Resistencia bacteriana (página 2)

Según la OPS los medicamentos antibióticos
suelen definirse como "la sustancia química producida por
un ser vivo o fabricada por síntesis, capaz de paralizar
el desarrollo de ciertos microorganismos patógenos, por su
acción bacteriostática o de causar la muerte de
ellos por su acción bactericida

MECANISMOS DE ACCION DE ANTIBIOTICOS

Los antibióticos tienen diferentes efectos en las
células bacterianas, ya que causan alteraciones bien sea a
nivel de la pared celular, a nivel del material genético o
a nivel de la regulación de la síntesis de
diferentes "sustancias o elementos" vitales para la supervivencia
de estas.

Los antibióticos pueden lesionar de forma
selectiva la membrana celular en algunas especies de hongos o
bacterias; también pueden bloquear la síntesis de
proteínas bacterianas. La anfotericina
(antifúngico) altera la estructura química de la
membrana celular de algunos hongos, permitiendo la entrada de
algunas toxinas e impidiendo la entrada de ciertos nutrientes
vitales para el hongo.

La mayoría de los antibióticos inhibe la
síntesis de diferentes compuestos celulares. Algunos de
los fármacos más empleados interfieren la
síntesis de peptidoglicanos, el principal componente de la
pared celular. Entre éstos se encuentran los
antibióticos betalactámicos que, dependiendo de su
estructura química, se clasifican en penicilinas,
cefalosporinas o carbapénemicos. Todos los
antibióticos betalactámicos comparten una
estructura química similar en forma de anillo

Figura N. 1

Este anillo impide la unión de los
péptidos a las cadenas laterales en el proceso de
formación de la pared celular. Estos compuestos inhiben la
síntesis de peptidoglicanos pero no interfieren con la
síntesis de componentes intracelulares.

De este modo, continúan formándose
materiales dentro de la célula que aumentan la
presión sobre la membrana hasta el punto en que
ésta cede, el contenido celular se libera al exterior, y
la bacteria muere. Estos antibióticos no lesionan las
células humanas ya que éstas no poseen pared
celular.

Muchos antibióticos actúan inhibiendo la
síntesis de moléculas bacterianas intracelulares
como el ADN, el ARN, los ribosomas o las
proteínas.

Las sulfonamidas son antibióticos
sintéticos que interfieren la síntesis de
proteínas. La síntesis de ácidos nucleicos
puede ser detenida por los antibióticos que inhiben las
enzimas que realizan el ensamblaje de los polímeros por
ejemplo, la ADN polimerasa o ARN polimerasa. Entre éstos,
se encuentran la actinomicina, la rifamicina y la
rifampicina.

Las quinolonas inhiben la síntesis de una enzima
que realiza el proceso de enrollado y desenrollado de los
cromosomas: este proceso es fundamental para la
replicación y transcripción del ADN en
ARN.

Algunos fármacos antibacterianos actúan
sobre el ARN mensajero, alterando su mensaje genético.
Así, al realizarse el proceso de traducción del ARN
defectuoso, las proteínas producidas no son
funcionales.

Las tetraciclinas compiten con alguno de los componentes
del ARN impidiendo la síntesis proteica; los
aminoglucósidos producen una alteración del proceso
de lectura del mensaje genético, produciéndose
proteínas defectuosas; el cloranfenicol impide la
unión de aminoácidos en la formación de las
proteínas; la puromicina interrumpe la formación de
la cadena proteica, liberándose una proteína
incompleta.

Figura N. 2 . Acción de los
Antibióticos

Resistencia a
antibióticos

La resistencia es la capacidad natural o adquirida de
una bacteria de permanecer refractaria a los efectos bactericidas
o bacteriostáticos de los Antibióticos.

En el aspecto clínico resulta en la imposibilidad
de realizar el control de la infección y la
erradicación del agente patógeno causal, con el
consiguiente aumento en la mortalidad por enfermedades
infecciosas.

A nivel de laboratorio se expresa como el incremento
significativo en la CIM (Concentración inhibitoria
mínima) al realizar el antibiograma.

Los mecanismos de resistencia a antibibioticos por parte
de las bacterias son diversos, también lo son sus
mecanismos de transmisión; por tanto, es pertinente tener
en cuenta los determinantes genéticos y los mecanismos de
resistencia de los que se valen las bacterias para enfrentarse a
los antimicrobianos.

ORIGEN GENETICO DE LA RESISTENCIA

Genéticamente es importante distinguir dos
mecanismos por los cuales una cepa bacteriana puede volverse
resistente a un antibiótico:

• Por mutaciones en un gen
  cromosómico;

• Por la introducción de un plásmido R
  de resistencia, lo cual genera graves problemas dado que:
  está muy extendido y puede conferir resistencia a
  varios antibióticos a la vez, a diferencia del
  mecanismo mutacional, no suele suponer una desventaja
  adaptativa (no disminuye la tasa de crecimiento de la
  bacteria ni le hace perder sus propiedades de
  virulencia).

ORIGEN MUTACIONAL

Las mutaciones génicas son espontáneas
cuando ocurren sin intervención de procedimientos
mutagénicos experimentales. Las mutaciones bacterianas
espontáneas son aleatorias, y afectan a un gen cualquiera
con frecuencias dentro del rango de 10–5 a 10–10 por
célula en división.

La base genética del surgimiento de ciertas cepas
patógenas resistentes a antibióticos radica en que
el fármaco inhibe o mata las bacterias silvestres
sensibles, pero no afecta a los pocos individuos que por
mutación espontánea hayan adquirido un alelo
resistente; estos microorganismos se multiplican, de modo que al
final son los más prevalentes.

RESISTENCIA POR INTERCAMBIO
GENÉTICO

La transmisión genética de
plásmidos de resistencia a antibióticos
(plásmidos R ). se puede transferir de unas especies a
otras gracias a un fenómeno de intercambio dependiente de
contactos célula-célula, llamado
conjugación. Las bacterias adquieren los genes de
resistencia por tres mecanismos principales

a) Por recepción de una
célula donante plásmidos enteros que contienen uno
o más genes de tipo (resistente)

b) Un virus toma un gen de resistencia de
una bacteria y lo inyecta en otra célula bacteriana
distinta

c) Las bacterias suelen obtener de los
restos de ADN de las células muertas de los medios
fragmentos que contengan genes

Los genes obtenidos de las células
muertas o inyectados por virus sólo persisten en su nuevo
huésped si se integran de forma estable en el cromosoma de
la bacteria receptora o en un plásmido.

Figura N. 3 Mecanismos de transferencia de
plasmidos

Plásmidos

Los plásmidos R han evolucionado en respuesta a
presiones selectivas ambientales (antibióticos usados por
los humanos o inhibidores presentes en los medios naturales de
las bacterias).

Los plasmidos son capaces de conferir varias
resistencias simultáneamente a las bacterias que los
adquieran, tienen capacidad de diseminarse epidémicamente
de modo "horizontal" (es decir, entre células distintas de
la misma especie)

Están constituidos por "módulos"
móviles (transposones), de modo que tienen flexibilidad
para adquirir nuevos módulos a partir de otras
especies

Mecanismos
bacterianos de resistencia a los
fármacos

La mayoría de bacterias que hacen resistencia a
algún antibiótico tienen la capacidad de eludir o
evitar la acción del medicamento, gracias a 5
mecanismos:

• Producción de enzimas que destruyen
  fármaco activo: Este mecanismo es utilizado
  principalmente por los Staphylococos resistentes a la
  penicilina G, gracias a la producción de B lactamasas
  que destruyen el fármaco. Igualmente las bacterias
  Gram negativas resistentes a los aminoglucósidos
  producen enzimas adenilantes, fosforilantes y acetilantes que
  destruyen el fármaco

• Cambio de permeabilidad al fármaco: Algunas
  bacterias como los estreptococos poseen una barrera natural
  de permeabilidad a los aminoglucósidos, que puede ser
  superada al administrar simultáneamente un
  fármaco activo contra la pared celular como por
  ejemplo la penicilina.

• Alteran estructuralmente el "blanco del
  fármaco" , sucede principalmente con
  antibióticos como penicilinas y cefalosporinas, en las
  que la resistencia es ocasionada por alteración o
  perdida de la función de las PBP (Proteínas de
  unión a penicilinas).La resistencia de S. pneumoniae y
  de especies de enterococcos es debida a alteración en
  las PBP.

• Desarrollo de via metabólica diferente que
  pasa por alto la reacción inhibida por el
  fármaco: Hay bacterias que son resistentes a las
  sulfonamidas y no requieren PABA extracelular y, pueden
  utilizar Ácido fólico preformado

• Desarrollo de enzima diferente que ejecuta
  función metabólica pero es menos afectada por
  el fármaco. Un ejemplo claro de esto se presenta en
  las bacterias resistentes al trimetropim, la ácido
  dihidrofolico reductasa se inhibe con mucha menor eficiencia
  que en bacterias susceptibles al trimetropim.

Figura N. 4 Mecanismos de resistencia a los
fármacos

MECANISMO ENZIMATICO

El mecanismo enzimático es uno de los más
empleados por las bacterias para evitar la acción de los
fármacos, las bacterias resistentes a antibióticos
en su mayoría poseen enzimas que les confieren la
capacidad de sobrevivir a condiciones adversas.

Este tipo de mecanismo depende en muchos casos de
plásmidos R. Los ejemplos típicos son las
resistencias a ß-lactámicos, la resistencia al
cloranfenicol y las resistencias a
aminoglucósidos.

Es importante señalar que aunque el mecanismo
más importante de resistencia a los
ß-lactámicos es la producción de
ß-lactamasas, cualquier microorganismo puede desarrollar
más de un mecanismo de resistencia a la vez, pudiendo uno
de ellos ser el origen más importante de la
expresión de resistencia o ser solo un factor
contribuyente que ayuda a la eficacia de la expresión de
la misma.

La gran y frecuente producción de
ß-lactamasas como mecanismo de resistencia, condujo a la
síntesis y purificación de sustancias que inhiben
su actividad.

Tabla 2: Esquema de clasificación funcional
para b-lactamasas

RESISTENCIA A ß-LACTÁMICOS POR
ACCIÓN DE ß-LACTAMASAS

Algunas bacterias producen penicilinasa
(ß-lactamasa), capaz de abrir el anillo
ß-lactámico de la penicilina para dar ácido
peniciloico, que carece de actividad antibacteriana. Lo mismo
ocurre con las cefalosporinas, donde la ß-lactamasa
(cefalosporinasa) genera un producto inestable inactivo que se
descompone rápidamente. Sin embargo, la naturaleza de la
cadena lateral (grupo acilo, R) influye notablemente en la
susceptibilidad de rotura del anillo ß-lactámico por
las lactamasas.

Las B- lactamasas pueden ser codificadas a nivel de
cromosoma o a nivel plasmidico

B-lactamasas codificadas por cromosoma

Son de bajo nivel (ß-lactamasas de tipo TEM) y
están muy distribuidas entre bacterias Gram-negativas, y
confieren resistencia a cefalosporinas y penicilinas. La base de
esta resistencia radica en que cuando se expone la bacteria al
ß-lactámico durante mucho tiempo, pueden
seleccionarse determinadas mutaciones en genes
cromosómicos que codifican proteínas parecidas de
tipo PBP, de modo que adquieren un fuerte promotor que permite su
expresión a alto nivel. Este tipo de ß-lactamasa es
excretada al medio, donde inactiva al
antibiótico

RESISTENCIA AL CLORANFENICOL

La resistencia al cloranfenicol se debe a la enzima
cloranfenicol-acetiltransferasa (CAT) la cual inactiva dicho
antibiótico, normalmente está codificada por genes
plasmídicos. La CAT convierte el cloranfenicol en su
derivado 3-acetoxi, usando el acetil-CoA; a continuación
una reacción química (no catalizada por enzima)
hace que el grupo acetoxi pase a la posición 1; finalmente
ocurre una segunda acetilación catalizada
enzimáticamente, que genera el producto final,
1,3-diacetoxi-cloranfenicol. Los derivados mono o diacetilados
del cloranfenicol son inactivos como
antibióticos.

RESISTENCIA A AMINOGLUCÓSIDOS

Los aminoglucósidos son inactivados gracias a 3
mecanismos

Las fosforilaciones y adenilaciones se dan sobre grupos
-OH susceptibles, mientras que las acetilaciones recaen sobre
determinados grupos -NH2.

La modificación enzimática de los
aminoglucósidos ocurre en el espacio periplásmico o
en la membrana citoplásmica, y produce un doble
efecto:

Impacto de la
resistencia bacteriana en la salud
pública

La OMS en 1998 declaró esta situación como
problema de Salud Pública y por tanto ha venido trabajando
en la creación de una estrategia global, cuyos objetivos
fundamentales, mediante la creación de una serie de
intervenciones, son

• Estimular la prevención y control de
  infecciones

• Retardar la emergencia de resistencia y

• Reducir la diseminación de microorganismos
  resistentes.

Las consecuencias de la resistencia bacteriana son
severas. Las infecciones causadas por microorganismos resistentes
pueden ser de difícil manejo e incluso no responder al
manejo antimicrobiano. Este hecho lleva a un aumento en la
estancia hospitalaria y a un aumento en la morbilidad y la
mortalidad. Cuando las infecciones se hacen resistentes a los
agentes de primera línea se requerirán
antimicrobianos mas costosos o incluso mas
tóxicos.

Se deben desarrollar intervenciones dirigidas a todos
los sectores involucrados que incluyen desde los pacientes, los
distribuidores, los que prescriben, la agroindustria, la
industria farmacéutica y las sociedades
profesionales.

Proyectos
relacionados con la vigilancia de la resistencia
antimicrobiana

La actual situación ha llevado a
elaborar programas de vigilancia de la resistencia bacteriana,
regional y local, en países de la Comunidad Europea y en
América, donde desde hace algunos años existen
programas con este propósito. Uno de ellos involucra a la
Organización Mundial de la Salud, llamado «Programa
de Vigilancia de la Resistencia Antimicrobiana» y conocido
como "WHONET", el cual busca determinar los perfiles de los
microorganismos causantes de resistencia en cada Ciudad pero
además permite compartir la información con otras
redes a nivel nacional, con el fin de proponer estrategias que
permitan controlar los patrones de resistencia y por ende la
infección en Bogotá

Existen diferencias importantes en los
valores de resistencia de gérmenes gramnegativos
aeróbicos ante ß-lactámicos, entre los
países de la Comunidad Europea. Por otra parte los
estudios de resistencia a ß-lactámicos nacionales
tienen algunas similitudes con los de países como
España, Portugal y Francia que difieren en forma
importante con los resultados de Suecia, la cual tiene los
porcentajes de resistencia más bajos del
planeta.

A nivel mundial se están desarrollando grandes y
numerosos proyectos para "combatir" y / o erradicar la
resistencia antimicrobiana a los Antibióticos. A
continuación se mencionan algunos de los mas destacados,
debido a su importancia e impacto para la salud

• Proyecto EURIS : Reducción de cepas
  resistentes de Streptococcus pneumoniae presentes en
  niños ( guarderías ) 4 paises
  europeos

• Proyecto ARPAC: Consumo de antibióticos y la
  resistencia en patógenos con el objetivo de
  desarrollar estrategias armonizadas para la prevención
  y el control de la resistencia a los antibióticos en
  los hospitales europeos.

• Proyecto "Virulencia de la Pseudomonas: Diagnostico
  (chip de ADN), identificación de factores de
  virulencia y resistencia para mejorar las medidas de control
  de la infección en los hospitales.

• Proyecto X-TB: Nuevos compuestos terapéuticos
  para tratar la tuberculosis.

• Proyecto DEAR: Dinámica de evolución
  de la resistencia antimicrobiana a medicamentos

Conclusiones

• La resistencia no es un fenómeno nuevo, este
  ha existido desde tiempos remotos, y se ha incrementado
  últimamente con la aparicion de nuevos microorganismos
  y/o con el resurgimiento de microorganismos que se
  creía ya no poseían mayor grado de
  resistencia

• La resistencia cuesta dinero, medios de subsistencia
  y vidas humanas y amenaza con "deteriorar" la eficacia de los
  programas de atención de la salud.

• La utilización de los antimicrobianos es la
  causa principal de la resistencia. Paradójicamente,
  esa presión selectiva es resultado de una
  combinación del uso excesivo para combatir infecciones
  menores, de un uso incorrecto por falta de acceso a un
  tratamiento apropiado y de una subutilización debida a
  la falta de recursos financieros para terminar los
  tratamientos.

• La resistencia afecta no sólo a instituciones
  hospitalarias sino también a otras como
  guarderías y asilo de ancianos, por lo que la
  resistencia se ha incrementado en los patógenos de la
  comunidad. Debido a esto la industria farmacéutica ha
  realizado muchos esfuerzos para descubrir nuevos agentes pero
  no han sido tan efectivos, y aun se sigue buscando una
  solución farmacéutica a esta gran
  problemática

Bibliografía

• Books, Geo F, Butel, Janet, Morse, Stephen.
  Microbiologia medica de Jawetz,Melnick y Aldelberg. Ed.
  Manual moderno 18 a edicion,Mexico 2005. Pags
  159-192

• Koneman, E. Stephen, D. Allen, William
  M. Janda, Paul C. Schereckenberg, Washington C. Winn,
  Diagnostico Microbiologico,
  Texto y Atlas color.
  Ed. Medica Panamericana, 5a edición, Buenos
  Aires Arg. 1999. Págs. 800-805

• Elsa Garcia, C. Ramos, Silvia Giono
  Cerezo, Bacteriología Medica Diagnostica, Instituto
  Politécnico Nacional,
  Escuela Nacional de
  Ciencias Biológicas, departamento de
  Microbiología. México 1993

• 
  s html-En
  cache

• 
  www.microbiologia.com.or/antimicrobianos/anti.resistencia.html

• www.insc.es/salud/epidemiologia/resp/resist

• www.paho.org

Autor:

Milena Manrique