Generalidades del uso de los antimicrobianos (página 3)

Oral: Limeciclina, Guameciclina, Doxiciclina, Minociclina, Demeclociclina, Metaciclina, Mepiciclina,

Teramicina, Etamociclina, Clomociclina, Penimociclina, Tiaciclina

Parenteral: Limeciclina, Guameciclina, Doxiciclina, Minociclina, Rolitetraciclina

3ra Generación: Parenteral: Glicilciclinas, Tigeciclina

XVIII. ANTIMICOBACTERIAS

A.- Antituberculosos:

1ra línea: Etambutol, Estreptomicina, Pirazinamida, Isoniazida y Rifampicina

2da línea: Aminoglucósidos (Kanamicina y Amikacina), Fluoroquinolonas (Ofloxacina y Ciprofloxacina), Cicloserina, Etionamida, Tiacetazona.

B.- Antileprosos:

1ra línea: Clofazimina, Dapsone, Rifampicina

Alternativos: Ofloxacina, Minociclina y Claritromicina.

XIX. ANTIMICÓTICOS

Poliénicos: Anfotericin B, Nistatina

Análogos de nucleósidos: Flucitosine

Imidazoles: Ketoconazol, Miconazol, clotrimazol, Econazol, Butoconazol, Oxiconazol, Sulfoconazol

Tiazoles: Fluconazol, Terconazol, Itraconazol

Alilamidas: Terbinafina

Otros Agentes: Griseofulvina, Tolnaftato

XX. ANTIVIRALES

1. Aminas tricíclicas (Adamantanos): Amantadina, Rimantadina

2. Antiherpes virus

a) Análogos de nucleósidos y nucleótidos: Aciclovir, Cidofovir, Famciclovir, Ganciclovir, Idoxuridine, Penciclovir, Sorivudina, Trifluridina, Valacyclovir, Vidaradina

b) Análogos de los pirofosfatos: Foscarnet (ácido fosfonofórmico)

3. Antirretrovirales

a) Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos: Abacavir, Didanosina, Emtricitabina, Estavudina, Lamivudina, Tenofovir, Zalcitabina, Zidovudina

b) Inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos: Delavirdina, Efavirenz, Nevirapina

c) Inhibidores de la proteínasa del VIH: Amprenavir, Indinavir, Nelfinavir, Lopinavir, Ritonavir, Saquinavir

d) Inhibidores de fusión: Enfuvirtida

4. Amplio espectro: Análogos de nucleósidos y nucelótidos: Ribavirina

5. Inmunomoduladores: Gammaglobulina, Inosina, Interferones.

b) Según espectro antimicrobiano. Ningún antimicrobiano, en dosis clínicamente tolerables, es capaz de inhibir todos los microorganismos. Por su actividad frente a ellos pueden dividirse en tres grupos: de espectro amplio, intermedio o reducido. A la hora de utilizarse se debe tener en cuenta que mientras más amplio es el espectro mayor es la afectación de la microflora normal, lo que incrementa la posibilidad de suprainfección intestinal. Pueden ser:

Contra Gram (+): Bencilpenicilinas, cefalosporinas 1ra generación, glicopéptidos, macrólidos, lincosamida, rifampicina, bacitracina, ácido fusídico.

Contra Gram (–): Aminoglucósidos, monobactámicos, aminociclitoles, polipéptidos.

Amplio espectro: Amino, carboxi y ureidopenicilinas, Cefalosporinas 2da, 3ra y 4ta generación, carbapenémicos, anfenicoles, quinolonas, cotrimoxazol y tetraciclinas.

Anaerobios: Penicilinas, carbapenémicos, amfenicoles, macrólidos, lincosamida, metronidazol.

c) Según el efecto de su acción.

Bactericidas, poseen la propiedad de destruir la bacteria, su acción es terapéutica irreversible: Betalactámicos, Aminoglucósidos, Rifampicina, Quinolonas, Polimixinas, Glicopéptidos

Bacteriostáticos, aquéllos que inhiben la multiplicación bacteriana, la cual se reanuda una vez que se suspende el tratamiento: Tetraciclinas, Macrólidos, Sulfonamida, Novobiocina, Amfenicoles, Lincosamidas

Esta clasificación es inexacta, pues el efecto varía en dependencia del tipo de germen y de la concentración del antibiótico. Por ejemplo, el cloranfenicol se comporta como bacteriostático frente a la E. Coli y otros microorganismos, y como bactericida frente a algunas cepas de S. Pneumoniae, N. Meningitidis y H. Influenzae; mientras que la penicilina, es bactericida frente a los cocos grampositivos (con excepción de los enterococos, frente a los cuales se comporta como bacteriostático; inhibe la formación de la pared bacteriana, pero no activa las enzimas autolíticas intrabacterianas); se comporta como bactericida frente al S. pneumoniae, cuando la sepsis es respiratoria –por un fenómeno de tolerancia–; sin embargo, en el sistema nervioso central actúa como bacteriostático, debido a que no se puede lograr a ese nivel una concentración bactericida superior a la concentración inhibitoria mínima. Se debe conocer la acción de cada familia de antimicrobianos, pues la asociación de un bacteriostático con un bactericida retrasa la acción de este último cuando actúa, básicamente, sobre los gérmenes en crecimiento. Además, existen afecciones donde los bactericidas tienen indicaciones precisas, como son la endocarditis bacteriana, la meningoencefalitis bacteriana, las neutropenias con fiebre y los estados sépticos graves en general.

d) Según su mecanismo de acción. En dependencia de la vía que utilizan para actuar sobre los microorganismos, los antimicrobianos se clasifican en:

• Agentes que inhiben la síntesis de la pared celular bacteriana
  y afectan la formación del polímero peptidoglicano que
  conforma la estructura de dicha pared:

1ra fase: vancomicina, bacitracina

2da fase: cicloserina

3ra fase: penicilinas, cefalosporinas y otros antibióticos betalactámicos

• Agentes que afectan la síntesis de proteínas a nivel
  ribosomal entre los cuales se encuentran los que actúan

a) Sobre la subunidad 30s (aminoglucósidos, aminociclitoles y tetraciclinas)

b) Sobre la subunidad 50s (macrólidos, lincosamidas y amfenicoles).

• Agentes que afectan el metabolismo de los ácidos nucleicos (quinolonas,
  rifamicinas, novobiocina y antivirales).

• Agentes antimetabolitos que antagonizan los pasos metabólicos
  en la síntesis de ácido fólico (sulfonamidas y
  trimetoprima).

• Agentes que actúan en forma directa sobre la membrana celular
  del microorganismo: polimixina B, colistina, colistimetato, detergentes
  y antimicóticos poliénicos, como nistatina y anfotericina
  B, que se unen a los esteroles de la pared celular.

La clasificación que se basa en el mecanismo de acción de los
antibióticos, resulta de gran utilidad, sobre todo si hay que utilizar
simultáneamente varios agentes.

1. Medicamentos que inhiben la síntesis de la pared celular.

Las bacterias son microorganismos hiperosmolares con respecto a los tejidos y al líquido intersticial de los mamíferos (mayor en las bacterias grampositivas), por tanto, para mantener su integridad cuando infectan al hombre, necesitan una pared celular rígida. La ausencia de esta estructura condicionaría la destrucción del microorganismo, inducida por el elevado gradiente de osmolaridad que suele existir entre el medio y el citoplasma bacteriano7. Los antibióticos que inhiben la síntesis de la pared necesitan para ejercer su acción que la bacteria se halle en crecimiento activo, y para su acción bactericida requieren que el medio en que se encuentre la bacteria sea isotónico o hipotónico, lo que favorece el estallido celular cuando la pared celular se pierde o se desestructura. Suelen ser más activos sobre las bacterias grampositivas por su mayor riqueza en peptidoglucano. En general, son poco tóxicos por actuar selectivamente en una estructura que no está presente en las células humanas.

La síntesis de la pared celular se desarrolla en 3 etapas, sobre cada una de las cuales pueden actuar diferentes compuestos: la etapa citoplásmica, donde se sintetizan los precursores del peptidoglucano; el transporte a través de la membrana citoplásmica, y la organización final de la estructura del peptidoglucano, que se desarrolla en la parte más externa de la pared.

1.- Inhibidores de la fase citoplásmica

En el citoplasma bacteriano se sintetizan los precursores del peptidoglucano a partir de diferentes elementos: uridindifosfato-N-acetil-glucosamina (UDP-NAG), ácido fosfoenolpirúvico, uridintrifosfato (UTP) y NADH, a partir de los cuales se forma el ácido uridindifosfato-N-acetilmurámico (UDP-NAM). Después se unen al azúcar una cadena de aminoácidos (frecuentemente 5) en la que se alternan las formas L y D y en la que los dos últimos conforman el dipéptido D-alanin-D-alanina. En esta etapa de síntesis de precursores de peptidoglucano actúan la fosfomicina y la cicloserina.

Fosfomicina. Actúa inhibiendo la piruviltransferasa, enzima causante de la adición del fosfoenolpiruvato a la molécula de UDP-NAG para formar el precursor UDP-NAM. Esta reacción se inhibe porque la fosfomicina, que es un análogo estructural del fosfoenolpiruvato, se une covalentemente con la enzima. La fosfomicina atraviesa la membrana externa mediante las porinas; debido a su pequeño tamaño pasa la barrera de peptidoglicano sin dificultad y finalmente atraviesa la membrana citoplásmica a través de sistemas de transporte activo, uno de los cuales es de expresión inducible, que se favorece en presencia de glucosa-6-fosfato. Por eso, a los medios o discos para estudiar la sensibilidad de las bacterias a la fosfomicina debe añadirse glucosa-6-fosfato. Es un antibiótico de amplio espectro que incluye bacilos gramnegativos y grampositivos y Staphylococcus spp. (Excepto S. saprophyticus y S. capitis).

Cicloserina. Actúa sobre la base de su analogía estructural con la D-alanina, inhibiendo competitivamente la actividad de la L-alanina-racemasa (transforma L-ala en D-ala) y la D-alanin-D-alanina-sintetasa (forma dímeros de D-ala). Por su elevada toxicidad sólo se usa como fármaco antimicobacteriano de segunda línea.

2.- Inhibidores de la fase de transporte de precursores

En esta fase, que se desarrolla en la membrana citoplásmica, un transportador lipídico tomará a su cargo el precursor formado en el citoplasma y lo hará atravesar la membrana citoplásmica. Se trata de un fosfolípido de 55 átomos de carbono, el undecaprenilfosfato. También en la membrana citoplásmica, termina de formarse el precursor mediante la adición de una molécula de N-acetilglucosamina, que se enlaza al átomo C1 del ácido murámico, formándose así un polímero lineal de peptidoglucano constituido por unidades de NAG y NAM-pentapétido. Una vez que este precursor disacárido-pentapéptido es transferido a un lugar aceptor en la pared preexistente, el transportador queda pirofosforilado y se separa, y debe presentar una defosforilación para convertirse en su forma monofosfato activa, que puede transportar ya nuevos precursores a la capa de peptidoglucano.

Bacitracina. Este antimicrobiano se une al transportador y bloquea su defosforilación, e impide que pueda utilizarse de nuevo en el transporte de los polímeros lineales de disacárido-pentapéptido a través de la membrana citoplásmica, hasta la pared en formación. Este antibiótico es activo contra cocos grampositivos (excepto estreptococos del grupo B), Neisseria spp. y de forma variable C. difficile.

Mureidomicinas. Son un nuevo grupo de antimicrobianos producidos por Streptomyces flavidivirens, que por su analogía estructural con el precursor disacárido pentapéptido, se unen competitivamente con el transportador lipídico, bloqueando el transporte de los precursores a través de la membrana citoplásmica. No existen derivados de uso clínico.

3.- Inhibidores de la organización estructural del peptidoglucano

En esta etapa, los precursores de peptidoglucano se ensamblan con la ayuda de enzimas situados en su superficie conocidos como proteínas fijadoras de penicilina (penicillin binding proteins [PBP]). En esta etapa tienen su acción los glucopéptidos y los ß-lactámicos.

Glucopéptidos. (Vancomicina y teicoplanina) actúan en un paso previo al de los ß-lactámicos. Impiden la transferencia del disacárido pentapéptido, unido al transportador lipídico de la membrana citoplásmica, al aceptor de la pared celular. Esto se debe a que estos compuestos recubren el extremo D-alanin-D-alanina del disacárido-pentapéptido, evitando así la acción de las glucosiltransferasas y transpeptidasas, y en consecuencia evitando la elongación del peptidoglucano. El gran tamaño de estas moléculas impide su paso a través de la pared de las bacterias gramnegativas, de forma que sólo resultan activas frente a grampositivos (incluyendo con gran frecuencia cepas multirresistentes). Aunque son bactericidas frente a Staphylococcus spp., sólo tienen actividad bacteriostática frente a Enterococcus spp.

?-lactámicos. Representan el grupo más numeroso y de mayor uso en clínica. Su nombre deriva de la presencia de un anillo lactámico en su estructura, con un oxígeno en posición ß con respecto a un nitrógeno. En función de los radicales que se unen a este anillo se distinguen varios subgrupos, de los que los más importantes son: penicilinas, cefalosporinas, monobactamas y carbapenemas.

Los ß-lactámicos son compuestos bactericidas que inhiben las fases finales de la síntesis del peptidoglucano, en la que intervienen activamente las ya citadas encimas PBP. Las PBP tienen actividad transpeptidasa, transglucosilasa y carboxipetidasa, por lo que pueden entrelazar los componentes del peptidoglucano. Los ß-lactámicos bloquean estas enzimas porque el anillo ß-lactámico tiene una estructura espacial similar a la del residuo acil-D-alanin-D-alanina de las cadenas del peptidoglicano, que es el sustrato natural de las PBP. Las bacterias poseen varias PBP, cuyas funciones difieren unas de otras. Por esta razón, las consecuencias de su bloqueo también son distintas. Las PBP-1a y PBP-1b actúan como transpeptidasas causantes de la elongación, y su bloqueo provoca la formación de esferoplastos que rápidamente se lisan. La PBP-2 determina la forma bacteriana, y su inhibición da lugar a formas ovoideas que se lisan fácilmente. La PBP-3 interviene en la división bacteriana, y su bloqueo provoca la aparición de formas filamentosas sin septos. Las PBP-4, PBP-5 y PBP-6 tienen actividad carboxipeptidasa, e intervienen en la liberación del quinto aminoácido del pentapéptido, necesaria para la polimerización del peptidoglucano.

Pese a tener el mismo mecanismo de acción, hay diferencias en la actividad de los diferentes ß-lactámicos, y ello se debe principalmente a 3 factores: rapidez en la difusión de los antibióticos al espacio periplásmico, resistencia a las ß-lactamasas, capacidad para escapar a los sistemas de expulsión activa y afinidad variable por las distintas PBP. Así, un ß-lactámico que difunda rápidamente, tenga una gran estabilidad frente a las ß-lactamasas, no sea sustrato de las bombas de expulsión y tenga una alta afinidad por las PBP más críticas, será un antibiótico de gran actividad como es el caso de las cefalosporinas de cuarta generación y los carbapénemes.

La acción bactericida de los ß-lactámicos no está relacionada directamente con la inhibición de la síntesis de peptidoglucano impidiendo su crecimiento (efecto bacteriostático), sino con la activación de un sistema de enzimas líticos (autolisinas) que, a la inversa de las PBP, están implicadas en la degradación del peptidoglucano. El peptidoglucano está en continua renovación, resultante del equilibrio entre los procesos de síntesis (PBP) e hidrólisis (autolisinas a bajo nivel de actividad); la rotura de este equilibrio por la acción de los ß-lactámicos (inhibición de las PBP y activación de las autolisinas) provoca la muerte bacteriana.

Las bacterias que carecen de autolisinas son inhibidas pero no destruidas, por lo que se dice que son tolerantes. En clínica, se define el fenómeno de tolerancia como la necesidad de una concentración al menos 32 veces mayor a la CMI para que un antimicrobiano destruya una cepa bacteriana. El espectro de los ß-lactámicos abarca las bacterias grampositivos, gramnegativas y espiroquetas. No son activos frente a micoplasmas por carecer de pared celular, ni frente a bacterias intracelulares como Chlamydia spp. y Rickettsia spp.

2. Fármacos que inhiben la síntesis proteica (es decir, inhibición de la traducción y transcripción del material genético).

La síntesis proteica es uno de los procesos más frecuentemente afectados por la acción de los antimicrobianos, y su inhibición selectiva es posible gracias a las diferencias estructurales entre los ribosomas bacterianos y eucariotas. Los ribosomas bacterianos están formados por dos subunidades (30S y 50S), que contienen ARN ribosómico (ARNr 16S en la subunidad 30S, y ARNr 5S y ARNr 23S en la subunidad 50S) y diversas proteínas llamadas S (small o pequeña, en la subunidad 30S) o L (large o grande, en la subunidad 50S). En esta estructura diferentes componentes pueden ser lugares de unión para los antimicrobianos (p. ej., determinados nucleótidos para las oxazolidinonas, algunas proteínas S para las tetraciclinas o proteínas L para el cloranfenicol).

La mayoría de los antibióticos de este grupo tienen actividad bacteriostática, aunque los aminoglucósidos se comportan como bactericidas. La acción bactericida o bacteriostática también va a depender de las concentraciones del antimicrobiano, y del microorganismo afectado. La síntesis proteica se desarrolla en diferentes fases, en las cuales actúan diferentes antimicrobianos, como se explica a continuación.

a) Inhibidores de la fase de activación.

Los aminoácidos son transportados a la cadena peptídica en formación en el ribosoma, por moléculas de ARN de transferencia (ARNt) que se unirán al ARNm codificante de la proteína en formación. Para ello, cada aminoácido se une con su ARNt específico mediante una enzima también específica de aminoácido (aminoacil ARNt sintetasa). En las bacterias, el primer aminoácido de la cadena peptídica es la metionina, es decir, la síntesis proteica se inicia con la formación del complejo formilmetionil-ARNt que reconocerá el codón de iniciación AUG del ARNm (adenosina-uracilo-guanosina).

Mupirocina. Antibiótico bacteriostático obtenido de especies de Pseudomonas spp., que inhibe competitivamente la enzima isoleucil-ARNt sintetasa, con lo cual no puede incorporarse el aminoácido isoleucina al péptido en formación y la síntesis de proteínas se interrumpe. Su acción es especialmente potente frente a grampositivos, aunque debido a las altas concentraciones que se alcanzan en piel y mucosa nasal tras su aplicación tópica, puede tener también alguna actividad frente a microorganismos gramnegativos. Se usa fundamentalmente en el tratamiento tópico de infecciones cutáneas o para erradicación del estado de portador de S. aureus.

b) Inhibidores del inicio de la síntesis proteica

El ARNm dispone de un codón específico para la fijación del ARNt que porta el aminoácido formilmetionina. Ambos se unen en la subunidad 30S, y posteriormente a la subunidad 50S, y constituye el complejo de iniciación de la síntesis de proteínas. En este complejo hay 2 sitios activos, el locus A, en el que se fijan los aminoacil-ARNt, y el locus P, donde se engarza el péptido en formación y donde se ubicará el formilmetionil-ARNt que inicia la cadena peptídica. En esta fase de inicio de la síntesis actúan las oxazolidinonas y los aminoglucósidos.

Oxazolidinonas. Representan una de las últimas familias de antimicrobianos incorporadas a la práctica clínica. Son compuestos obtenidos por síntesis, y su representante en uso es el linezolid. Las oxazolidinonas inhiben la síntesis proteica e impiden la formación del complejo de iniciación 70S, formado por formilmetionil-ARNt, ARNm, diversas proteínas y las subunidades ribosómicos 30S y 50S. El linezolid se fija a la subunidad ribosómica 50S, en el centro peptidiltransferasa dentro del ARN ribosómico 23S (dominio V), distorsiona así el punto de unión del formilmetionil-ARNt y evita, por tanto, la formación del complejo de iniciación. Esta familia de antibióticos tiene un mecanismo de acción singular, y al actuar en una diana distinta no hay resistencia cruzada con otros antibióticos que también inhiben la síntesis proteica. El linezolid es bacteriostático frente a bacterias grampositivas (incluidas cepas multirresistentes de S. aureus y Enterococcus spp.) y carece de actividad frente a la práctica totalidad de las bacterias gramnegativas.

Aminoglucósidos. Son compuestos naturales obtenidos de actinomicetos del suelo o productos semisintéticos derivados de ellos. Poseen un anillo aminociclitol al que se unen diferentes azúcares. Aunque la diana primaria de actuación de los aminoglucósidos está en los ribosomas y sus procesos de síntesis proteica, su actividad sobre las bacterias no se entiende sin conocer los fenómenos que se producen en la membrana.

Los aminoglucósidos son moléculas muy cargados positivamente, lo que les permite concentrarse en torno a las bacterias por atracción de las cargas negativas de la superficie bacteriana, aportadas por los grupos fosfatos de los fosfolípidos de la membrana externa de las bacterias gramnegativas y de los ácidos teióicos unidos al peptidoglucano de las grampositivas. En consecuencia, desplazan los iones de magnesio y calcio que se enlazan a las moléculas de lipopolisacáridos adyacentes; este proceso desestructura la membrana externa y permite al paso de los aminoglucósidos. Una vez pasada fácilmente la barrera de peptidoglucano (grampositivos y gramnegativos), vuelve a concentrarse en torno a la membrana citoplásmica. La difusión a través de esta membrana ocurre en 2 fases: una inicial lenta y otra posterior rápida; ambas dependientes de la energía generada por el transporte de electrones que implica la participación de sistemas enzimáticos del metabolismo aerobio, que crea un gradiente eléctrico a ambos lados de la membrana. Este hecho explica la ineficacia de estos compuestos frente a microorganismos anaerobios. La presencia de iones de magnesio y calcio en el medio y las situaciones que disminuyen el potencial transmembrana (pH ácido, ambiente anaerobio o hiperosmolaridad), reducen la difusión del aminoglucósidos al interior de la bacteria y aumentan las CIM de forma importante. Una vez que los aminoglucósidos han empezado a actuar en los ribosomas, comienzan a producirse muchos errores en la lectura del ARNm, que darán como resultado proteínas anómalas que se unirán a la membrana, deteriorando su integridad y acelerando la difusión de más moléculas de aminoglucósido (fase rápida). En consecuencia, una gran cantidad de aminoglucósidos alcanza los ribosomas, que llegan a bloquearse, y se detienen irreversiblemente la síntesis de proteínas.

En el ribosoma, los aminoglucósidos tienen su acción principalmente en la subunidad 30S, donde se unen a diferentes proteínas S y al ARN 16S. Bloquean la actividad normal del complejo de iniciación, impiden el inicio de la síntesis y provocan también una lectura errónea del ARNm.

Los aminoglucósidos tienen un efecto bactericida dependiente de su concentración y poseen un importante efecto postantibiótico, es decir que una breve exposición de la bacteria a estos compuestos induce una supresión de su crecimiento, aun cuando el antimicrobiano no alcance ya concentraciones que inhiban o maten al microorganismo. Son activos frente a un amplio número de especies bacterianas, especialmente frente a microorganismos gramnegativos aerobios.

c) Inhibidores de la fijación del aminoacil-ARNt al ribososma

Una vez iniciada la síntesis proteica, el proceso continúa con la incorporación de nuevos aminoácidos al locus A, donde reconocerán los codones internos del ARNm a través de los nucleótidos complementarios del ARNt que porta el aminoácido. Esta fase se ve bloqueada por antibióticos bacteriostáticos como las tetraciclinas y sus derivadas, las glicilciclinas.

Tetraciclinas. Son moléculas naturales o semisintéticas con un núcleo hidronaftaceno, que contiene cuatro anillos fundidos al que se pueden unir distintos radicales que darán lugar a las diferentes tetraciclinas. Penetran en el citoplasma bacteriano por un proceso dependiente de energía y se unen de forma reversible a la subunidad 30S del ribosoma (proteínas S7, S14, S19), bloqueando el acceso de los complejos aminoacil-ARN-t, e impidiendo la continuación de la síntesis proteica. Estos compuestos pueden también unirse (aunque menos selectivamente) a los ribosomas 80S de las células humanas y efectuar la misma acción; sin embargo, carecen de los medios de transporte específicos de la membrana bacteriana.

El compuesto más usado es la doxiciclina, y en España también están disponibles minociclina, oxitetraciclina y tetraciclina.Son el mejor ejemplo de lo que se denomina antibióticos de amplio espectro, con actividad tanto para grampositivos como frente a gramnegativos, pero esta actividad depende de los grados de resistencia observados en cada especie, que son muy variables. Son también activas frente a micobacterias atípicas, rickettsias, micoplasmas, clamidias, espiroquetas, Coxiella burnetii y algunos protozoos.

Glicilciclinas. Son compuestos sintéticos derivados de las tetraciclinas, de las cuales está comercializada la tigeciclina, un derivado de la minociclina. Poseen el mismo mecanismo de acción aunque se unen al ribosoma con una afinidad 5 veces superior que la minociclina. Además, las glicilciclinas se fijan a la membrana citoplásmica y alteran su permeabilidad. La tigeciclina posee el amplio espectro propio de las tetraciclinas, pero es más potente e incluso activa contra bacterias con modificaciones ribosómicas resistentes a las mismas, incluyendo enterococos resistentes a glucopéptidos, S. aureus resistente a meticilina, S. pneumoniae multirresistentes y diversas bacterias gramnegativas resistentes a otros compuestos.

d) Inhibidores de la elongación

Una vez que el ARNt que porta un aminoácido se ha fijado al locus A, el centro peptidiltransferasa, situado en la subunidad 50S, cataliza la unión entre el aminoácido incorporado y el último aminoácido del péptido en formación (locus P), proceso denominado transpeptidación, que puede estar bloqueado por el cloranfenicol y las lincosamidas.

Una vez formado el enlace peptídico, el ARNt fijado al locus P se libera y se separa de su aminoácido correspondiente, quedando libre el locus P. Seguidamente se produce la translocación del peptidil-ARNt del locus A al locus P, desplazándose la subunidad 30S un codón a lo largo del ARNm. De esta manera queda libre el locus A, y preparado para recibir un nuevo ARNt con su correspondiente aminoácido. Este proceso, que conlleva gasto de energía, requiere la participación clave del factor de elongación G, que puede estar bloqueado por el ácido fusídico. El péptido en formación va pasando a través de un canal peptídico en la subunidad 50S y emerge por la parte posterior del ribosoma, y este proceso puede estar bloqueado por los antibióticos del grupo MLSB (macrólidos, lincosamidas y estreptograminas del grupo B) y por los cetólidos. La mayoría de los aminoglucósidos también ejercen su acción interfiriendo con la fase de elongación peptídica. Todos los antimicrobianos que inhiben la transpeptidación y la translocación actúan sobre la subunidad ribosómica 50S.

Anfenicoles. El cloranfenicol y su derivado, el tiamfenicol, son antibióticos bacteriostáticos que bloquean la síntesis proteica bacteriana uniéndose reversiblemente a la proteína L16 localizada en la subunidad 50S. Esta proteína es la que media la fijación del ARNt a la enzima peptidiltransferasa, y por tanto, su bloqueo por el cloranfenicol evita la formación de los enlaces peptídicos. Tiene un amplio espectro de actividad contra microorganismos grampositivos, gramnegativos y anaerobios. Su espectro incluye a neisserias, Haemophilus spp, clamidias, rickettsias, micoplasmas y espiroquetas.

Lincosamidas. La principal lincosamida es clindamicina, un derivado semisintético de la lincomicina, que es un aminoácido unido a un aminoazúcar. Generalmente bacteriostáticos, pueden ser bactericidas dependiendo de su concentración y del microorganismo considerado. Actúa inhibiendo la síntesis proteica tras unirse reversiblemente a la subunidad 50S del ribosoma, en un lugar próximo al del cloranfenicol o los macrólidos, impidiendo la acción de la peptidiltransferasa. Es activa frente a bacterias grampositivas, excepto enterococos y microorganismos anaerobios, incluido el grupo de B. fragilis. También es activa frente a algunos protozoos como Plasmodium spp. o Toxoplasma gondii. Al igual que los macrólidos y las estreptograminas, no son activas frente a enterobacterias, Pseudomonas spp. u otros gramnegativos aerobios, probablemente porque no pueden atravesar la pared bacteriana.

Macrólidos y cetólidos. Forman un grupo de antimicrobianos que se caracteriza por la presencia de un anillo lactónico macrocíclico al que unen uno o varios azúcares. La eritromicina fue el primer macrólido utilizado en clínica, a partir del cual se introdujeron modificaciones en su estructura química que dieron lugar a derivados semisintéticos con mejores propiedades farmacocinéticas aunque, salvo excepciones, no presentaban mejorías en su actividad antimicrobiana. Dependiendo del número de elementos contenidos en el anillo, se clasifican en: macrólidos de 14 átomos de carbono como eritromicina, claritromicina, roxitromicina. etc.; macrólidos de 15 átomos de carbono como la azitromicina, en la que se incorpora un átomo de nitrógenos entre los carbonos 9 y 10 que da lugar a una estructura nueva conocida como azálido; macrólidos de 16 átomos de carbono como espiramicina, josamicina, midecamicina, etc. Los cetólidos, como la telitromicina, son un grupo nuevo de antibióticos derivados de la eritomicina, en los que el azúcar unido al carbono 3 se sustituye con un grupo cetónico.

Se unen de forma reversible al dominio V del centro peptidiltransferasa, en el ARNr 23S de la subunidad 50S del ribosoma, interfiriendo así el proceso de elongación de la síntesis proteica. Además los cetólidos interacciona también con el dominio II del ARNr 23S por lo que la afinidad de los cetólidos por el ribosoma es mucho mayor que el resto de los macrólidos. Estos lugares de unión se sitúan en el orificio de entrada al túnel ribosómico por donde sale la proteína en formación, de manera que al unirse los macrólidos o los cetólidos, se bloquea este canal, impidiendo estéricamente el crecimiento del péptido. También se ha descrito en los cetólidos, una inhibición de la formación de los ribosomas 50S al evitar el ensamblaje de los ARNr 5S y 23S con las riboproteínas, con lo que se impide el inicio de la síntesis.

Son generalmente considerados como bacteriostáticos, aunque a altas concentraciones y con un bajo inóculo pueden mostrar acción bactericida especialmente en Streptococcus spp. Son activos frente a bacterias grampositivas (incluyendo actinomicetos e incluso micobacterias), Bordetella pertussis, Haemophilus ducreyi, Moraxella spp, Neisseria spp., Campylobacter spp., Helicobacter pylori (claritromicina), treponemas, borrelias, Legionella spp., micoplasmas, clamidias y ricketsias. La azitromicina es algo menos activa que la eritromicina frente a microorganismos grampositivos, pero es más activa frente a gramnegativos. Apenas son activos frente a enterobacterias y P. aeruginosa, aunque parecen ser útiles (sobre todo, azitromicina) para el tratamiento de infecciones respiratorias crónicas por P. aeruginosa, tal vez por propiedades antiinflamatorias o inmunomoduladores o por inhibición de la síntesis de alginato, componente de los biofilms.

Estreptograminas. También llamadas sinerginas, forman un grupo de antimicrobianos con un estructura compleja constituida por una macrolactona (estreptogramina grupo A) y un polipéptido cíclico (estreptogramina grupo B). Ambos compuestos actúan sinérgicamente de forma bactericida, bloqueando la acción de la peptidiltransferasa en diferentes puntos. Su principal representante es la asociación quinupristina-dalfopristina en proporción 3:7, con actividad fundamentalmente frente a bacterias grampositivas (excepto E. faecalis) y también frente a algunas bacterias fastidiosas (Moraxella spp., Neisseria spp., Mycoplasma spp., L. pneumophila) y algunos anaerobios (Prevotella y Porphyromonas spp.). Las estreptograminas A (dalfopristina) se unen al ARNr 23S (subunidad 50S), y modifican la estructura terciaria de ciertas proteínas ribosómicas, de manera que aumenta la afinidad por las estreptograminas del grupo B (quinupristina). Este hecho explica su acción bactericida cuando actúan juntos, ya que por separado son sólo bacteriostáticos.

Ácido fusídico. Es un antibiótico de estructura esteroide que se une al complejo causante de la translocación formado por el factor de elongación G, GDP y el ribosoma. Al unirse al complejo, lo estabiliza e impide la liberación del factor de elongación G para una nueva translocación. Puede comportarse como bacteriostático o bactericida según la concentración y el microorganismo. Es de espectro reducido a los microorganismos grampositivos como S. aureus, S. epidermidis, Clostridium spp. y Corynebacterium spp., aunque también puede ser activo frente a meningococos, gonococos y algunos protozoos como Giardia lamblia y Plasmodium falciparum.

3. Inhibición de la síntesis de los ácidos nucleicos.

El genoma bacteriano contiene información para la síntesis de proteínas que se transmite a través del ARN mensajero producido a partir del molde de ADN (transcripción), y para la síntesis de ARN ribosómico que formará parte de los ribosomas bacterianos. La información del ADN debe duplicarse (replicación) cuando la bacteria se divide, para transmitir esta información a la descendencia. La replicación y la transcripción del ADN se realizan en varias fases con la participación de diferentes enzimas y sustratos, además del ADN molde, que constituyen dianas para la acción de diversos antibióticos.

Dentro de este grupo incluimos las rifamicinas y las quinolonas que actúan en enzimas que participan en los procesos de transcripción y replicación, y los nitroimidazoles y nitrofuranos que actúan directamente sobre el ADN, dañándolo. Por lo general, los antibióticos de este grupo no son particularmente selectivos en su acción y comportan cierta toxicidad para las células eucarióticas. La mayoría de los antibióticos que actúan sobre el ADN son bactericidas rápidos y normalmente independientes del inóculo y de la fase de crecimiento bacteriano.

Rifamicinas. Inhiben la síntesis de ARN ribosómico y mensajero al bloquear la subunidad beta de la ARN polimerasa ADN-dependiente bacteriana codificada por el gen rpoB28. Impide el inicio del proceso de transcripción, pero carece de efecto antimicrobiano si la transcripción ya se ha iniciado. La rifampicina, derivado semisintético de la rifamicina B, es el antibiótico representativo de este grupo y tiene actividad bactericida frente a microorganismos grampositivos, Neisseria spp., Chlamydia spp. y Mycobacterium spp.

Quinolonas. El cromosoma bacteriano está constituido por una doble cadena de ADN que es 1.000 veces más largo que la propia bacteria, por lo que se encuentra muy plegado sobre sí mismo en una forma superenrollada. Esta configuración no es accesible para que pueda realizarse la replicación y transcripción del ADN bacteriano, por lo que debe desenrollarse. Las topoisomerasas son las enzimas encargadas del superenrollamiento y desenrollamiento del ADN, así como del corte, unión y separación de las hebras de ADN, necesarias para los procesos de síntesis de ADN y de partición del cromosoma a las células hijas cuando la bacteria se divide. Las quinolonas ejercen su acción bloqueando las topoisomerasas II (ADN-girasa) y IV29. Ambas son enzimas tetraméricas compuestas por dos subunidades A y 2 subunidades B, codificadas respectivamente por los genes gyrA y gyrB en el caso de la ADN-girasa, y parC y parE en el caso de la topoisomerasa IV. Las topoisomerasas se acoplan al ADN, provocan un pequeño corte en las hebras de ADN que posteriormente es reparado, y quedan de nuevo libres. Las fluoroquinolonas, se unen al ADN roto y a la topoisomerasa formando un complejo ternario quinolona-ADN-topoisomerasa de forma irreversible, impidiendo que el proceso de transcripción o replicación continúen. Su acción en las topoisomerasas no explica por sí sola su potente acción bactericida, sino que se debe a fenómenos secundarios mal conocidos, entre los que la activación del sistema de reparación de mutaciones SOS parece desempeñar un papel importante.

Nitroimidazoles. Amplio grupo de compuestos de los cuales metronidazol, tinidazol y ornidazol son los más conocidos. Estos antibióticos penetran fácilmente en el citoplasma por difusión pasiva y allí el grupo NO2 del anillo imidazólico, que se comporta como aceptor de electrones, se reduce por nitroreductasas bacterianas del metabolismo anaerobio, liberándose radicales nitritos que dañan el ADN por oxidación. Tienen actividad frente a Clostridium spp., microorganismos gramnegativos anaerobios y microorganismos microaerofílicos (Helicobacter pylori, Campylobacter spp., Gardnerella vaginalis) y protozoos (tricomonas, giardias, amebas, Balantidium coli).

Nitrofuranos. La nitrofurantoína es el antibiótico representativo de este grupo y se usa como antiséptico urinario. Al igual que los nitroimidazoles, estos compuestos se reducen en el citoplasma bacteriano para generar derivados tóxicos que dañan el ADN por un mecanismo no bien conocido. También parecen interferir con la síntesis proteica bacteriana al unirse al ribosoma 30S bloqueando el reconocimiento del codón-anticodón.

4. Agentes antimetabolitos que antagonizan los pasos metabólicos en
la síntesis de ácido fólico.

Para obtener determinados elementos esenciales como los aminoácidos o las bases púricas y pirimidínicas de los nucleótidos, se requiere la síntesis de folatos, que algunas bacterias son incapaces de obtener del medio, a diferencia de las células eucariotas. La síntesis de ácido tetrahidrofólico se obtiene a partir de una molécula de pteridina y de ácido paraaminobenzoico (PABA), y mediante la enzima dihidropteroatosintetasa se forma el ácido dihidropteroico. Posteriormente, por adición de ácido glutámico se forma el ácido dihidrofólico (ácido fólico), que reducido por la dihidrofolato reductasa forma el ácido tetrahidrofólico (ácido folínico).

Las sulfamidas son análogas del ácido paraaminobenzoico, y por tanto, compiten por la enzima dihidropteroatosintetasa, impidiendo así la formación de ácido dihidropteroico, precursor del ácido fólico. Estos antibióticos no afectan a las células humanas, que obtienen ácido fólico de la dieta. De este grupo se usa en clínica, sulfametoxazol (asociado a trimetoprima), sulfisoxazol, suladiazina, sulfacetamida, etc.

Las diaminopirimidinas, como la trimetoprima y la pirimetamina, compiten por la enzima dihidrofolatoreductasa que cataliza la conversión de ácido dihidrofólico en ácido tetrahidrofólico. El trimetoprima tiene mucha menos afinidad por la dihidrofolatoreductasa humana, que, sin embargo, puede llegar a afectarse con dosis altas o en pacientes con alteraciones hemáticas preexistentes.

El cotrimoxazol es la combinación de trimetoprima y sulfametoxazol en proporción 1:5, y por tanto, actúa en dos etapas de la síntesis de ácido folínico, pudiendo llegar a tener efecto bactericida por la sinergia ente sus 2 componentes. Otras combinaciones utilizadas son las formadas por pirimetamina y sulfadiazina para el tratamiento de toxoplasmosis, o pirimetamina y sulfadoxina para el paludismo.

5. Medicamentos que ejercen su acción a través de la membrana celular y afectan su permeabilidad.

La membrana citoplásmica es vital para todas las células, ya que interviene activamente en los procesos de difusión y transporte activo, y de esta forma controla la composición del medio interno celular. Las sustancias que alteran esta estructura modifican la permeabilidad, y provocan la salida de iones potasio, elementos esenciales para la vida bacteriana, o la entrada de otros que a altas concentraciones alteran el metabolismo bacteriano normal.

Los antimicrobianos que actúan en esta estructura se comportan como bactericidas, incluso en bacterias en reposo, y pueden tener alta toxicidad sobre las células humanas, al compartir algunos componentes de la membrana citoplásmica. A este grupo pertenecen las polimixinas, los lipopétidos, los antibióticos poliénicos (activos frente a hongos) y 2 grupos de escaso interés clínico (ionóforos y formadores de poros).

Polimixinas. Son antibióticos polipeptídicos, cíclicos y policatiónicos, con una cadena de ácido graso unido al péptido y se comportan como detergentes catiónicos. Tiene una parte hidrofílica (el péptido) con alta carga positiva que por atracción electrostática se une a la superficie de la membrana, cuya carga neta es negativa. Por otro lado, el extremo lipofílico (la cadena lateral de ácido graso) por interacciones hidrofóbicas se une a los fosfolípidos de la membrana. Como resultado se desorganiza la estructura de la membrana y aumenta su permeabilidad, con la pérdida de metabolitos esenciales. La mayor presencia de fosfolípidos en la membrana de las bacterias gramnegativas hace que éstas sean más sensibles que las grampositivas a la acción de estos agentes. Son activos exclusivamente frente a bacilos gramnegativos aerobios, incluidos P. aeruginosa y A. baumannii multirresistentes. No son activos frente a microorganismos anaerobios, Proteus spp., Providencia spp., Serratia spp., Neisseria spp. y B. cepacia.

Daptomicina. Es un lipopéptido cíclico de reciente introducción en clínica que posee una gran actividad frente a bacterias grampositivas. Actúa en la membrana citoplásmica de las bacterias grampositivas, sin entrar en la célula, y se produce una rápida despolarización de la membrana con alteración del potencial eléctrico y salida de iones potasio exterior. Como consecuencia de ello, se produce un bloqueo de la síntesis proteica y de ácidos nucleicos, que provoca la muerte bacteriana. La daptomicina es una gran molécula cíclica peptídica (parte hidrofílica), al que se une una cadena lateral de ácido graso (parte lipofílica). Se sabe que su actividad antibacteriana depende de la presencia de iones de calcio que es óptima a las concentraciones normales presentes en suero (50 mg/l). Probablemente, el calcio favorece la unión de la parte lipofílica de la molécula de daptomicina a la membrana citoplásmica, donde la estructura de la daptomicina presentará cambios conformacionales que provocará su inserción en la membrana citoplásmica. La unión de varias moléculas en la membrana forma canales por los que saldrán los iones potasio. El resultado es una potente actividad bactericida, con efecto postantibiótico. Su espectro antimicrobiano se reduce a las bacterias grampositivas, ya que no puede atravesar la pared de los gramnegativos.

Ionóforos y formadores de poros. Los ionóforos son antibióticos polipeptídicos cíclicos como la valinomicina o las tirocidinas A y B. Estos compuestos tiene una estructura circular peculiar, es hidrofóbica en el exterior e hidrofílica o polar en el interior. Los ionóforos incorporan cationes monovalentes en su interior, y les permite cruzar la bicapa lipídica. La penetración elevada de potasio altera el potencial eléctrico y el gradiente químico existente en la membrana, alterando su función. Los antibióticos formadores de poros incluyen las gramicidinas, que a diferencia de los ionóforos, son cadenas lineales de aminoácidos (polipéptidos acíclicos) con un mecanismo de acción distinto. Varias moléculas de gramicidina se acomodan una sobre otra, enroscándose y formando un túnel que atraviesa la membrana, constituyendo un poro que permite el paso selectivo de moléculas según su tamaño y características. La gramicidina se encuentra en formulaciones tópicas para tratamiento de conjuntivitis bacterianas, y resulta efectiva frente a bacterias grampositivas. Es un agente hemolítico potente, y su alta toxicidad lo descarta para uso sistémico. Además se inactiva en suero y líquidos orgánicos.

Es probable que surjan categorías adicionales a medida que se diluciden
mecanismos más complejos, pues en la actualidad se desconoce el mecanismo
de acción preciso de algunos antimicrobianos.

B.- Farmacocinética de los antimicrobianos.

Los buenos resultados del tratamiento dependen de lograr actividad antibacteriana en el sitio de de la infección sin toxicidad notable para el huésped. Para alcanzar esta meta es necesario considerar la farmacocinética, que es una disciplina, incluida dentro de las ciencias farmacológicas, que se ocupa del análisis de los diferentes procesos que definen la disposición de los fármacos en el organismo. Estos procesos son: la liberación desde la forma de dosificación, la absorción, distribución, metabolismo y excreción. Asimismo se relaciona con la respuesta a través de modelos farmacocinético-farmacodinámicos), cálculos de las dosis, el tiempo de eliminación, ajustes de dosis y vías de administración.

Absorción

Una mala absorción de un antibiótico que se administra por vía oral es causa de mala disponibilidad, esto es, escasa capacidad para alcanzar niveles terapéuticos en infecciones extraentéricas, además de problemas de intolerancia gastrointestinal. Para la mayoría de los antibióticos que se administran por vía oral, la ingestión de alimentos disminuye o retrasa su absorción, que se reduce también por la existencia de una gastrectomía, el uso de antiulcerosos, así como en el paciente geriátrico.

Concentración en el suero

Antes de hablar de los niveles séricos es necesario conocer el concepto de vida media. Se llama vida media plasmática al tiempo en que la concentración del antibiótico tarda en reducirse a la mitad; aquellos muy fijados a las proteínas o con pobre eliminación, tienen una vida media más prolongada. Parece bien demostrado que los niveles séricos de un antibiótico betalactámico deben mantenerse por encima de la concentración inhibitoria mínima (CIM) en infecciones graves; este criterio es válido, además, para los macrólidos, que tienen capacidad bactericida lenta.

Los aminoglucósidos son diferentes y tienen un efecto bactericida rápido, y tiempos cortos serán suficientes para inhibir el desarrollo bacteriano; ellos, además, producen el llamado efecto posantibiótico, que reduce la necesidad de mantener niveles inhibitorios de forma permanente. Otros fármacos con efecto bactericida rápido y efecto posantibiótico son las fluorquinolonas y los carbapenems (imipenem, etc.); de ahí que modernamente se plantee dar aminoglucósidos en dosis suficiente, pero con intervalos de administración amplios (dosificación pulsada), con lo que también se reducen sus efectos tóxicos sobre el riñón y el VIII par craneal.

Niveles hísticos y en líquidos orgánicos

Los factores fundamentales que intervienen en el paso de un antibiótico desde el suero hacia el compartimiento extravascular son su peso molecular, su hidro o liposolubilidad y el grado de unión a las proteínas.

La concentración de un antibiótico, por ejemplo, en el LCR, en el curso de una infección de las meninges por lo general es mucho más alta que en el líquido normal; o sea, que hay situaciones especiales que alteran de una forma u otra la penetración de los antibióticos en los diferentes tejidos; es por ello que en este tipo de infecciones se tiende a considerar como sensibles las bacterias que son inhibidas por concentraciones séricas del antibiótico y no por la concentración en los líquidos, por ejemplo, infecciones urinarias.

Metabolismo y excreción

Los antibióticos en sentido general pierden actividad al ser metabolizados, aunque en ocasiones algún metabolito sigue siendo activo frente a un microrganismo. A veces el antibiótico es destruido (betalactámicos) y en otros casos es conjugado con glucurónidos a nivel de los hepatocitos, y pierde su actividad, como es el caso de las fluorquinolonas.

Los antibióticos se excretan por vía biliar o renal, esta última glomerular o tubular. En aquellos que se eliminan por vía glomerular, la excreción sufre disminución en pacientes con insuficiencia renal. Es muy importante conocer esto último, ya que, por ejemplo, en un enfermo con un filtrado glomerular en 45 ml/min la semivida del antibiótico puede aumentar en 2 o 3 veces los valores normales; por ello las modificaciones que hay que realizar se explicarón anteriormente.

C.- Combinaciones de medicamentos.

a) Interacciones con otros medicamentos. La posibilidad de incompatibilidad en solución o de interacciones medicamentosas en vivo debe considerarse siempre que se prescriba un nuevo fármaco, ya que cada vez se observan más reacciones indeseables, que constituyen manifestaciones de las interacciones entre los antimicrobianos y otros medicamentos que el paciente este recibiendo.

b) Combinaciones de antimicrobianos. El uso de agentes antimicrobianos en combinación constituye en la actualidad un proceder de uso común. La aparición de nuevos antimicrobianos, conjuntamente con las especificidades del huésped y la resistencia que desarrollan los gérmenes, han obligado a modificar la estrategia a seguir en el tratamiento de las enfermedades infecciosas. El empleo de varios antimicrobianos está justificado en los pacientes en estado crítico siempre que: se desconozca la identidad del germen infectante, el patógeno sospechado muestra una sensibilidad variable a los antimicrobinanos y la morbilidad aumenta de forma significativa si no se inicia el tratamiento antibiótico.

El tratamiento con varios antimicrobianos simultáneamente en ocasiones es necesario por varias causas, que pueden clasificarse en 5 grupos:

1. Garantizar cobertura de amplio espectro en situaciones clínicas donde
se desconoce el agente causal.

2. Tratamiento de las infecciones polimicrobianas.

3. Prevención de la resistencia antimicrobiana.

4. Tratar de reducir la toxicidad de determinado fármaco.

5. Obtener sinergismo antibacteriano.

1. Cuando el objetivo que se persigue es proporcionar una cobertura de amplio espectro y se desconoce el agente causal, además de la experiencia clínica es necesario conocer la ecología microbiana, el espectro de actividad de los diferentes antimicrobianos que pueden usarse, el mecanismo de acción, efectos tóxicos y costos. Una situación muy común en la cual suele emplearse terapéutica antimicrobiana combinada de forma empiríca es en el tratamiento del anciano con neumonía extrahospitalaria; en estos casos algunos autores han recomendado el uso de penicilina cristalina en combinación con quinolonas (ofloxacín, fleroxacín), con recuperación precoz en el 85 % de los casos.

En pacientes hospitalizados con cateterización venosa profunda y sonda vesical, presencia de fiebre, escalofríos e hipotensión arterial se debe sospechar la presencia de una sepsis urinaria o relacionada con la cateterización. Los microorganismos más comunes que pueden ocasionarlas son los estafilococos y otros grampositivos, así como algunos gramnegativos potencialmente resistentes. En estas situaciones se han obtenido buenos resultados al combinar oxacilina o vancomicina con un aminoglucósido, fosfomicín, algunos monobactámicos y el augmentín.

La terapéutica antimicrobiana combinada también se ha utilizado para aplicaciones locales en orificios naturales con la finalidad de hacer profilaxis de sepsis graves. En la prevención de la traqueobronquitis y la neumonía nosocomial en pacientes críticos sometidos a ventilación mecánica se recomienda aplicar, en la orofaringe, cremas no absorbibles a base de tobramicina, anfotericín B y polimixina E. Otras experiencias recomiendan preparados que combinen polimixín B, vancomicina y neomicina.

2. Una de las indicaciones más divulgadas de las combinaciones de antibióticos es para el tratamiento de infecciones en las cuales se conoce o se sospecha la presencia de múltiples microorganismos. Por regla general, las sepsis polimicrobianas comienzan por tejidos contiguos a las mucosas y generalmente incluyen en ellas gérmenes aerobios y anaerobios y se reconocen, además, factores predisponentes del huésped, tales como: edades límites, neutropenia severa, alcoholismo, diabetes mellitus y neoplasias.

Entre las infecciones que comúnmente se citan como polimicrobianas se encuentran las sepsis de cabeza y cuello a punto de partida de focos odontógenos, las neumonías aspirativas y los abscesos (pulmonares, encefálicos, retroabdominales). En estos casos el polimorfismo de la flora bacteriana presente no puede ser cubierto por un solo antibiótico; así por el empleo en el caso de los abscesos encefálicos; con frecuencia surgen a partir de la flora bucal normal, y a menudo influyen especies de bacteroides y otros anaerobios, así como estreptococos aerobios y microaerófilos. En forma similar, los abscesos intraabdominales involucran gérmenes de la flora intestinal, como estafilococos, bacilos aerobios gram (-) y anaerobios. En estos casos se recomienda asociar un antibiótico eficaz –la clindamicina– contra la mayor parte de los estreptococos y los anaerobios, con otro capaz de cubrir a los bacilos gram (-) (un aminoglucósido, por ejemplo). Otras combinaciones que se recomiendan en el tratamiento de sepsis intraabdominales, sobre todo ginecológicas, son: penicilinas de amplio espectro, metronidazol y aminoglucósidos, así como quinolonas y metronidazol. También se recomienda en estos casos combinar cefalosporinas –de 3er y 4to grupo– con doxiciclina.

3. Cuando el objetivo que se persigue con la terapéutica es la prevención de la resistencia antimicrobiana, se indica el uso simultáneo de antibióticos. Esto se utiliza en infecciones crónicas como la tuberculosis, donde la combinación de isoniacida y rifampicina pueden prevenir o retrasar la aparición de subpoblaciones resistentes del micobacterium tuberculoso. Este proceder se recomienda también en algunas sepsis agudas de Pseudomona aeruginosa, pues se ha demostrado la capacidad de ésta para desarrollar resistencia a varios antibióticos betalactámicos durante el tratamiento con monoterapia. Por lo que se recomienda asociar un aminoglucósido o una cefalosporina de tercera generación a las penicilinas antipseudomonas.

4. Una justificación más para combinar antimicrobianos es cuando se necesita reducir al mínimo la toxicidad de un determinado fármaco, como sucede en ocasiones con el uso de los aminoglucósidos. Se ha comprobado que la dosis y el tiempo de administración son los 2 elementos más importantes a tener en cuenta en la toxicidad que producen, por lo que dosis muy elevadas facilitan la acumulación de la droga en la corteza renal, por lo que el tratamiento prolongado aumenta el riesgo de nefrotoxicidad. Las combinaciones de sulfonamidas triples y de anfotericina B con 5-flurocitocina constituyen también ejemplos de combinaciones de tratamiento que conducen a una disminución de la toxicidad relacionada con la dosis. En el caso de las sulfonamidas, se ha comprobado que al combinar dosis más bajas de 3 sulfonamidas puede lograrse el mismo efecto antibacteriano que con dosis completa de una sola y se evita, además, la cristaluria, que constituye una complicación de la terapéutica de estas sustancias a dosis altas. La combinación de una dosis baja (0,3mg/kg) de anfotericín B con 5-flurocitocina en pacientes con meningitis por Criptococos, demostró ser más efectiva que la monoterapia con una dosis alta de anfotericín B.

5. El uso de una combinación de antimicrobianos, con el objetivo de lograr un sinergismo terapéutico, constituye una de las bases racionales para el uso de la terapéutica de combinación. El término Sinergismo bacteriano describe el fenómeno según el cual el efecto terapéutico logrado con la combinación de antimicrobianos sea mayor que el obtenido con cada uno de los medicamentos utilizados individualmente. Cuando se combinan antimicrobianos, el sinergismo puede lograrse por varios mecanismos:

• Bloqueo de una vía metabólica microbiana por 2 o más
  fármacos. Tal es el caso de la combinación trimetroprín-sulfametoxazol.
  El mecanismo exacto mediante el cual hay sinergismo con esta combinación
  no ha sido establecido totalmente, pero casi todos los datos orientan a
  la inhibición secuencial, probablemente cíclica, de una vía
  de ácido fólico que es un proceso esencial para la síntesis
  de DNA: (el trimetroprín inhibe la reductasa del dehidrofolato, y
  el sulfametoxazol, como todas las sulfonamidas, compite con el ácido
  paraminobenzoico y previene la formación de 7-8 dehidropteroato).
  Se ha demostrado in vitro que esta combinación inhibe bacilos
  gramnegativos como salmonela, shigela, klebsiela y algunas cepas
  de pneumocystis carinni.

• Por incremento de la captación de un fármaco a través
  de la pared celular se aumenta el efecto bactericida global. Algunos inhibidores
  de la síntesis de la pared celular (penicilinas, cefalosporinas)
  pueden aumentar la penetración de los aminoglucósidos y de
  esta manera producen sinergismo.

Partes: 1, 2, 3, 4