Fármacos antiiflamatorios no esteroides (AINEs) (página 2)

  Aunque los fármacos antiinflamatorios no
esteroideos (AINEs) se han definido de muchas maneras, el
término se utilizara aquí para describir los
compuestos que no son esteroides y que suprimen la inflamación. Generalmente, la
clasificación queda restringida a aquellos fármacos
que inhiben uno o mas pasos del metabolismo
del acido araquidonico (AA) (Boynton, 1988). Los AINEs
varían  muy

Ácido salicílico   
ampliamente en cuanto a su capacidad para influir sobre la
inflamación. El mecanismo de acción  de algunos de estos
fármacos no esta limitado a la inhibición del
metabolismo de AA. (Hochberg, 1989)

La aspirina, uno de los componentes más primitivos de
la terapia herbaria, es el progenitor de los AINEs a tal punto
que términos como "tipo aspirina" o "aspirina y compuestos
relacionados" son términos, comúnmente usados para
referirse a este grupo de
fármacos (Boynton 1988). Estructuralmente, los AINEs
pueden clasificarse en un sentido amplio en derivados de
salicilatos o de ácidos
carboxílicos, incluyendo los indoles (indometacina), los
derivados del acido propionico (ibuprofeno y naproxeno), los
fenamatos (ac. Meclofenamico), las oxicamas (piroxican) o las
pirazolonas o ácidos

CLASIFICACIÓN
QUÍMICA /Diversos principios
Activos

Tabla 1: Clasificación Química De Los
AINEs

MECANISMO DE
ACCIÓN

·        
FISIOLOGÍA DE LA INFLAMACIÓN

La inflamación es una reacción local
conectivo-vascular, provocada por microorganismos o sustancias
irritantes, cuyo fin es localizar y destruir dichos agentes
patógenos, así como reparar los daños que
estos puedan producir. A nivel microscópico, la respuesta
suele estar acompañada por los signos
clínicos familiares de eritema, edema, hipersensibilidad
(hiperalgesia) y dolor.

De acuerdo a eso las causas de la inflamación son
bacterias,
virus,
parásitos generalmente que actúan por sus toxinas,
y por agentes irritantes, sobre todo sustancias químicas,
a la vez que se puede producir por lesiones físicos y
térmicos.

Las respuestas inflamatorias se producen en tres fases
características, cada una de las cuales parece estar
mediada por mecanismos diferentes: 1) una fase aguda transitoria
que se caracteriza por vasodilatacion local y aumento de la
permeabilidad capilar 2) una fase aguda retardada, cuya
característica prominente es la infiltración por
leucocitos y fagocitos y 3) una fase crónica
proliferativa, en la que se produce degeneración tisular y
fibrosis.

 La inflamación  se inicia con la
vasodilatacion de arteriolas y esfínteres precapilares que
dan origen a calor y rubor.
Dicha vasodilatacion va seguida de un aumento de la permeabilidad
capilar que conduce a una exudación de plasma
sanguíneo, líquidos y proteínas
(entre ellas anticuerpos) que se acumulan en los focos
inflamatorios.

Los mediadores de la respuesta inflamatoria pueden ejercer sus
efectos tanto directamente por interacción con los canales iónicos
de membrana específicos para sustancias para sustancias
como adenosina trifosfato, serotonina
(5-hidroxitriptamina;5-HT)iones hidrógenos, y de forma
indirecta por acción de segundos mensajeros
intracelulares. En estos casos estarían las bradiquininas
que actúan sobre receptores B2, citoquinas (IL1, IL6, IL8;
TNF-α), eicosanoides (prostaglandinas, leucotrienos LTB4,
LTD4), histamina actuando sobre receptores H1 y la serotonina
actuando sobre 5-HT1.

De todos los factores citados se considera alas
prostaglandinas como los mas importantes, por lo que la
inhibición de su biosíntesis  es el principal mecanismo
de accion de los antiinflamtorios y en especial de los AINEs.

Tabla 2: Funciones De Las
Prostaglandinas

·        
BIOSÍNTESIS DE LAS PROSTAGLANDINAS Y
LEUCOTRIENOS

Las prostaglandinas se sintetizan a partir del acido
araquidonico cuando este es liberado de los fosfolipidos de la
membrana celular al producirse una lesión tisular por la
fosfolipasa A2 (Higgins 1984).

El acido araquidonico actúa como substrato de varias
enzimas, si bien
la via de las ciclooxigenasa y lipooxigenasa son las rutas
metabólicas oxidativas  mayoritarias.

La ciclooxigenasa cataliza ( Fig.) la oxidación de
acido araquidonico AA obteniéndose las prostaglandinas,
prostaciclinas y tromboxanos y la lipooxigenasa cataliza la
peroxidacion obtenida "straight" cadenas de acido
hidroxieicosatetraenoicos(HETEs) y leucotrienos.

Fig. 2.- Biosíntesis De Las
Prostaglandinas

• MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS AINEs./
  INACTIVACIÓN DE LA CICLOOXIGENASA

Los eicosanoides, como las prostaglandinas y los leucotrienos,
son derivados con cadenas de 20 carbonos de las membranas
celulares. Estos compuestos se sintetizan cuando el O2 reacciona
con los ácidos grasos poliinsaturados de los fosfolipidos
de la membrana celular. El mas importante de estos ácidos
grasos es el acido araquidonico (AA), que se libera dentro de las
células
a partir de las membranas celulares lesionadas. Una vez en el
interior de  al célula, el
AA sirve de sustratos para enzimas que generan productos
intermedios y finales (eiocosanoides). Las ciclooxigenasas
(prostaglandina sintasa o prostaglandinas H sintasa), presentes
en todas las células excepto en los hematíes
maduros, adicionan oxigeno al AA,
generando endoperoxidos de prostaglandinas (PGG2) inestables. Las
subsiguientes reacciones de las peroxidasas convierten la PGG2 en
PGH2, precursora de todas las demás prostaglandinas y
tromboxanos. El producto final
depende de la presencia de isomerasas específicas. Aunque
todos los tejidos tiene
capacidad para producir los productos finales de las
ciclooxigenasas, su concentración varia con el tipo y
cantidad de las isomerasas individuales.

Las prostaglandinas poseen importantes papeles en al fisiología normal y la mejor forma de
describirlos es como de tipo protector. La formación de
las prostaglandinas esta mediada por una de las isoformas de la
ciclooxigenasa. Las ciclooxigenasas 1(COX 1) son mediadores de la
formación de las prostaglandinas constitutivas producidas
por muchos tejidos, entre ellos las células
gastrointestinales, las plaquetas, las células
endoteliales y las células renales.

Las prostaglandinas generadas por COX1 están presentes
constantemente y proporcionan una serie de efectos
fisiológicos normales. Entre estos se encuentra la
protección de la mucosa GI, Hemostasis y del
riñón cuando son objeto de agresiones hipotensivas.
Las ciclooxigenasas 2 (COX2) catalizan la formación de las
prostaglandinas inducibles, solo se necesitan intermitentemente.
Son un ejemplo las prostaglandinas mediadoras de la
inflamación. La inflamación esta mediada o
perpetuada por inducción de vasodilatacion, cambios en la
permeabilidad capilar y quimiotaxis, todas los cuales
están causados por prostaglandinas inflamatorias. Tambien
potencian los efectos de notros mediadores químicos de la
inflamación, como la histamina y la bradicinina, y son
capaces de inducir un estado de
hiperalgesia. A pesar de que algunos puntos específicos
siguen siendo controvertidos, se ha descrito el papel de las
prostaglandinas en el proceso
inflamatorio. Además, las prostaglandinas (PGE) modifican
la función
tanto de las células T, como de las B, en parte por
inhibición de la secreción de IL 2.

Los eicosanoides son potentes mediadores de la
inflamación, particularmente importantes en los
últimos estadios. Los AINEs bloquean el primer paso de la
síntesis de prostaglandinas
uniéndose e inhibiendo la ciclooxigenasa. Esta
acción es dependiente de la dosis y del fármaco. No
se conoce el punto exacto en el que es inhibida la
ciclooxigenasa. Se cree que la forma planar que caracteriza a
estos compuestos facilita su unión a la
ciclooxigenasa.

Varios investigadores han demostrados que los AINEs reducen
tambien la formación de prostaglandinas E2, a dosis
terapéuticas en el exudado inflamatorio. Los principales
efectos terapéuticos y tóxicos de los AINEs se han
correlacionado con se capacidad para inhibir la síntesis
de las prostaglandinas. Su potencia como
agentes antiinflamatorios se relaciona con su potencia relativa
para inhibir la síntesis de las prostaglandina.

El efecto diferencial de los AINEs sobre las isoformas de las
ciclooxigenasas nos da una cierta idea del efecto
farmacológico y toxico diferencial de esta clase de
fármacos. Como clase, Los AINEs inhiben tanto la COX 1
como la COX2. La cantidad de fármaco necesaria para
inhibir cada una de las isoformas proporciona la base para
evaluar la seguridad y
eficacia
relativa de cada fármaco. El cociente entre COX 2 y COX 1
describe la cantidad de fármaco necesaria para inhibir las
isoformas de la ciclooxigenasas. Un fármaco que inhiba la
COX2 a menor concentración que la necesaria para inhibir
la COX 1 probablemente será mas seguro, porque
las prostaglandinas COX 2(inducibles) resultan inhibidas a
concentraciones menores de fármaco que las prostaglandinas
de COX (constitutivas). Es deseable un cociente que COX2/ COX 1
menor de 1(que indica que la COX2 resulta inhibidas por menos
fármaco que la COX 1) (Adams 1996). El coprofeno, el
etodolac y el meloxicam son AINEs con un cociente COX2/COX1
favorable, porque inhiben preferentemente la COX2.

Las lipooxigenasas localizadas dentro de las células
tambien pueden metabolizar el AA convirtiéndolo en
mediadores inflamatorios. Entre estas enzimas la 5- lipooxigenas
es la más importante. Esta enzima adiciona el oxigeno al
AA para formar acido 5- hidroperoxieicosatetraenoico (HPETE). El
leucotrieno (LT) C4, el LTD4 y el LTE4 resultan de la
adición de glutation al LTA4 por la glutation
S-transferasa. Se trata de potentes mediadores de la
inflamación. Además el LTA4 tambien se puede
convertir en LTB4, potente quimiotactico. Los leucotrienos y
otros productos de las lipooxigenasas no son ubicuas como las
prostaglandinas  y se encuentran predominantemente en
pulmon, leucocitos, plaquetas e hígado. Aunque las
lipooxigenasas son formadas principalmente por los leucocitos,
las lipoxinas son tambien potentes mediadores de la
inflamación local. Originalmente, los estudios realizados
indican que los AINEs no eran capaces de inhibir la
síntesis de leucotrienos.

Una consecuencia potencial del bloqueo de la ciclooxigenasa
por los AINEs es el aumento de la producción de leucotrienos por el AA que de
otro modo habría sido metabolizado a prostaglandinas. La
hipersensibilidad a la aspirina esta relacionada con la
desviación del AA de la ruta de síntesis de
prostaglandinas hacia la de leucotrienos (ruta de la
5-lipooxigenasa) y hacia la producción de mediadores que
son mas inflamatorios que los productos de la prostaglandina
H-sintasa. Por tanto los AINEs pueden producir efectos
indeseables al aumentar la síntesis de leucotrienos. Mas
recientemente, la eficacia antiinflamatoria de algunos de estos
fármacos se ha atribuido a la inhibición  de
las lipooxigenasas y, consecuentemente, a la prevención de
la formación de leucotrienos , aunque su capacidad para
inhibir la 5-lipooxigenas se ponga en duda.

Recientemente, se ha estudiado y cuestionado la
inhibición de la ciclooxigenas como único mecanismo
de acción de los AINEs, Estos fármacos parecen
alterar tambien la respuesta inmunitaria celular y humoral y
pueden suprimir otros mediadores de la inflamación
distintos de las prostaglandinas. El metabolismo del tejido
conjuntivo se puede ver afectado. Como grupo, todos los AINEs son
planares y aniónicos y capaces de repartirse en ambientes
lipidicos, incluidas las membranas de los neutrofilos. Como
consecuencia, la viscosidad de la
membrana se altera, aun a bajas concentraciones.

A concentraciones más altas, los AINEs  desacoplan
las interacciones proteína-proteína dentro de la
membrana plasmática, con lo que interfieren en una gran
cantidad de procesos de
membrana, como la fosforilación oxidativa y la
adhesión celular. Las fármacos
interrumpirían las respuestas de las células
inflamatorias a señales
extracelulares afectando a las proteínas transductoras de
señales (proteína G). Por tanto, a dosis bajas, las
prostaglandinas H sintasas parecen ser las efectoras de los
AINEs, mientras que los complejos procesadores de
señales ligados a la membrana serian la diana a dosis
más altas.

Los estudios utilizando sistema in
Vitro han demostrado que los AINEs alteran la respuesta
inflamatoria al inhibir la activación de los neutrofilos,
con la consecuente liberación de enzimas celulares
inflamatorias, como la colagenasa, la elastasa y la hialurodinasa
y otras. Los AINEs interfieren con múltiples aspectos de
la función de los neutrofilos, mientras que otros inhiben
solo una pocas. La magnitud de la inhibición de la
actividad de los neutrofilos varía con el fármaco.
Por ejemplo, el piroxican inhibe la generación de iones
superoxido y la liberación de enzimas lisosomales,
mientras que el ibuprofeno, no. Todos los AINEs parecen inhibir
la adhesión. Muchos AINEs incluida la fenilbutazona, la
oxifenilbutazona y la flumixina es el inhibidor más
potente in Vitro a las concentraciones alcanzadas en el plasma y
exudado inflamatorio equino.

Los AINEs tambien intervienen en la inmunomodulacion. Varias
prostaglandinas y leucotrienos son inmunomoduladoes importantes.
Los AINEs influyen indirectamente en la actividad de los
leucocitos a través de la formación de
prostaglandinas alteradas. Ciertos AINEs parecen aumentar la
inmunidad celular inhibiendo la prostaglandina E2, un medidor que
amortigua la respuesta inmunitaria. Este efecto parece ser
más importante en el animal inmunosuprimido.

 Se ha demostrado que los AINEs inhiben la
síntesis de proteoglucanos in Vitro y en el caso de los
salicilatos, esto se v apoyado por estudios in vivo. Este efecto
se ha atribuido a la inhibición de la uridina
difosfató- glucosa
deshidrogenada, enzima importante en la síntesis de
proteoglucano. Sin embargo, la síntesis de acido
hialuronico, que tambien es dependiente de esta enzima, no parece
verse afectada. Los efectos de los AINEs sobre el
cartílago son muy controvertidos. Pruebas mas
recientes indican que, de hecho, puede modificarse el metabolismo
de los preteoglucanos, del colágeno y de la matriz y que
pueden disminuir la liberación de proteasas o de
metabolitos tóxicos del oxigeno.

EFECTOS Y USOS 
FARMACOLÓGICOS

Todas la drogas tipo
aspirina son antipiréticos, analgésicos y
antiinflamatorios, pero hay diferencias importantes en sus
actividades. Por ejemplo; el acetaminofeno es antipirético
y analgésico; pero solo tiene una actividad
antiinflamatoria débil. Las razones para tales diferencias
no se conocen por completo pero puede ser importante la
sensibilidad diferencial de las enzimas en los tejidos
blancos.

Cuando se usan como analgésicos, estas drogas suelen
ser efectivas solo contra el dolor de intensidad baja o moderada.
Aunque sus efectos máximos son mucho menores, carecen de
las acciones
indeseadas de los opiáceos sobre el SNC, incluyendo
depresión respiratoria y el desarrollo de
dependencia física. Las drogas
tipo aspirina no cambian la percepción
de las modalidades sensitivas, excepto la del dolor. El dolor
posquirúrgico crónico o el que surge a causa de la
inflamación se controla muy bien con esos agentes,
mientras que no suelen aliviar el dolor que se origina en una
víscera hueca.

Como antipiréticos, las drogas tipo aspirina reducen la
temperatura
corporal en los estadios febriles. Aunque todas estas drogas son
antipiréticas y analgésicas, algunas no son
apropiadas para uso de rutina o prolongado debido a su toxicidad,
la fenilbutazona es un ejemplo.

Estas drogas encuentran su principal aplicación
clínica como agentes antiinflamatorios en el tratamiento
de los trastornos músculo esquelético, como
artritis reumatoidea, osteoartritis y espondilitis anquilosante.
En general, solo brindan alivio sintomático del dolor y la
inflamación asociadas con al enfermedad sin detener el
progreso de la agresión patológica a los tejidos
durante episodios graves.

Además de compartir muchas actividades
terapéuticas, las drogas tipo aspirina tienen en
común varios efectos indeseables. El mas frecuente es una
propensión a inducir alteraciones ulcerosas
gástricas e intestinales, que se acompañan a veces
por anemia como
resultado de la perdida sanguínea. Estas drogas presentan
una variabilidad considerable en su tendencia a producir esas
erosiones y ulceras. El daño
gástrico producido por estos agentes puede deberse a no
menos de dos mecanismos diferentes.

Aunque la irritación local por su administración oral permite la
retrodifusion de acido hacia la mucosa gástrica e induce
daño tisular; tambien al via parenteral puede ocasionar
daño y sangrado. Esto parece estar correlacionado con la
inhibición de la biosíntesis de prostaglandinas
gástricas, en especial PGE" y PGI2. Estos eicosanoides
inhiben la secreción acido gástrica por el estomago
y promueven la secreción de mucus citoprotector en el
intestino; la inhibición de su síntesis puede hacer
al estomago mas susceptible al daño.

Otros efectos colaterales de estas drogas que tal vez dependan
del bloqueo de la síntesis de prostaglandinas
endógenas incluyen alteraciones en la formación
plaquetaria, prolongación de gestación o trabajo de
parto
espontáneo y cambios en la función renal.

La función plaquetaria parece perturbarse porque estas
drogas evitan formación de tromboxano A2 (TBXA2) por las
plaquetas, que es un poderoso agente agregante. Esta
acción es responsable de la tendencias de estadas drogas
de aumentar el tiempo de
sangría. Como ya se mencionara, la aspirina es un
inhibidor particularmente efectivo de la función
plaquetaria, este "efecto colateral" ha sido explotado en el
tratamiento profiláctico de los trastornos
tromboembolicos. La prolongación de la gestación
por drogas tipo aspirina se ha demostrado en animales de
experimentación y en mujeres.

Las prostaglandinas de las series E y F son agentes
útero trópicos potentes y el útero aumenta
su biosíntesis en forma notable en las horas que preceden
al parto. Por ello se ha teorizado que las prostaglandinas tienen
un papel importante en la iniciación y progresión
del trabajo del parto y el parto mismo.

Las drogas tipos aspirina tiene poco efecto sobre la
función renal de los seres humanos normales, tal vez
porque la producción de prostaglandinas vasodilatadores
solo tiene un papel menor en los individuos con carga de Na+
normal. No obstante, estas drogas disminuyen el flujo
sanguíneo renal y el índice de filtración
glomerular en los pacientes con insuficiencia cardiaca
congestiva, cirrosis hepática con ascitis o nefropatia
crónica o en aquellos que están hipovolemicos por
cualquier razón en estas circunstancias puede precipitarse
una insuficiencia
renal aguda. En todos estos cuadros, la perfusion renal es
más dependiente de las prostaglandinas que causan
vasodilatacion y que pueden oponerse a las influencias
vasoconstrictoras de la noradrenalina y la angiotensina II que
resultan de la acción de los reflejos presores.

Además los efectos hemodinámicas en el
riñón, las drogas tipo aspirina promueven la
retención de sal y agua mediante
la reducción de la inhibición inducida por las
prostaglandinas cobre la
reabsorción de cloruros y la acción de hormona
antidiurética. Esto puede causa edema en algunos pacientes
que son tratados con
estas drogas; tambien puede reducir la efectividad de los
regimenes antihipertensivos. Estos agentes promueven
hiperpotasemia mediante varios mecanismos, incluyendo el aumento
de la reabsorción de K+, como resultado de la
disminución de la disponibilidad de Na+ en los
túbulos distales y de supresión de la
secreción de renina inducida por las prostaglandinas.

El ultimo efecto puede ser responsable en parte de la utilidad de estas
drogas en el tratamiento del síndrome de Bartter, que se
caracteriza por hipopotasemia, hiperreninemia,
hiperaldosteronismo, hiperplasia yuxtaglomerulas, normo
tensión y resistencia al
efecto presor de la angiotensina II. La producción
excesiva de las prostaglandinas renales puede tener un papel
importante en la patogenia de este síndrome.

7.1) EFECTOS  Y USOS
GENERALES. Estos efectos son los más
importantes compartidos por las drogas tipo AINEs:

1.1.1        
Acción Analgésica:

En la acción analgésica esta relacionada con la
inhibición de la síntesis de PG (prostaglandinas) a
nivel central y periférico. A nivel periférico
previene la sensibilización de los nociceptores y mantiene
el umbral fisiológico de respuesta de estímulos
nociceptivos y a nivel central podría considerarse
inductores de la liberación de neurotransmisores
inhibidores de la respuesta dolorosa. Son eficaces en cuadros
donde la hiperalgesia esta mediadas por prostaglandinas, por lo
que serán útiles en dolores con componente
inflamatorio crónico o agudo. Son más
antiálgicos que analgésicos en razón que no
bloquean las PG ya liberadas. Tienen dosis techo, por encima de
la cual no aumenta el efecto analgésico, pero si los
efectos secundarios. No tienen efecto aditivos entre los AINES,
por lo que no se deben asociar, ya que no aumentan
el efecto analgésico y si los secundarios. Hay una gran
variabilidad en la respuesta individual. Su eficacia la
valoraremos por EVA (Escala visual
análoga) del 1 al 10. El paciente responde: 1 no hay
dolor, 10 el dolor es lo más intenso tolerable. El
objetivo
terapéutico es el EVA 1.

A nivel celular se han propuesto mecanismos más
específicos como:

1. Interferencia con la activación de
neutrofilos: Los AINEs inhiben la capacidad de adherencia de las
células sanguíneas blancas, especialmente
neutrofilos; con la consecuente inhibición de la
quimiotaxis y de la agregación de neutrofilos.

2. Estimulación de la vía óxido
nítrico-GMPc: Se ha demostrado que a nivel del nociceptor
existe un equilibrio
entre el simpático (AMPc) y el parasimpático
(GMPc). Cuando un estímulo nocivo provoca la
liberación de bradicinina, ésta estimula la
liberación de PGE2 y aminas simpáticas, las cuales
provocan aumento del AMPc, rompiendo el equilibrio y apareciendo
el dolor. Los AINEs estimulan la liberación de
óxido nítrico y determinan un incremento de GMPc,
con lo cual se reestablece el equilibrio AMPc/GMPc a nivel del
nociceptor.

3. Bloqueo de las citocinas: Se ha postulado que las
citocinas tendrían un papel significativo en la
inflamación, por lo tanto los AINEs inhiben indirectamente
la liberación de las mismas a través de su
acción sobre el factor de necrosis tumoral alfa.

4. Disminución en la expresión de canales
iónicos sensibles a ácido (ASICs). Estudios
recientes demuestran la existencia de canales sensibles al
pH que emiten
señales de dolor al haber un aumento de H+. La
administración de AINEs reduce el dolor inducido por
bajo pH al evitar la acidosis que acompaña a un proceso
inflamatorio, además de inhibir directamente a los ASICs.
Esta acción analgésica se ejerce en el SNC por
medio de dos mecanismos:

4.1. La inhibición de formación de PG
disminuye el procesamiento de los mensajes del dolor.

4.2. A nivel medular interfiere con los receptores de
la sustancia P y a nivel supramedular activaría
vías supraespinales inhibitorias de
nocicepción.

Al analizar estas nuevas investigaciones
nos damos cuenta que son fármacos completamente necesarios
para controlar el dolor agudo y crónico; y al observar que
los AINEs pueden ser útiles y reducir marcadamente el
componente analgésico e inflamatorio, impidiendo o
disminuyendo la partida de impulsos nociceptivos pueden ser
administrados tanto antes como después de una
lesión, por mecanismos que no solo dependen de la
inhibición de las COXs.

7.1.2   Acción
antitérmica:

Es consecuencia de la capacidad inhibidora de la
síntesis de prostaglandina a nivel central. Reducen la
liberación local de PGE2 en la región
preóptica hipotalámica que regula el termostato de
la temperatura corporal. La PGE2 cuya liberación es
estimulada por la acción de diferentes pirógenos,
actúa como mediador de la respuesta febril al alterar el
punto fijo de la temperatura. Los AINES reducen la temperatura
corporal si esta se halla previamente aumentada por el
pirógeno.

7.1.3Acción Antiinflamatoria:

Inflamación Aguda: Se da no
solamente por la inhibición de la síntesis de PG
sino porque son capaces de desestructurar la secuencia de hechos
a través de los cuales las células inflamatorias
responden a señales extracelulares. Interfieren con
diversas funciones de los neutrofilos: adhesividad,
agregación, quimiotaxis, degranulación y
generación de metabolitos reactivos de oxigeno.

Inflamación Crónica: En las
fases iniciales y en determinados casos, la inhibición de
síntesis de PG, reduce parte de la compleja
sintomatología articular. También colabora en
inhibir las fases iniciales de la acción de PMN.

Como se ha mencionado la acción principal de los AINEs,
y por medio de la cual producen sus principales efectos, es por
la inhibición de las ciclooxigenasas.

Sin embargo los estudios actuales señalan que esta
acción no es la única para producir su efecto
antiinflamatorio, sino que también de manera directa o
indirecta modifican otros mediadores de la
inflamación:

a) Radicales de oxígeno
y metabolitos citotóxicos.

b) Las citocinas que intervienen en la
inflamación crónica.

c) El sistema de complemento que desarrolla actividades
pro inflamatorias.

d) Las cininas (bradicinina y precalicreína) que
sensibilizan terminales nerviosas produciendo dolor.

e) Las aminas vasoactivas (histamina y serotonina) que
favorecen el incremento de permeabilidad vascular, producidas en
plaquetas, mastocitos y basófilos.

Por lo tanto, la capacidad que tienen los AINEs a nivel
periférico para bloquear o inhibir todos o algunos
factores mediadores de la inflamación enfatizan su
importancia en la evolución de la respuesta inflamatoria y el
dolor.

EFECTOS FARMACOLÓGICOS

1.2   SALICILATOS

A pesar de la introducción de muchas drogas nuevas, la
aspirina (acido acetilsalicilico) aun es el agente
analgésico-antipirético y antiinflamtorio mas
prescripto y es el estándar para la comparación y
evaluación de los otros. El profano la
utiliza como analgésico domestico común; sin
embargo, debido a que es de fácil obtención, suele
subestimarse su utilidad. A pesar de la eficacia y seguridad de
la aspirina como agente analgésico y
antirreumático, es necesario recordar su papel en el
síndrome de Reye como causa común de
intoxicación letal con la droga en los
niños
pequeños y cachorros, asi como su potencial para la
toxicidad grave si se usa en forma inadecuada.

Ácido acetilsalicílico

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

ANALGESIA: Como ya se mencionara, los tipos de
dolor que suelen aliviar los salicilatos son de la baja
intensidad que surgen de estructuras
tegumentarias, mas que de vísceras en especial cefalea,
mialgias y artralgias. Se utilizan mas que cualquier otra clase
de drogas para aliviar el dolor. Su utilización prolongada
no lleva a la tolerancia ni ala
adicción y la toxicidad es menor que con los
analgésicos opiáceos. Los salicilatos alivian el
dolor mediante una acción periférica; tambien
parecen estar implicados efectos directos sobre el SNC.

ANTIPIREXIA: Como ya se discutiera, los
salicilatos suelen disminuir con rapidez y efectividad la
temperatura corporal elevada. No obstante, la dosis moderadas que
producen este efecto tambien aumentan el consumo de
oxigeno y la tasa metabólica. En dosis toxicas, estos
compuestos tienen un efecto pirético que produce
sudoración; esto incrementa la deshidratación que
ocurre en la intoxicación por salicilato.

RESPIRACIÓN: Los efectos de los
salicilatos sobre la respiración son importantes porque ellos
contribuyen a las perturbaciones graves del equilibrio acido-base
que caracteriza a la intoxicación por esta clase de
compuestos. Los salicilatos estimulan la respiración en
forma directa e indirecta.- Dosis terapéuticas completas
de salicilatos aumentan el consumo de oxigeno y la
producción de CO2( en especial en el músculo
esquelético); estos efectos son un resultado del desacople
de la fosforilación oxidativa inducido por el salicilato.
El aumento de la producción de CO2 estimula la
respiración. LA ventilación alveolar aumentada
equilibra la producción aumentada de CO2; por lo que la
tensión citoplasmática de CO2( Pco2) no cambia. La
característica principal del incremento inicial de la
ventilación alveolar es un aumento en la profundidad de la
respiración y solo un ligero incremento en la frecuencia.
Si fue deprimida la respuesta respiratoria al CO2 por la administración del barbitúrico o un
opiáceo, los salicilatos producirán un aumento
marcado en el Pco2 plasmático y la acidosis
respiratoria.

Los salicilatos estimulan los centros respiratorios bulbares
en forma directa. Esto produce una hiperventilación
pronunciada que se caracteriza por un aumento en la profundidad
respiratoria y un incremento pronunciado en al frecuencia. Los
pacientes con intoxicación por salicilatos pueden tener
aumentos importantes en el volumen minuto
respiratorio, estableciéndose la alcalosis respiratoria.
Concentraciones plasmáticas de salicilatos de 350 ug/ml
casi siempre se asocian con hiperventilación en el hombre,
produciéndose hiperepnea acentuada cuando el nivel se
aproxima a 500ug/ml.

Después de dosis altas o de exposición
prolongada aparece un efecto depresivo de los salicilatos sobre
el bulbo. La dosis toxicas de salicilatos producen
parálisis respiratoria central y colapso circulatorio
secundario a la depresión vasomotora. Como el aumento de
la producción de CO2, continua se establece la acidosis
respiratoria.

EQUILIBRIO ÁCIDO-BASE Y PATRÓN
ELECTROLÍTICO: La dosis terapéuticas de
salicilato producen cambios definidos en el equilibrio acido-base
y en el patrón electrolítico. Como ya se
mencionara, el hecho inicial es la alcalosis respiratoria., Su
compensación se alcanza mediante el aumento de la
excreción renal de bicarbonato, que se acompaña de
Na+ y K+; por consiguiente, el bicarbonato plasmático
disminuye y el ph sanguíneo retorna a la normalidad. Este
es el estadio de alcalosis respiratoria compensada. Es el que se
observa con mas frecuencia en los adultos que reciben tratamiento
intensivo con salicilatos y rara vez progresa.

La serie de hechos que produce trastornos ácidos-bases
en al intoxicación por salicilatos tambien causa
perturbaciones en el equilibrio hidroelectrolito. La Pco2
plasmática baja lleva a la disminución de la
reabsorción tubular de bicarbonato y el aumento de la
excreción renal de Na+, K+ y agua. Además se pierde
agua mediante la sudoración inducida por los salicilatos y
por perdida insensible a través de los pulmones durante la
hiperventilación, produciéndose
deshidratación con rapidez. Como se pierde mas agua que
electrolitos a través de los pulmones y de la
sudoración, la deshidratación se asocia con
hipoernatremia. La exposición prolongada a dosis altas de
salicilatos tambien produce depleción de K+ por factores
renales y extrarrenales.

EFECTOS CARDIOVASCULARES: Las dosis
terapéuticas ordinarias de salicilatos no tiene acciones
cardiovasculares directas importantes. Los vasos periféricos tienden a dilatarse
después de grandes dosis debido aun defecto directo sobre
el músculo liso. Cantidades toxicas deprimen la
circulación en forma directa y por parálisis
vasomotora central.

En los pacientes a  quienes se administra grandes dosis
de salicilato de sodio o aspirina, como las utilizadas en la
fiebre
reumática aguda, el volumen plasmático circulante
aumenta( cerca del 20%), el hematocrito cae y  el volumen
minuto y el trabajo
cardiaco aumentan. En consecuencia, estas alteraciones pueden
causar insuficiencia cardiaca congestiva y edema pulmonar
en los pacientes con evidencia clara de carditis. La dosis altas
de salicilatos tambien pueden producir edema pulmonar no
cardiogenico, en particular en los pacientes mayores que ingieren
salicilatos en forma regular durante u  periodo
prolongado

EFECTOS GASTROINTESTINALES: La ingestión
de salicilatos puede producir malestar epigástrico,
nauseas y vómitos. El
mecanismo del efecto emético ya se expuso. El salicilato
tambien puede producir ulceración gástrica; se han
informado exharcebaciones se los síntomas de ulcera
peptica ( pirosis, dispepsia), hemorragia gastrointestinal y
gastritis erosiva en pacientes que toman dosis elevadas, pero
pueden ocurre rara vez con dosis bajas, como una respuesta de
hipersensibilidad. La hemorragia gástrica inducida por los
salicilatos es indolora y puede conducir a una anemia
ferropenica.

FIG. 3 Efecto gastrointestinal de los
AINEs

EFECTOS HEPÁTICOS Y
RENALES: Los salicilatos pueden producir por lo menos dos
formas de lesión hepática. En una de ellas, la
hepatotoxicidad es dosis dependiente y suele estar asociada con
las concentraciones plasmáticas que se mantienen por
encima de 150 ug/ml. La gran mayoría de los casos ocurre
en pacientes con alteraciones del tejido conectivo. Estas suelen
ser asintomáticas y el aumento de la actividad de las
enzimas plasmáticas (transaminasa) es el indicador
principal de daño hepático. Cerca del 5% de los
pacientes tambien tienen hepatomegalia, anorexia y
nauseas, pudiendo presentarse ictericia; en estos casos, los
salicilatos deben suspenderse debido al peligro potencial de
necrosis hepática fatal. Por estas y otras razones deben
aconsejarse las restricciones de salicilatos a los pacientes con
hepatopatias crónicas.

Como ya se comentara, los salicilatos pueden producir
retención de agua y sal y reducción aguda de la
función renal en pacientes con insuficiencia cardiaca
congestiva o con hipovolemia. Aunque el uso a largo plazo de
salicilatos solos rara vez se asocia con nefrotoxicidad, la
ingestión prolongada y excesiva de una mezcla de
analgésicos que contienen salicilatos en
combinación con acetaminofeno o salicilamida puede
producir necrosis papilar y nefritis insterticial. (Clive y staff
1984).

EFECTOS URICOSURICOS: Los efectos de los
salicilatos sobre la excreción de acido úrico
dependen de manera notable de la dosis. Las dosis bajas (1 a 2g
diarios) pueden disminuir la excreción de uratos y
aumentar sus concentraciones plasmáticas; las dosis
intermedias (2 a 3 g diarios) usualmente no alteran su
excreción; las dosis elevadas (mas de 5 g diarios) inducen
uricosuria y disminución plasmática de los uratos.
Esta dosis grandes son mal toleradas. Aun dosis pequeñas
de salicilato pueden bloquear los efectos del probenecid y otros
agentes uricosuricos que disminuyen la reabsorción tubular
de acido úrico.

EFECTOS SOBRE LA SANGRE:
La ingestión de aspirina por animales normales produce una
prolongación definida del tiempo de sanaría. Por
ejemplo, una sola dosis de 0.65 g de aspirina casi duplica el
tiempo de sangría de los animales normales durante un
periodo de 4 a 7 días. Es probable que este efecto se deba
a al acetilacion de la ciclooxigenas plaquetaria y al
disminución consiguiente de la formación de
TXA2.

Los pacientes son hepatopatias grave, hipoprotombrinemia,
deficiencia de vitamina k deben evitar la ingestión de
aspirina debido a la inhibición de la hemostasis
plaquetaria, que puede producir hemorragia. Si las condiciones lo
permiten, el tratamiento con aspirina debe suspenderse al menos 1
semana antes de intervenciones quirúrgicas, tambien se
debe tener cuidado con el uso de aspirina durante l tratamiento a
largo plazo con agentes anticoagulantes orales, debido a la
posible perdida sanguínea por al mucosa gástrica.
No obstante el uso intencional por al aspirina se esta
investigando para la profilaxis de enfermedades trombo
embolicas, en especial de la circulación coronaria y
cerebral.

EFECTOS SOBRE LOS PROCESOS REUMÁTICOS,
INFLAMATORIOS E INMUNOLÓGICOS Y SOBRE EL METABOLISMO DEL
TEJIDO CONECTIVO:

Los salicilatos han retenido su posición preeminente en
el tratamiento de las enfermedades reumáticas durante casi
100 años. Aunque suprimen los signos clínicos y aun
mejoran cuadro histológico de fiebre reumática
aguda, no actúan sobre el daño tisular posterior
siguiente, como las lesiones cardiacas y otro compromiso
visceral. Además de su acción sobre la biosisntess
de las prostaglandinas, el mecanismo de acción de los
salicilatos en la enfermedad reumática tambien puede
implicar acciones sobre otros procesos celulares e
inmunológicos en los tejidos mesenquimatico y
conectivo.

Debido a la relación conocida entre la fiebre
reumática y los procesos inmunológicos, la atención se dirigió a la capacidad
de los salicilatos de suprimir una variedad de  reacciones
antígeno-anticuerpo. Estas incluyen la
inhibición de la producción de anticuerpos, la
agregación ag-ac y la liberación de histamina
inducida por los antígenos. Los salicilatos también
inducen una estabilización inespecífica de la
permeabilidad capilar durante as agresiones inmunológicas.
Las concentraciones de salicilatos necesarias para producir estos
efectos son altas, debiendo todavía determinarse la
relación entre estos efectos y al eficacia
antirreumática de los salicilatos.

Los salicilatos tambien pueden influir sobre el metabolismo
del tejido conectivo y estos efectos pueden estar implicados en
su acción antiinflamatoria. Por ejemplo, pueden afectar la
composición, la biosíntesis o el metabolismo de los
muco polisacáridos del tejido conectivo en las sustancia
fundamental, que suministran una barrera ala diseminación
de la infección y la inflamación.

EFECTOS METABÓLICOS: Los salicilatos
tienen múltiples efectos sobre los procesos
metabólicos, algunos de los cuales  ya se han
comentado. Solo unos pocos aspectos pertinentes se presentaran
aquí:

·        
FOSFORILACION OXIDATIVA: El desacople de la
fosforilación oxidativa producida por el salicilato es
semejante al inducido por el 2-4-dinitrofenol. Este efecto puede
ocurrir con las dosis de salicilatos utilizados en el tratamiento
de la artritis reumatoidea y puede producir la inhibicion de un
número de reacciones dependientes del trifosfato de
adenosina (ATP). Otras consecuencias incluyen el aumento de la
captación de oxigeno y de la producción de
dióxido de carbono, ya
descritos; inducidos por los salicilatos, la depleción del
glucógeno hepático y los efectos piréticos
de la dosis toxicas de salicilato. En dosis toxicas, los
salicilatos pueden disminuir el metabolismo aerobio, como
resultado de la inhibicion de varias deshidrogenasas mediante la
competencia con
piridinucleotido coenzimas y la inhibición de algunas
oxidasas que requieren nucleótidos como coenzimas, tal
xantinaoxidasa.

·        
METOBOLISMO DE LOS CARBOHIDRATOS: Las dosis grandes de salicilato
pueden causar hiperglucemia y glucosuria y agotar el
glicógeno muscular y hepático; estos efectos se
explican en forma parcial por la por la liberación de
adrenalina. Dicha dosis tambien disminuyen el metabolismo aerobio
de la glucosa, aumentan la actividad de la glucosa-6-fosfatasa y
promueven la secreción de glucocorticoides.

·        
METABOLISMO DEL NITROGENO: Las dosis toxicas de salicilatos
producen un balance nitrogenado negativo significativo que
significativa que se caracteriza por aminoaciduria. Aunque la
activación corticosuprarrenal puede contribuir con esto
mediante el incremento del catabolismo proteico, el mecanismo de
la aminoaciduria producida por los salicilatos se conoce
poco.

·        
METABOLISMO DE LOS LIPIDOS: Los salicilatos reducen la
lipogenesis por el bloqueo parcial de la incorporación de
acetato en losa ácidos grasos; tambien inhiben la
lipólisis losa ácidos grasos en el músculo,
hígado y otros tejidos y el aumento de su oxidación
y la disminución de las concentraciones plasmáticas
de ácidos grasos libres, fosfolipidos y colesterol tambien
esta aumentada la oxidación de los cuerpos
cetónicos.

EFECTOS ENDOCRINOS: Corteza suprarrenal,
las dosis muy grandes de salicilato estimulan la secreción
de esteroles por la corteza suprarrenal por medio de un efecto
sobre el hipotálamo y aumentan en forma transitoria las
concentraciones plasmáticas de los esteroides
corticosuprarrenales libres mediante el desplazamiento desde las
proteínas plasmáticas. No obstante, es claro que
los efectos antiinflamtorios del salicilato son independientes de
estas acciones sobre los esteroides coricosuprarrenales.

Glándula tiroides; la administración
prolongada de salicilatos disminuye la captación tiroidea
de yodo y de su depuración, pero aumenta el consumo de
oxigeno y la desaparición de la torixina y triyodotironina
de la circulación. Es probable que estos efectos se deban
al desplazamiento competitivo de tiroxina y triyodotironina de la
trantiretina y la globulina fijadora de tiroxina en el plasma,
producido por el salicilato.

EFECTOS IRRITANTES LOCALES: EL acido salicilato
es bastante irritante para la piel y la
mucosa y destruye las célula epiteliales. La acción
queratolitica del acido libre se emplea para el tratamiento local
de las verrugas, callos, infecciones mitóticas y ciertos
tipos de dermatitis
eccematosa. Las células titulares del acido
salicílico son inocuas en la piel integra; no obstante, la
mucosa gástrica puede irritarse si se libera acido libre
en el estomago. El metilsalicilato ( aceite de
gaulteria) es irritante para la piel y la mucosa gástrica
solo sirve para aplicación externa.

8.2  PIRAZOLONAS

Los más representativos d esta familia son la
fenilbutazona, oxifenbutazona, antipirina, aminopirina, diperona
y un agregado mas reciente, apazona (azopropazona). Con
excepción de la ultima, esta drogas e usaron
clínica en muchos años aunque no es una gente de
1º línea, la fenilbutazona es la que tiene mayor
importancia terapéutica mientas que la antipirina, la
dipirona y la aminopirina rara vez se usan en la actualidad.

ACCIONES ANTIINFLAMATORIAS: La fenilbutazona
tiene importante efecto antiinflamatorio y es bien conocido que
su uso frecuente mejora el desempeño de los caballos de carrera.
Efectos parecidos se demuestran en pacientes con artritis
reumatoidea y trastornos relacionados.

ACCIONES ANTIPIRETICAS Y
ANALGESICAS: El efecto antipirético de la
fenilbutazona se ha estudiado poco en el hombre, su
eficacia analgésica es inferior que los salicilatos en el
dolor de origen de origen reumático. No debe ser utilizada
como analgésico antipirético de rutina debido a su
toxicidad.

ACCION URICOSURICA: En dosis alrededor de 600mg
diarios la fenilbutazona tiene un efecto uricosuricos leve,
talvez atribuible a uno de sus metabolitos que disminuye la
reabsorción tubular de ac. Úrico. Concentraciones
bajas de la droga inhiben la secreción tubular de ac.
úrico y produce retención de urato. Un
congénere, la sulfinopirazona, es un gente uricosurico
mucho mas efectivo y es útil para el tratamiento de la
gota crónica.

ACCIONES SOBRE AGUA Y ELECTROLITOS: La
fenilbutazona produce retención significativa del sodio y
cloruro, acompañada de una reducción en el volumen
urinario; puede producirse edema. La excreción de potasio
permanece invariable. Con frecuencia, el volumen
plasmático aumenta hasta en un 50%, pudiendo producir
descompensación cardiaca y edema pulmonar agudo en los
pacientes que reciben la droga.

OTRAS ACCIONES: La fenillbutazona reduce la
captación de yodo por la glándula tiroides, tal vez
en forma secundaria a la inhibición de la
biosíntesis de compuestos
orgánicos de yodo. A veces este efecto produce bocio y
mixedema.

8.3 -DERIVADOS DEL PARAAMINOFENOL:

Paracetamol

Los denominados analgésicos de alquitrán de
hulla, fenacetina y su metabolito activo, aminofeno, son
alternativas efectivas de la aspirina como agentes
analgésicos y antipiréticos;  no obstante, a
diferencia ce  la aspirina, su actividad antiinflamatoria es
débil y rara vez tiene utilidad clínica. El
acetaminofeno tiene menos toxicidad global, por lo que se
prefiere a la fenacetina.  Por ser tolerado, el carácter de muchas acciones colaterales de
aspirina y ser de venta libre el,
acetaminofeno a ganado un lugar prominente como un
analgésico casero común. Sin embargo, la sobredosis
aguda puede ocasionar daños hepáticos fatales.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: El
acetaminofeno  y fenacetina tienen efectos
analgésicos y antipiréticos que no difieren de
forma significativa de los de la aspirina.

Sin embargo, solo tiene efectos antiinflamatorios
débiles. Los metabolitos menores contribuyen de forma
significativa a los efectos tóxicos de ambas drogas. No se
explicado con exactitud en forma satisfactoria por que el
acetaminofeno es un analgésico- antipiréticos
efectivo pero solo un agente antiinflamatorio débil. Puede
demostrarse un efecto antiinflamatorio en los modelos
animales, pero solo en dosis que exceden mucho la requerida para
la analgesia.

El acetaminofeno inhibe poco la biosíntesis de la
prostaglandina, aunque hay evidencia que sugiere que puede se mas
efectivo contra enzimas en el SNC que en la periferia. Tal vez
por la elevada concentración de peróxidos que se
encuentran en las lesiones  inflamatorias.

OTROS EFECTOS: Dosis terapéuticas de
acetaminofeno o fenacetina no tiene efectos sobre los sistemas
cardiovasculares o respiratorios. No se producen cambios en
el estado
acido-base. Ninguna de las drogas produce la irritación
gástrica, erosión o
hemorragia que pueden ocurrir después de la
administración e los salicilatos. No tienen efectos sobre
la plaquetas, tiempo de sangría ni excreción de
acido úrico.

8.4  INDOL Y ÁCIDOS INDOLACETICOS

La indometacina fue el producto de una búsqueda de
laboratorio de
drogas con propiedades antiinflamatorias. Fue introducida en 1963
para el tratamiento  de la artritis reumatoidea y trastornos
relacionados. Aunque  se ha usado ampliamente y con
resultados  satisfactorios, con frecuencia la toxicidad
limita su uso.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS:

La indometacina  tiene propiedades antiinflamatorias,
analgésicas y antipiréticas importantes semejantes
a las de los salicilatos.

Los efectos antiinflamatorios de la indometacina son evidentes
en pacientes con artritis reumatoidea y de otros tipos,
incluyendo la gota aguda. Aunque la indometacina es mas potente
que la aspirina, la dosis toleradas por los pacientes con
artritis reumatoidea no suelen producir efectos superiores a las
de los salicilatos. La indometacina tiene  propiedades
analgésicas distintas de sus efectos antiinflamatorios y
existe evidencia de una acción central y una
periférica; también es antipirética.

La indometacina es un inhibidor poderoso de la ciclooxigenasa
formadora de prostaglandinas; también inhibe la motilidad
de los leucocitos polimorfonucleares. Como muchas otras drogas
tipo aspirina, la indometacina desacopla la fosforilación
oxidativa, en concentraciones supra terapéuticas, y
deprime la biosíntesis de los mucopolisacaridos.

8.5  ÁCIDOS ANTRANÍLICOS
(FENAMATOS)

Constituyen un tipo de droga tipo aspirina, derivadas de
acido N- fenilantranilico. Incluye los ácidos
mefenamico,  meclofenamico, flufenamico, tolfenamico y
etofenamico.

Si bien la actividad biológica de este grupo de
fármacos fue descubierta en la década del ´50
, los fenamatos no han  logrado amplia aceptación
clínica. Con frecuencia causan  efectos
colaterales;  en particular, puede ser muy  grave.
Desde un enfoque terapéutico, tampoco presentan ventajas
claras sobre varias  otras drogas tipo aspirina.

El uso de acido mefenamico solo se indica  para
analgesia  y alivio de los síntomas de la dismenorrea
primaria. Aunque el meclofenamato se emplea para tratar la
artritis reumatoidea y la osteoartritis, no se recomienda como
tratamiento inicial.

Propiedades farmacológicas

 En prueba de actividad antiinflamatoria, el acido
mefenamico tiene la mitad de la potencia de la fenilbutazona y el
acido flufenamico es 1.5 veces mas potente que ella. Ambas drogas
también tienen propiedades antipiréticas y
analgésicas.  En pruebas de analgesia, el acido
mefenamico fue el único que fenamato que mostró
acciones centrales y periféricas.