Visión actual del papel del ácido fólico en la nutrición humana (página 2)
A esto hay que añadir que los átomos de
nitrógenio N 5 y N 10 pueden captar unidades de
átomos de carbono.
Como vemos pues, el término folatos engloba una amplia
variedad de compuestos.
Fig 2. Ácido
dihidrofólico y tetrahidrofólico
La biodisponibilidad media de los folatos alimentarios
se encuentra en torno al 50%,
debido a la necesaria conversión a monoglutamatos previa
a su absorción. La del ácido fólico, en
cambio, es
casi del 100%. De esta forma se ha definido el término
de equivalente dietético de folato (dietary folate
equivalent, DFE), para así establecer la
biodisponibilidad real de los diferentes compuestos. En EE.UU.
además se establece una diferencia entre la
biodisponibilidad del folato según se esté o no
en ayunas lo cual parece afectar en un 10% dicha
biodisponibilidad. En Europa en
principio no se tiene en cuenta dicha diferencia.
1microgramo DFE = 1 microgramo folato alimentario= 0.5
microgramo ácido fólico (PGA)
TABLA 1
Ingesta recomendada de folato (82)
Folato (microg/día)
Edad | Varones | Mujeres |
0-6 meses | 65 | 65 |
7-12 meses | 80 | 80 |
1-3 años | 150 | 150 |
4-8 años | 200 | 200 |
9-13 años | 300 | 300 |
14-18 años | 400 | 400ª |
19-30 años | 400 | 400ª |
31-50 años | 400 | 400ª |
51-70 años | 400 | 400 |
> 70 años | 400 | 400 |
Embarazo | 600b | |
Lactancia | 500 |
1 microg FE = 1 microg folatos alimentarios = 0.5
microg ácido fólico
a) En mujeres que estén planificando un
embarazo se
recomienda un a infesta adicional diaria de 400 microg en forma
de suplementos o alimentos
enriquecidos, b) se asume que las mujeres seguirán
tomando la ingesta adicional diaria de 400 microgramos en forma
de suplementos o alimentos enriquecidos al menos durante las
primeras ocho semanas de gestación
Hay que tener en cuenta que las proteínas de la leche al
combinarse con el folato van a acelerar la absorción de
la vitamina (6,7)
Los alimentos ricos en folato se citan en la tabla
2
Biodisponibilidad.
Los folatos de los alimentos, antes de ser absorbidos,
son hidrolizados de poliglutamatos (que es como se encuentran
la mayoría de los folatos en los alimentos y medios
biológicos) a monoglutamatos por medio de una conjugasa
intestinal (exopeptidasa), la gamma glutamil carboxi peptidasa.
El transporte
activo de los monoglutamatos a través de las células
de la mucosa intestinal en el yeyuno proximal es dependiente
del pH y sigue
una cinética de saturación, viéndose
estimulado por la presencia de glucosa y
sodio, con las que se absorbe mediante un mecanismo de
cotransporte (9). Alrededor de un 20-30% del folato se absorbe
mediante difusión pasiva, siendo ésta la
vía que actúa preferentemente cuando se
administran dosis farmacológicas de la vitamina (al ser
cantidades altas). En sangre, se
encuentra preferentemente en forma de 5-metiltetrahidrofolato
(5-MTHF) que se une de forma inespecífica a
albúmina, alfamacroglobulina y transferrina. Antes de
ser depositados en los tejidos, los
monoglutamatos se conjugan a poliglutamatos por medio de la
enzima folilpoliglutamato-sintetasa. Estos poliglutamatos o
bien se almacenan intracelularmente o pasan a ácido
5,6,7,8 tetrahidrofólico (THF) que es la forma activa
(ver fig2) como coenzima.
Fig.3 Forma metilada y reducida del
ácido fólico como pentaglutamato.
El adulto sano posee alrededor de 22 mg de folato y la
homeostasis
de éste se produce por un ciclo
enterohepático.
Fig 4. Metabolismo
del ácido fólico
La eliminación urinaria es del 10 al 20% del
folato absorbido siendo despreciable la vía fecal (ver
Fig. 4).
El THF funciona como transportador intermediario de
unidades de un carbono en cierto número de reacciones
enzimáticas, captando los grupos
hidroximetilo, metileno y formilo y volviéndolos a
ceder. Los distintos compuestos (ver Fig. 3) THF-C se
diferencian por su grado de oxidación. Participan en la
síntesis
del ADN y en el
metabolismo de los aminoácidos. En este último
caso, su participación en el ciclo metabólico de
la metionina le confiere un papel importante en el
funcionamiento del sistema
nervioso, ya que la S adenosilmetionina (SAM), la forma
activa de la metionina, es el principal dador de grupos metilo
para la síntesis de la colina. Ver Fig 5
Fig.5 (82). Relaciones
metabólicas del folato. MS: metionina sintetasa;
5MTHF:
5 metil-tetrahidrofólico; THF:
tetrahidrofólico; SAM :S-adenosil-metionina
En la síntesis del ADN, el folato participa en
varios pasos, En la síntesis de pirimidinas, el 5,10
metilen –THF metila el d-urilato a timidilato. En la
síntesis de purinas, el 10-formil-THF cede dos
átomos de carbono en las posiciones C2 y C8 a la
estructura
anular. El folato, además participa en el catabolismo de
histidina a ácido glutámico y en la
interconversión de serina y glicina. Son, pues, donantes
de carbono en la síntesis de serina además de
tener un papel importante en la síntesis de las bases de
purina y pirimidina. Por tanto es fundamental en la
síntesis del ADN, siendo, de este modo, esencial para la
rápida
división de las células y la
formación de órganos y tejidos en el desarrollo
temprano.
Alimento
Microgramos/100g alimento
(porción comestible)Verduras y hortalizas
Grelos
Coles
Judías verdes
Espinacas, acelgas
Tomate
Remolacha
Fruta
Plátano
Naranja
Melón
Fresa, frambuesa y
fresónFrutos secos
Pistachos
Cacahuetes
Almendras
Legumbres
Garbanzos
Lentejas
Leche y productos lácteos
Queso brie, camembert,
Roquefort, cabrales
Carnes y vísceras
Hígado
Riñones
Carne de vacuno y pollo
Pescado
Salmón
Pez espada, bonito y
atún110
79
60
140
28
90
22
37
30
20
58
110
96
180
35
50
192
77
10
26
15
- Tabla 2 Alimentos ricos en folato
(82)El estudio de la influencia de los factores
genéticos sobre las necesidades nutricionales, en
el caso del folato adquiere cierta relevancia.La MTHFR (metil tetrahidrofólico
reductasa) presenta dos mutaciones que interfieren en el
metabolismo, y por tanto en las concentraciones de
folato. Así la primera mutación se trata de
una mutación en el C677T de la MTHFR (13). Los
homocigotos para este defecto expresan una variante
termolábil de la enzima. La actividad
enzimática está reducida comparada con la
normalidad. Los
valores plasmáticos de folato están
ligeramente disminuidos y, por tanto, dada la
relación inversa homocisteína – folato, los
de homocisteína se hallan elevados
(15-20micromoles /l)Se ha demostrado que entre un 5% y un 15% de la
población occidental es
homocigótica para esta mutación puntual
(C677T) en el gen de la 5,10 metilenetetrahidrofolato
reductasa 8MTHFR, que se localiza en el cromosoma 1p36.3.
Para algunos autores (10,11,12)esta mutación esta
asociada a un incremento de defectos en el tubo neural,
con una ligera hiperhomocisteinemia y probablemente con
un incremento en el riesgo
de enfermedades cardiovasculares en adultos.
Con respecto a los heterocigotos son mucho más
frecuentes (40-45% de la población) si bien en
este caso carece de relevancia clínica.(14,
15)La segunda mutación es debido al
polimorfismo A1298 C de la MTHFR. Esta mutación
(16) da lugar a una menor actividad de la MTHFR y hoy por
hoy es poco conocida aunque sí parece que
interacciona de alguna forma con la anterior
mutación.Hay que reseñar sin embargo que algunos
autores tales como Inmaculada Martín y Lucock (70)
comprobaron que la homocisteína guarda una
relación no causal con la aparición de los
defectos en el tubo neural. Por tanto, puede que otros
factores distintos de la homocisteína, los folatos
o la vitamina B12, estén implicados en la
etiología de dichos defectos y que el mecanismo
por el que los folatos previenen su aparición
aún está por descubrirse. Factores
GenéticosExisten multitud de causas de la deficiencia de
folato (17), que dicho sea de paso es el déficit
vitamínico más frecuente , como podemos
comprobar a continuación.A todo ello se unen las limitadas reservas en el
organismo. La deficiencia mantenida de folato provoca en
último extremo anemia
megaloblástica, que se manifiesta a los 4
ó 5 meses, debido a una alteración en la
maduración de las células de la
médula ósea y que provoca unos cambios
llamados megaloblásticos que afectan a todas las
series medulares (granulociticas, plaquetaria y
eritroide.) En la deficiencia de folato, el fallo
está en una síntesis inadecuada de ADN, que
carece de timidilato, que se forma gracias a la enzima
timidilato sintetasa. Esta requiere de la forma
bimetilada del folato, el N5, 10 metilen-THF,encargado de convertir el deoxiuridilato
monofosfato en timidilato. Cuando la forma bimetilada del
folato es escasa, el deoxiuridilato monofosfato y
trifosfato se acumulan y se incorporan al ADN por medio
de la ADN polimerasa al no ser ésta capaz de
distinguirlos. El ADN tendrá gran cantidad de
deoxiuridilato, y ésto le impedirá
funcionar adecuadamente, presentando una fase de
síntesis mucho más prolongada que en
condiciones de suficiencia de folato. Otro mecanismo
responsable de la anemia es la hemólisis
intramedular, que se produce por la imposibilidad de los
macrocitos de abandonar la médula. Estos
macrocitos tienen una vida media muy inferior a los
hematíes normales. Las alteraciones madurativas se
traducen en un asincronismo madurativo
núcleo-citoplasma, es decir, una maduración
adecuada del citoplasma con suficiente cantidad de
hemoglobina y un retraso en la maduración nuclear.
Esto se traduce en una división celular lenta, por
lo que el tamaño se hace mayor
(megaloblástico) ocasionando la salida a sangre
periférica de glóbulos rojos inmaduros con
un volumen corpuscular medio superior a 100
micras.La serie granulocítica también se
afecta, pudiéndose observar en la médula
ósea metamielocitos y neutrófilos en banda
gigantes y en sangre periférica neutrófilos
muy segmentados. Los megacariocitos se afectan asimismo,
apareciendo más inmaduros y segmentados,
pudiéndose contar 8, 10 o más
lóbulos. Por tanto, en la anemia
megaloblástica, en sangre periférica
observaremos macrocitosis con poiquilocitosis, punteado
basófilo, anillos de Cabot y disminución
del número de reticulocitos. Respecto a la serie
granulocítica en sangre periférica
observamos leucopenia y polisegmentación
neutrófila. Puede existir también
trombopenia moderada (18)Debido a la estrecha interrelación que
existe entre el metabolismo del folato y el de la
vitamina B12, la anemia
megaloblástica aparece cuando existe deficiencia
de una o de ambas vitaminas. A veces es difícil la
distinción clínica entre los dos estados
carenciales, siendo imprescindible realizar un diagnóstico preciso de la carencia
que se padece antes de administrar una u otra vitamina.
De hecho, el tratamiento con ácido fólico a
pacientes con déficit de cianocobalamina enmascara
muchas de las manifestaciones de este déficit,
manteniéndose así el deterioro del sistema nervioso que puede llegar a ser
peligrosoUna revisión bibliográfica
reciente (68) concluye que actualmente no hay evidencia
suficiente para afirmar que una deficiencia materna de
vitamina B12 incremente el riesgo de defectos en el tubo
neural, y menos aún para preconizar su
utilización preventiva con este propósito y
así la única justificación al
incluirlo en preparados farmacológicos destinados
a la prevención de defectos del tubo neural
sería la de evitar el enmascaramiento de la anemia
megaloblástica.
Fig. 6 Mecanismos moleculares
afectados por folatosEsquema Lucock et al (71)
Déficit clínico y Anemia
megaloblástica
Enfermedades y
déficits subclínicos. Ver Fig.
6
Alteraciones del sistema nervioso
central
El THF se encuentra también presente en el
cerebro y en el
líquido cefalorraquídeo (LCR), donde participa en
múltiples reacciones. Las concentraciones de folato se
regulan allí por homeostasis mediante la barrera
hematoencefálica. La concentración de folato en el
LCR es de 2 a 3 veces superior a la del plasma. La SAM
(S-adenosil-metionina) es el principal dador de grupos de metilo
en 35 reacciones de transmetilación, entre ellas la
síntesis de colina y de adrenalina. La colina a su vez
participa en a síntesis de acetilcolina,
fosfolípidos y esfingomielina. La implicación de
las bajas concentraciones de folato en el deterioro cognitivo se
puede deber tanto a un mecanismo vascular como a otros de origen
no vascular. En el cerebro está prácticamente
inhibida la transulfuración, que es la vía de
eliminación de tHcy (concentración de
homocisteína total) cuando están aumentados sus
valores. Por
tanto, es más fácil la acumulación de tHcy
en el cerebro que en otros tejidos. La homocisteína,
además de su efecto vascular, compite con los receptores
del glutamato, presentando una afinidad mucho mayor. Como es
sabido, la sobreexcitación de estos receptores tiene un
efecto neurotóxico.
Defectos del tubo neural.
El déficit de folato en la gestante no
produce en ella manifestaciones clínicas, aunque
sí pueden tener, y muy graves, consecuencias sobre
el feto,
ocasionándole defectos del cierre neural. Se deben a
un fallo total o parcial del cierre del tubo neural. Este
cierre comienza alrededor del vigésimo día de
gestación en al menos tres localizaciones distintas:
cerebro posterior, prosmesencéfalo y rostral del
prosencéfalo, y se va extendiendo hasta completarse.
La espina bífida comprende una serie de
malformaciones combinadas de la médula espinal y la
columna vertebral, debidas a un defecto de cierre del tubo
neural y sus cubiertas. Este trastorno se clasifica en
función de la localización del
cierre defectuoso, y diferenciamos así entre
anencefalia, meningomielocele, meningocele y
cranioquisquisis. Entre las causas de la espina
bífida se encuentran posibles agentes
teratógenos como la diabetes
en la madre, la hipertermia, el alcohol,
el tener otro hijo con esta malformación y la
deficiente de folatos, la cual ocasiona un doble perjuicio
sobre este proceso
por vía directa, al no poder
desarrollarse con normalidad la división celular, y
por vía indirecta, vía tHcy. Diversos
estudios han relacionado concentraciones bajas, pero no
deficitarias, de folato tanto sérico como
plasmático con una mayor prevalencia de defectos del
tubo neural. El riesgo de estos defectos disminuye de una
forma casi lineal conforme se aumenta la ingesta de folato
de la madre durante la fase periconcepcional (de 100 a 400
microgramos / día (19) , tanto de folatos
alimentarios (20) como de suplementos (21). Asimismo,
aunque los datos
son escasos, hay diversos estudios de casos controles que
han encontrado valores de tHcy superiores en caso de
abortos repetidos (22) y defectos del tubo neural que en
controles (23,24). En el estudio de Vollset et al (25),
realizado en mujeres noruegas, los valores elevados de tHcy
se relacionaron con complicaciones en el embarazo y
parto.
Aunque el mecanismo de acción de la tHcy no está del
todo esclarecido, parece ser que, además de
citotóxico es, tal y como ya apuntamos,
neurotóxico. Asimismo, las mutaciones
genéticas mencionadas anteriormente parecen
constituir un factor de riesgo adicional. La homocigosidad
para la mutación 677 (CT) de la MTHFR
(metil-tetrahidrofolato-reductasa) es un factor de riesgo.
Otro estudio realizado en niños con defectos del tubo neural y
sus padres demostró que la heterocigosidad combinada
para las dos mutaciones de la MTHFR tiene un riesgo similar
a la homocigosidad para la mutación 677 (CT)
de la MTHFR, y por tanto es un factor de riesgo adicional.
En dicho estudio, el riesgo relativo se duplicaba respecto
a los controles.Con respecto a mujeres epilépticas que
están en tratamiento se ha encontrado una tasa
superior de nacimientos con defectos del tubo neural a la
población general; ello es debido al tratamiento con
antiepilépticos que toman, sin embargo, en estas
mujeres la suplementación de folatos no ha sido
capaz de disminuir el número de nacimientos con
defectos en el tubo neural.- Depresión
La hipótesis de la relación entre
la deficiencia de folato y la depresión
tiene sus orígenes en Herbert, que experimentó
personalmente los efectos de una dieta pobre en folato,
apareciendo al cabo de los cuatro meses modificaciones en las
funciones
mentales y en la conducta
(18). Posteriormente, (26) se observó que el 56% de
los pacientes que presentaba anemia megaloblástica
también tenía síntomas
maníaco-depresivos. Además del efecto
neurotóxico producido por los valores elevados de
tHcy, la deficiencia de SAM enlentece las reacciones de
transmetilación en el sistema nervioso central, por lo
que no se sintetizan neurotransmisores. En pacientes
depresivos se han encontrado concentraciones reducidas de SAM
(27). Ello parece ser debido a que existe relación
entre el metabolismo del folato y el de la serotonina. Una de
las hipótesis
apunta a la tetrahidrobiopterina como enlace entre los dos
metabolismos (27). La evidencia disponible, hoy por hoy
limitada, sugiere que el folato puede tener potencial papel
como complemento o suplemento al otro tratamiento usual para
la depresión.(81)Demencia senil. La demencia es la
principal causa de deterioro cognitivo en el anciano.
Diversos estudios han puesto de manifiesto que tanto los
pacientes con enfermedad de Alzheimer como
aquellos con demencia vascular presentan concentraciones
plasmáticas bajas de folato y vitamina B12, lo que
conduce a valores elevados de tHcy. Los valores elevados de
tHcy han sido propuestos como un factor de riesgo
independiente de la demencia vascular (28,29) y
también parecen implicados en la fisiopatología
de la demencia tipo Alzheimer
(30,31). En el estudio realizado por Snowdon et al (32) en
monjas norteamericanas, los indicadores neuropatológicos de
enfermedad de Alzheimerpostmortem fueron correlacionados con las
concentraciones séricas de folato obtenidas en vida
antes del diagnóstico de la enfermedad,
obteniéndose correlaciones significativas. En su
estudio, Clarke et al (30) encontraron una fuerte
asociación negativa entre los valores de folato
sérico y el riesgo de presentar la demencia tipo
Alzheimer. Esto ha sido confirmado recientemente por el
estudio de Seshadri et al (33), en el que los valores
elevados de tHcy fueron un factor de riesgo para el
desarrollo posterior de la demencia tipo Alzheimer. Es
posible que las concentraciones elevadas de tHcy sean un
marcador temprano y sensible de deterioro cognitivo
(34)Cáncer
Ya hemos visto lo esencial que son los folatos en la
síntesis, metilación y reparación del
ADN. La hipometilación es una de las
características observadas en la carcinogénesis
en humanos. Se han descrito asociaciones entre el estado
global de metilación y las etapas premalignas en
algunos tumores tales como hígado, estómago
(35), ovario(36), y cuello uterino (37)La alteración den la expresión
génética se ha comprobado por el aumento del
ARNm en algunos protooncogenes (38). En ratas se ha observado
una hipometilación localizada dentro del gen supresor
del p53, debido a una disminución de las
concentraciones plasmáticas de folato (39).Los resultados de los estudios animales
entran en conflicto
y sugieren que el efecto del folato en la neoplasia depende
de factores tales como el modelo del
animal y del tumor, el tipo, sincronización, dosis y
longitud de uso del agente carcinógeno, la etapa de la
carcinogénesis y el nivel y la forma de administración de folatos. Los estudios
epidemiológicos examinaron la asociación entre
los folatos y el
cáncer de cérvix, de colon-recto,
pulmón, esófago y cerebro y sugieren que el
estado
bajo en folatos puede desempeñar un importante papel
en el proceso temprano neoplásico.Relación con cáncer de colon y
recto. Varios son los mecanismos que provocan esta
mayor incidencia: la disminución de la
ingestión, la disminución de la
absorción y por el propio tratamiento de la enfermedad
con sulfasalazina, inhibidor de la absorción del
folato. En algunos estudios se afirma que la
suplementación con folato en enfermos con colitis
ulcerosa reduce el riesgo de displasia colorrectal (38).
Otros estudios relacionan las concentraciones de folato con
los adenomas colorrectales, señalando una
disminución de la concentración del folato
intraeritrocitario en pacientes con adenomas rectales (40).
En otro estudio (41), la suplementación con
ácido fólico provocó una mejoría
en la metilación de las células del epitelio
colorrectal en pacientes diagnosticados de cáncer de
colon (algunos ensayos
sugieren que las dosis suprafisiológicas de folato
pueden invertir la hipometilación del ADN en la mucosa
colo rectal de individuos con neoplasia colo-rectal (80), ).
Existen algunos estudios donde algunos autores (42)
desaconsejan la suplementación con ácido
fólico por provocar el crecimiento tumoral. En general
los estudios sugieren una reducción del
aproximadamente 40% en el riesgo de cáncer colorectal
en individuos con tasas de folato alto comparado con los que
lo tienen bajo. Los estudios en animales han demostrado que
la dosis y la sincronización de la intervención
con folato son críticos en la prevención segura
y eficaz, los niveles de folato excepcionalmente altos y
la
administración de folatos después de que
los focos neoplásicos se establezcan en la mucosa
colorectal promueven más que suprimen la
carcinogénesis. Por tanto se sugiere (73) que el
folato posee efectos modulatorios duales sobre la
carcinogénesis en función de la
sincronización y dosis de la intervención con
folato. La deficiencia en folato tiene un efecto inhibitorio
mientras que la suplementación con folato tiene un
efecto que promueve la progresión de neoplasias
establecidas. En contraste, la deficiencia de folato en
tejido epitelial parece predisponer a la neoplasia y los
niveles modestos de suplementación con folato suprimen
el desarrollo de tumores en dichos tejidos. Por tanto la
sincronización y la dosis óptimas en la
intervención con folato deben ser establecidas para la
prevención segura y eficaz en seres
humanos.Cáncer de mama. Las dietas
ricas en vegetales y frutas parecen disminuir el riesgo,
mientras que la ingestión baja de vegetales y el
consumo
alto de alcohol aumentan, según unos autores (43, 44)
el riesgo de dicha enfermedad, mientras que otros autores no
confirman esta relación (45,46)Displasia y cáncer de
útero. Algunos autores plantean que la
displasia cervical está relacionada con valores bajos
de folato y que esta displasia podría ser reversible
al responder a dosis altas de folato (10mg/día) (46).
Asimismo, algunos autores sostienen que el aumento de la
ingestión de folatos puede disminuir el riesgo de
cáncer de útero. (47,48)En otros cánceres tales como el cáncer
de pulmón, cáncer de esófago y
estómago todavía no hay datos
relevantes.También conviene hacer mención al
metotrexato, medicamento ampliamente utilizado en enfermedades
autoinmunes, cuyo mecanismo de acción es debido a que
es un inhibidor de la dihidrofolato reductasa (DHFR).
Así hoy por hoy se estudian otros inhibidores del DHFR
inhibiendo otros caminos folato dependientes. Hoy en Europa
se ha aprobado el Tomudex, que actúa inhibiendo la
timidilato sintetasa y que estaría indicado para el
cáncer de colon.(76) y el Pemetrexed, (74) inhibidor
de la timidilato sintetasa, de la dihidrofolato reductasa y
del glucinamida formiltransferasa está en
estudio.Las recomendaciones para reducir el riesgo de
cáncer incluyen la sustitución de alimentos
bajos en folatos por frutas y en los países donde no
hay fortalecimiento de ácido fólico
obligatorio, consumición creciente de ácido
fólico mediante suplementos así como una
ingestión adecuada de vitamina
B-6 y B-12.Aterosclerosis.
La implicación del folato en la
fisiopatología de la aterosclerosis es a través
de la tHcy, si bien no está del todo esclarecido. La
deficiencia del folato es capaz de inducir
hiperhomocisteinemia la cual, está considerada hoy
como un factor de riesgo independiente en las enfermedades
cardiovasculares, coronias y cerebrovasculares (28)
así como en la aterosclerosis (79). Aunque en la
última década se ha reducido la mortalidad
debido a la difusión de medidas de salud pública,
para el año 2020 esta enfermedad seguirá
ocupando el primer lugar de causa de muerte en
los países occidentales.Alteraciones en el metabolismo de la
homocisteína fueron identificadas por primera vez en
1962 (49) al analizar la orina de niños con retraso
mental, planteándose entonces el concepto de
homocisteinuria. Dos años después se pudo
atribuir esta homocisteinuria a un defecto congénito
en la enzima cistationina –beta-sintetasa, que cursaba
además con valores plasmáticos muy elevados de
homocisteína y episodios tromboembólicos. De
hecho, el 50% de los niños que presentaban este cuadro
clínico fallecían por enfermedad cardiovascular
(50) en 1969 McCully (51) describió la enfermedad
vascular en estos pacientes, la cual incluía entre
otros cambios, proliferación de las células
musculares lisas, estenosis arterial y cambios
hemostáticos. Desde entonces han sido múltiples
los esfuerzos realizados para profundizar en el
conocimiento de la fisiopatología de la
hiperhomocisteinemia como factor de riesgo independiente o
asociado a la enfermedad cardiovascular (28, 52,53) si bien
algunos autores plantean sus dudas (54,55,56)Algunos ensayos tratan de investigar si la terapia
multivitamínica con ácido fólico y
vitamina B12 reducirán el riesgo para esta
enfermedad.Lo que sí está claro es que los
valores altos de homocisteína inducen lesión
sostenida de las células endoteliales de las arterias,
proliferación de las células del músculo
liso arterial y aumentan la expresión/actividad de los
participantes claves en la inflamación, la aterogénesis y
la vulnerabilidad vascular de la placa de ateroma. De igual
manera el efecto de los niveles altos de homocisteína
afecta a la estructura vascular de la pared y al sistema de
coagulación de la sangre (78)Nuevos estudios (79) muestran que la
disfunción endotelial está en función de
la biodisponibilidad del óxido nítrico y que la
hiperhomocisteinemia depende fundamentalmente de las especies
radicales de oxígeno. La comprensión de las
interacciones complejas entre la homocisteína, los
radicales, NO y el folato ofrece perspectivas prometedoras en
el tratamiento individual de la enfermedad
vascular.De igual manera parece que tanto la
homocisteína como el estrés oxidativo, dos factores
alternativos de la enfermedad vascular, pueden
desempeñar un papel en la patogenesia de la
hipertensión primaria o esencial (77).
Aunque el mecanismo exacto de esta enfermedad no se ha
aclarado, puede ser relacionado con la debilitación de
la función endotelial y del músculo liso. La
hiperhomocisteinemia limita la biodisponibilidad del
óxido nítrico, aumenta el estrés
oxidativo, estimula la proliferación de las
células vasculares del músculo liso, y altera
las características elásticas de la pared
vascular. La evidencia acumulada sugiere que la
disminución de la tensión oxidativa con los
antioxidantes o la corrección de la
hiperhomocisteinemia con las vitaminas B más
ácido fólico, podría ser útil
como terapia para la hipertensión esencial si bien hoy por
hoy no se considera probado. No obstante ya se empieza a
investigar mediante este mecanismo nuevos agentes
terapéuticos.Analítica
- Métodos
morfológicos:
La deficiencia de folato conduce a una
hipersegmentación de neutrófilos y finalmente a
anemia megaloblástica. Tras contar 100 neutrófilos,
la presencia de más de un 5% que contenga 5 o más
lóbulos ( media de lóbulos superior a 3.6) es
indicativa de hipersegmentación.
- Métodos bioquímicos.
- Radioinmunoanálisis. Es el método
de referencia. Se trata de un análisis competitivo entre ligandos, en
el cual el folato plasmático del paciente se mezcla con
cantidades constantes de fólico y ambos compiten por
unirse a la proteína fijadora del folato (FBP), que
también se encuentra en cantidad constante. Cuanto mayor
sea la cantidad de folato en la muestra
hemática, menor será la unión del
fólico marcando a la FBP y viceversa. Previamente, es
preciso liberar el folato endógeno de su unión
con las distintas proteínas transportadoras presentes en
plasma. En este radioinmunoanálisis, la
separación de la radioactividad fijada de la no fijada
se realiza mediante separación magnética y
decantación del sobrenadante. - Análisis mediante captación
iónica. En este método, la matriz de
fibra de vidrio de
la celdilla de reacción se ha cubierto de un compuesto
de amonio cuaternario de elevado peso molecular, que confiere
una carga positiva y capacidad de capturar compuestos de
carga negativa. Durante el análisis, se forman
complejos cargados negativamente, utilizando un reactivo de
afinidad soluble compuesto de una proteína
folato-ligante unida a anticuerpos monoclonales y ligados a
su vez a carboximetilcelulosa. Existe un método
automatizado de inmunoanálisis de fluorescencia
polarizada comercializado por IMX Abbott.- Folato en suero o plasma: la técnica del
folato sérico se puede hacer con suero o plasma,
este último obtenido por sangre anticoagulada con
EDTA tripotásico, citrato sódico u oxalato
potásico. El suero o plasma debe ser separado de los
hematíes lo antes posible, y siempre antes de las 24
h. El suero se puede almacenar durante una semana entre 2 y
8 ºC, o congelado a –20ºC durante un mes.
Las muestras de plasma no se deben almacenar más de
una semana en ningún caso. - Folato intraeritrocitario: la muestra de sangre
total para esta técnica anticoagulada con los
anticoagulantes citados anteriormente se puede almacenar a
temperaturas de entre 2 y 8ºC, pero sólo
durante 24h.
Variable
Valor
Concentración de folato
plasmáticoValores plasmáticos de
homocisteínaConcentración de folato
eritrocitarioTasa de segmentación de
neutrófilos< 3ng/ml (<6.8nmol/l)
>8ng/ml (18.1 nmol/l)
<140ng/ml(317nmol/l)
igual o mayor de 3.5
Las concentraciones de folato
sérico son muy variables y dependen de la
ingestión diaria. Personas sin deficiencia
pueden presentar valores plasmáticos bajos
y personas con deficiencia los pueden tener
normales. No obstante, unos valores
séricos bajos suelen representar la
primera etapa del balance negativo en folatos y
preceden al déficit tisular. El folato
intraeritrocitario es mucho más estable,
sólo está disminuido cuando hay una
ingestión baja, malabsorción,
aumento de necesidades o interacción medicamentosa
mantenida durante meses. Esta
determinación representa la segunda etapa
en el déficit de folato y, en el caso de
estar disminuido, guarda una estrecha
relación con las concentraciones tisulares
de folato y la anemia
megaloblástica.- Concentraciones circulantes de
folato - Valores de referencia
- Valores de referencia para el
diagnóstico de deficiencia en
folato
Los valores plasmáticos de folato se
consideran indicadores de la ingestión reciente de
folato. Según diversos autores se consideran normales
valores superiores a 6ng/ml y un déficit importante
con valores inferiores a 3ng/mlLos valores de folato eritrocitario se consideran
indicadores de las reservas de la vitamina en el organismo,
ya que el glóbulo rojo capta el folato durante su
formación en la médula ósea y mantiene
la concentración constante durante sus 120 días
de vida de promedio. La concentración eritrocitaria de
folato se correlaciona con los valores hepáticos de
reserva, y disminuye al cabo de unos meses de deficiencia
mantenida. Se consideran concentraciones normales las
superiores a 150 ng/ml, aunque algunos autores rebajan esta
cifra a 125ng/mlEn relación con la prevención de los
defectos del tubo neural (82) se establece unos valores de
referencia en función de la probabilidad
de una gestación con algún defecto
congénito, considerando estos autores que el menor
riesgo va asociado a valores eritrocitarios de folato
superiores a 400ng/mlIntervalores de concentraciones de folato
eritrocitario y riesgo de defectos del tubo neural
(NTD) - Folato en suero o plasma: la técnica del
- Muestras. Se pueden utilizar muestras de sangre
total, suero o plasma; en cualquier caso deben ser obtenidas en
ayunas y una vez extraída la sangre. La muestra debe
preservarse de la luz.
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