener en cuenta que el
empleo de múltiples anticonvulsivantes puede provocar un
aumento de los efectos secundarios. Tratamiento oral del
pánico: 1 a 4 mg/día en dos dosis. Iniciar con la
dosis mas baja e incrementarla gradualmente para obtener el
efecto deseado. Tratamiento parenteral anticonvulsivante.
Administración I.V. Tratamiento del estado
epiléptico. Lactantes y niños: ½ ampolla
(0,5 mg) en inyección I.V. lenta o infusión I.V.
Adultos: 1 ampolla (1 mg) en inyección I.V. lenta o
infusión I.V. En caso necesario puede repetirse esta dosis
(1-4 mg suelen ser suficientes para anular el estado
epiléptico). En los adultos, la velocidad de
inyección no debe superar los 0,25-0,5 mg/min (0,5-1,0 mL
de la solución preparada); en total, la dosis administrada
no debe superar los 10 mg. Inyeccion I.V. lenta: La
solución inyectable debe prepararse inmediatamente antes
de su utilización. La inyección I.V. debe
administrarse lentamente, y siempre con supervisión
continua del EEG, la respiración y la tensión
arterial. Infusión I.V.: Para su infusión I.V. se
diluye 1 ampolla (1 mg) en 85 mL, como mínimo, en una de
las siguientes soluciones: solución salina al 0,9%,
solución glucosalina (cloruro sódico al 0,45% +
glucosa al 2,5%), glucosa al 5% y al 10%. Esta mezclas permanecen
estables a temperatura ambiente durante 24 horas – El
clonazepam puede ser absorbido parcialmente por el PVC, por tanto
se recomienda emplear recipientes de vidrio. En caso de usar
bolsas de PVC, la mezcla debe infundirse inmediatamente (en un
plazo de 4 horas) y de forma rápida, de modo que el tiempo
de infusión no sobrepase las 8 horas. Nunca debe diluirse
en una solución de

bicarbonato sódico, pues podría
precipitarse. Administración intramuscular: La vía
I.M. debe reservarse para casos excepcionales o cuando la
vía I.V. resulte impracticable. El tmax por vía
I.M. es de 3 horas. Pautas posológicas especiales: puede
administrarse simultáneamente con uno o más
fármacos antiepilépticos, en cuyo caso es necesario
ajustar la dosis de cada fármaco para conseguir el efecto
deseado. Las gotas deben administrarse con una cuchara y
mezclarse con agua, té o jugo, nunca directamente en la
boca. El tratamiento, como cualquier antiepiléptico, no
debe suspenderse de forma abrupta, sino gradualmente.

Autor:

Herrera Lucas Ramiro

Rondini Florencia

Villalón Silvia