Síntesis de heterociclos por el método de las desconexiones o del sintón (página 2)

• Modelo saturado

Proponer un diseño
de síntesis,
a partir de materiales
simples y asequibles, para las siguientes
moléculas:

Análisis. La MOb 65,
puede funcionalizarse previamente, hacia un modelo
a-carbonílico o a un modelo insaturado, para encontrar
moléculas precursoras, que puedan desconectarse con mayor
facilidad.

La vía que se propone con la AGF,
según (b), es la más adecuada, por requerir menos
etapas, para la síntesis

Análisis. Al igual que en el
ejemplo anterior, el enlace C-O en la posición
ß al grupo éster, en la MOb 67, sugiere
desconectar por dicho enlace, que tendría que haberse
formado por una reacción intramolecular de Michael de un
alcohol sobre
el a,ß insaturado CO.

Síntesis. La síntesis de
la Mob 67, requiere que se encare la misma por dos vía,
por lo que resulta ser convergente y la última etapa, la
formación del éter cíclico, requiere de una
base, que transforme el alcohol en su alcóxido, que es
más nucleófilo.

• Modelo a-insaturado

Proponer un diseño de síntesis a partir de
materiales simples y asequibles, para las siguientes
moléculas:

Síntesis. Las vías de
desconexión, de la MOb 68, generan dos rutas de
síntesis, igualmente válidas. Se propone un
diseño en base a la alternativa de desconexión (b),
el cual requiere en una de sus etapas la protección
temporal del grupo cetónico

Análisis. La MOB 71 presenta un
anillo piridínico como sustituyente sobre un quinolina. De
tal manera que se inicia el retroanálisis por la estructura
piridínica de la quinolina.

La desconexión simultánea, sobre la cetona
y la amina, muestran a la anilina y el compuesto
carbonílico que se condensaron. Como es poco probable la
introducción del anillo bencénico en
una piridina, se toma la estrategia de
construir el anillo piridínico a partir de derivados
acetiluros apropiados.

Síntesis. Los ésteres
nitrílicos, conjuntamente el m-nitrobenzaldehido, permiten
la ciclación intermolecular, para formar un derivado
hidropiridínico que se oxida a piridina con HNO3
conc.

Luego el grupo nitro, permite construir el anillo
piridínico de la quinoleina, por reacciones de
condensación con un compuesto diCO adecuado.

La etilación del grupo amino,
permite formar la MOb 71.

• Modelo a-carbonilo

Proponer un plan de
síntesis, a partir de materiales simples, para las
siguientes moléculas:

Síntesis. La
condensación de Michael entre el éster a,
ß –insaturado y el acetaldehído en
medio básico, forma el 1,5-aldehidoéster, que luego
de ser reducido el grupo CHO a alcohol con tioúrea es
posible tener lamolécula precursora que actuará
sobre el grupo éster, para formar la MOb 72.

Análisis. La
desconexión del enlace amido de la lactama, genera la
primera molécula precursora que es un ?.
aminoéster, que se forma entre una amina primaria y el
?-bromoéster y consiguientemente el ?-hidroxiéster,
que se reacciona entre el enolato del acetato de etilo y un
epóxido como materiales de partida simples y
asequibles.

El nitroéster es un aducto que se
puede formar a partir de un dienófilo nitro y un dieno. El
dieno requiere para su formación de una reacción de
Wittig.

Síntesis.
Inicialmente se aprovecha la condensación de un
aldehído aromático con nitrometano; para reducir el
grupo nitro, se protegen los grupos
OH.

La preparación del aminoéster
intermediario, procede por reacciones simples, así como la
formación de la lactama de cinco eslabones. La lactama es
sometida a reducción selectiva con LiAlH4, para producir
la MOb 74.

1.2. El grupo ciano en la síntesis de
heterociclos

Así, es muy común observar la
participación del grupo nitrilo en ciclaciones
intramoleculares, cuando en la misma molécula se cuenta
con un extremo electrofílico o
nucleofílico.

Análisis. La MOb 75, presenta en
un de los heterociclos, la estructura de la guanidina y en el
otro heterociclo se tiene una estructura saturada, que puede
transformarse a una lactama.

Las operaciones de
síntesis previstas conducen hacia una molécula
precursora con dos grupos CN, que se desconectan en un dihaluro y
dos moles de HCN.

A este sistema, se
adiciona HBr y luego siempre en medio ácido se produce la
ciclación, para formar la MOb 75

1.3. Heterociclos con varios
heteroátomos

El proceso de desconexión para moléculas
con varios heteroátomos, puede realizarse para cada enlace
carbono-heteroátomos, de acuerdo a los modelos
anteriormente estudiados o simultáneamente, para lo cual
se utilizan reactivos poliheteroatómicos
asequibles.

• Heteroátomos a distancia (1,
  2).

Los reactivos más representativos y usuales de
estas características son, las hidrazinas e hidrazinas
sustituidas, así como la hidroxilaminas.

Síntesis. El acetato de metilo,
es un buen precursor para formar el compuesto 1,3-diCO, el cual
se combina con la hidrazina para generar la MOb 77.

Síntesis. La bezofenona y el
benzoato de etilo permiten formar el 1,3-diCO requerido, para
reaccionar en medio ligeramente ácido con la hidroxilamina
y luego de agregar el NaH, se da la ciclación, que
requiere de mayor ácido para deshidratar y producir
finalmente la MOb 78.

Síntesis: La butanona permite
crear el compuesto 1,4-diCO, que luego se combina con la
hidrazina, para formar una hidrodiacina, que oxidada con DDQ,
genera la MOb 79

• Heteroátomos a distancia
  (1,3)

Los reactivos más significativos que contienen
los heteroátomos a una distancia 1,3 o se hallan
intercalados uno respecto del otro son: La úrea y sus
derivados, las guanidina y derivados, la tioúrea y
derivados, las amidinas y derivados, y por último, la
cianamida sódica.

Proponer un plan de síntesis para las siguientes
moléculas:

Síntesis. Las condensaciones de
Claisen y Claisen –Schmidt, permiten obtener un
intermediario clave, que se transforma fácilmente en un
diéster, que luego de la hidrólisis, se combina con
el SOCl2, para formar una molécula dihalogenada que con
amoníaco se transforma en una diamida.

La reacción intramolecular del
producto anterior, produce el sustrato adecuado que reacciona con
la guanidina. El producto así formado, luego es sometido a
un "proceso de aromatización", con DDQ, para formar la MOb
81.

• Heteroátomos a distancia (1,
  4):

Proponer un diseño de síntesis, para las
siguientes moléculas:

Ciclación
intermolecular

• Ciclaciones 1,3-dipolares

Estas reacciones normalmente forman anillos
heterocíclicos de cinco eslabones, para lo cual es
necesario la reacción entre un compueston1,3 dipolar y un
alqueno. La reacción es una cicloadición [3-2]. Los
compuestos 1,3-dipolares que más uso de han hecho para
formar heterociclos pentagonales son: Las azidas, los
diazoalcanos, el óxido nitroso, las iminas de nitrilo, los
óxidos de nitrilo, las iminas de azometileno, los
compuestos azoxi, los iluros de azometano, las nitronas, los
óxidos de carbonilo y el ozono.

Son bastante comunes, las ciclaciones y desconexiones
que se indican a continuación, lo que muestra la amplia
gamma de reactivos 1,3-dipolares y sus estructuras de resonancia
o tautómeros utilizados en el propósito de formar
heterociclos pentagonales.

Proponer un plan de síntesis, para las siguientes
moléculas:

Síntesis. El óxido de nitrilo se
puede preparar a partir de nitrometano por la reacción de
Mukaiyama. El derivado acetilénico, a partir del
benzaldehído, haciendo crecer la cadena con
insaturación, previamente, con la reacción de
Wittig. El dieno polar y el dienófilo formado, se combinan
según Diels-Alder, para formar la MOb 86.

• Reacción de Diels-Alder
  heteronuclear[2]

Cuando en la reacción de Diels-Alder, se
sustituye un átomo de
carbono por un heteroátomo en el dieno o el
dienófilo de la reacción, se forma una aducto
heterocíclico de seis miembros, al menos con un
heteroátomo en el anillo.

Se aplican todas las consideraciones teóricas y
de reactividad, estudiadas para la reacción de Diels-Alder
de formación de aductos carbocíclicos.

Heterodienos:

Heterodienófilos más comunes en la
reacción de Diels-Alder:

Heterodienófilos:

Los aldehídos, cetonas y aldehídos si son
deficitarios en electrones, reaccionan en condiciones suaves,
caso contrario requieren condiciones de presión y temperatura
elevadas o catalizadores tipo ácidos de Lewis. Estos
heterodienófilos permiten la formación de sistemas
piránicos, útiles en la preparación de
precursores acíclicos de varios fármacos, como es
el caso de loa antibióticos
macrocíclicos.

Debido a la inestabilidad de las iminas, éstas se
preparan in situ a pesar de ser menos utilizadas como
heterodienófilos que las cetonas y aldehídos. Los
grupos aceptores en las iminas las hacen más estables y
permiten la formación de hidropiridinas.

Heterodienos más comunes en la reacción
de Diels-Alder:

Proponer un diseño de síntesis para las
siguientes moléculas:

Síntesis. Se combinan las
reacciones de Wittig y oxidación de Reilly, cuidando de
activar el heterodienófilo para efectuar la
reacción de Diels-Alder y llegar a la MOb 90.

Síntesis. La imina formada
actúa como dienófilo y se combina con el
ciclopentadieno para formar la MOb 93

Síntesis. La imina de la anilina
se combina con el dieno que es un tautómero del a,
ß-insat. CO, para formar un aducto, que resulta ser
un tautómero de la MOb 94

• Cicloadiciones

Las cicloadiciones más estudiadas, son las que
ocurren entre compuestos heterocíclicos pentagonales como
los oxazoles y algunos dienófilos, que pueden combinarse
con ellos por adición electrocíclica y una
posterior eliminación de una molécula
pequeña, para producir anillos piridínicos.
Ejemplos:

Problemas

Proponer un diseño de síntesis, a partir
de materiales simples y asequibles para las siguientes
moléculas:

Referencias
bibliográficas

• 1. ACHESON R.M. "Química
  Heterocíclica". 1ra. Edición,
  México 1981. Publicaciones Cultural S.A.

• 2. ALCÁNTARA A.R. Grupo de
  Biotransformaciones. Dpto. Química Orgánica y
  Farmacia. Facultad de Farmacia UCM.

• 3. ALCUDIA F. et.al. "Problemas en
  Síntesis Orgánica". Edit. Alambra S.A.
  Madrid. 1978

• 4. BORRELL J.I. "Introducción al
  Análisis Retrosintético". Laboratori de
  Sintesi. Grup d"Enginyería Molecular (GEM). Institut
  Químic de Sarriá, Universitat Ramon Llull.
  España. (Diapositivas de apoyo para Clases)

• 5. CASON J. Química Orgánica
  Moderna. Urmo S.A. Ediciones. 1975

• 6. ESCOBAR G.A. Curso de Síntesis
  Orgánica en línea. Universidad de
  Antioquia.

• 7. FONT A. M. Apuntes de Química
  Farmacéutica I. Facultad de Farmacia Universidad
  de Navarra

• 8. FOX M.A.-WHITSELL J. "Química
  Orgánica". 2da. Edición. Edit. Pearson
  Educación 200

• 9. KOCOVSKY P. Organic Syntesis 1
  (Level 3)

• 10. MAHLER G. Apuntes de Síntesis de
  Fármacos. Heterociclos. 2006

• 11. McMURRY J. "Química
  Orgánica". 6ta. Edición. Edit. Thomson.
  2004.

• 12. MONSON R.S. Advanced Organic
  Síntesis. Methods and Techniques. Dpto de Chemistry
  Californis State. College Hayward. Academic. Press. New Cork
  an London. 1971

• 13. RAVELO S. J.L. Compuestos
  Heterocíclicos. Tema 9.

• 14. RIVERA M. W. Síntesis de
  Fármacos. Apuntes de Clase UATF. 2009

• 15. _____________. Síntesis de
  Compuestos Heterocíclicos (el método del
  sintón). Apuntes de Clase. UATF. 2008

• 16. WARREN S. Diseño de
  Síntesis Orgánica (Introducción
  programada al método del sintón). Edit.
  Alhambra S. A.. 1983. España.

• 17. ___________. Workbook for Organic
  Síntesis. J. Wiley & Sons Chichester.
  1982

Sitios Web de
referencia:

http://www.washburn.edu/cas/chemistry/sleung/o_chem_online_problems/pdf_files/

http://www.drugfuture.com/OrganicNameReactions/ONR153.htm

http://www.anpro.com/support/MSDS.pdf

http://monographs.iarc.fr/ENG/Monographs/vol60/volume60.pdf

http://www.organic-chemistry.org/Highlights/

http://www.organic-chemistry.org/reactions.htm

Autor:

Wilbert Rivera
Muñoz

Potosí -o- Bolivia

(UATF) 2009

[1] BORRELL J.I. "Introducción al
Análisis Retrosintético". Cap.
8.Laboratori de Sintesi. Grup d€™Enginyería
Molecular (GEM). Institut Químic de Sarriá,
Universitat Ramon Llull. España.
(Diapositivas de apoyo para Clases)

[2] Otto Paul Hermann Diels (1876
€“ 1954. Químico alemán.
Estudió química en la
Universidad
de Berlín entre 1895 y 1899, consiguiendo el doctorado
este año. Profesor y
jefe del departamento de química en la Universidad
de Berlín. En 1916, tomó el puesto de profesor de
Química en la Universidad de Kiel, cargo que no
dejó hasta su jubilación en 1945. En 1906
descubrió el anhídrido malónico. 
Investigó en reacciones de deshidrogenación
con selenio.  Síntesis de ?-dicetonas. Pero su
trabajo más importante es la reacción de Diels –
Alder. En 1950 recibió el Premio Nobel junto a Kurt
Alder