- Introducción
- Genes de
predisposición - Funciones
conocidas de ambos genes - Otros genes
relacionados - Conclusiones
- Bibliografía
INTRODUCCIÓN
En la era biotecnológica, se busca analizar el genoma
para la etiología de las enfermedades. El mayor
evento en la genética
del cáncer de mama fue el descubrimiento del cáncer de
mama familiar relacionado al cromosoma 17 q21 en 1990
por Mary Claire King y colegas.
Esto permitió su identificación y clonación del gen BRCA1 en 1994, y a
continuación el descubrimiento del segundo gen implicado
en la susceptibilidad al cáncer da mama, el BRCA2. Este
descubrimiento delimita dos eras: la vieja era de nociones
primitivas sobre la etiología del cáncer de mama
seguido de un periodo con vistas a la epidemiología y el
lineamiento de los síndromes genéticos; y la era
molecular expansiva. A principios de
2001, coincidente con el draft del proyecto genoma
humano, se publico un articulo en el NEJM sobre la posibilidad de
determinar mediante un microchip perfiles transcripcionales de
5361 genes para cáncer da mama, demostrando, entre otras
cosas, las diferencias entre el cáncer
de mama hereditario y el esporádico. Esto cambia el
horizonte de perspectivas futuras en el diagnostico de
predisposición y pronostico de las neoplasias
mamarias.
Los genes implicados se los clasifica como genes supresores de
tumores, ya que funcionalmente bloquean el desarrollo
tumoral, facilitando la reparación del ADN dañado
o controlando la trascripción génica. Las
mutaciones transmitidas por línea general y detectada en
algunos genes, que se asocian de forma significativa con el
desarrollo de un cáncer de mama, han levantado muchas
expectativas, incluso en el terreno de prevención.
No obstante, la identificación de estos genes de
predisposición y de sus alteraciones estructurales, a la
hora de su aplicación practica, conlleva toda una
problemática que no ha sido resuelta en la actualidad y
que abarca desde la propia metodología y aspectos éticos del
proceso, hasta
la faceta psicológica de enfermos y portadores.
GENES DE
PREDISPOSICIÓN
El primer gen relacionado con cáncer de mama, BRCA1, se
localizó en 1990 en la región 17q21 mediante
análisis de ligamento genético en
familias con múltiples casos de cáncer de mama de
presentación temprana. Posteriormente estudios realizados
por el Breast Cancer Linkage
Consortium indicaron que las mutaciones en el BRCA1 eran
responsables de la predisposición al cáncer en
un 45% de las familias ligadas al cáncer de mama, y
en un 80% de las familias con cáncer de mama y ovario.
Este gen no está ligado al cáncer de mama en el
varón. La epidemiología del BRCA1 ofrece una
probabilidad
estimada de desarrollar cáncer de mama del 20 % a
los 40 años, del 73% a los 50 años, del 87% a los
70 años, y del 85% a lo largo de la vida en personas
portadoras de una mutación. Para el cáncer de
ovario se calcula que la probabilidad de padecerlo es del 30% a
los 60 años y del 44% a los 70 años. Otro
punto interesante a destacar es que en las familias ligadas al
gen BRCA1 se ha estimado que otros cánceres como el de
colon y próstata son 4,11 y 3,33 veces más
frecuentes que en la población control. Este es
un hecho muy interesante del que se desconoce su base y los
mecanismos que lo relacionan con este gen.
El gen que se aisló a finales de 1994 está
compuesto por 28 exones de los cuales 22 son codificadores a lo
largo de 100 Kb de ADN genómico en la región 17q21.
Su trascripto abarca una extensión de 5592
nucleótidos que codifican una proteína de 1863
aminoácidos, con un dominio en dedo
de zinc en la región amino terminal, indicando que se
trata de una
proteína con unión específica al
ADN. De las aproximadamente 300 mutaciones descriptas de este gen
en línea germinal, se han identificado más de 130
distintas, dos de ellas, 185 del AG y 538 insc, repetidas tienen
una prevalencia del 1% entre la población judía
Askenazi. Alrededor del 75% de las mutaciones descriptas son
mutaciones con cambios de marco de lectura o
mutaciones sin sentido que dan lugar a una proteína
truncada, siendo el resto mutaciones silenciosas que no afectan a
la trascripción de la proteína. Por el contrario,
hay familias con la enfermedad ligada a la región 17q21 en
las que no se ha detectado mutación en la región
codificante, sugiriendo que deben existir otros mecanismos como
hipermetilación o mutaciones en secuencias reguladoras que
puedan explicar la relación con la enfermedad. Se estima
que el gen BRCA1 podría estar relacionado con el 2% de los
cánceres de mama en general. Esta prevalencia va a
manifestarse fundamentalmente en pacientes familiares, estando su
implicación en enfermas con tumores esporádicos
todavía sin aclarar.
En los últimos años, la mayoría de los
estudios que identificaban mutaciones en la línea
germinal, en pacientes de familia con
síndrome de cáncer de mama y ovario, se han
centrado en familias seleccionadas por su alto nº de
miembros afectados, atendiendo también a otras
características como la edad del diagnóstico de las enfermas, el grado de
parentesco de los miembros afectados y le presencia de
cáncer bilateral de mama. Con estos criterios presentes a
la hora de selección
de las familias, se ha descrito una tasa de mutaciones del 15 y
80 %. Sin embargo, estas familias solo representan un subgrupo
del espectro de familias afectadas por cáncer de mama y
ovario. Más recientemente se han publicado series en las
que se analiza la tasa de mutaciones, en línea germinal en
pacientes de familias con al menos 2 miembros afectados pero
excluidas de análisis de ligamiento por escaso nº de
estos. La prevalencia de mutaciones en el gen BRCA1 en estas
familias, solo son casos de cáncer de mama, fue del 7%,
claramente inferior a las descriptas previamente. En resumen, es
posible que en pacientes sin antecedentes importantes de la
enfermedad, la prevalencia de mutaciones germinales en el gen
BRCA1 sea baja.
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