Tuberculosis (página 2)

Detección y diagnóstico de casos de
enfermedad tuberculosa: importancia de la búsqueda
activa

Aparte del diagnóstico de los casos
en las personas que acuden a la consulta con la
sintomatología expuesta, es muy importante la búsqueda
activa de casos de infección entre los grupos con mayor riesgo de desarrollar enfermedad
y que se podrían beneficiar de una terapia preventiva, al
igual que los casos de enfermedad establecida para iniciar su
tratamiento, cortando así la cadena epidemiológica de
transmisión.

En general, los grupos en los que se debería
realizar esta búsqueda activa son:

– Personas infectadas por el virus del VIH.

– Contactos estrechos de una persona con tuberculosis.

– Adictos a drogas por vía
parenteral.

– Indigentes y otras personas con déficit
socioeconómicos.

– Inmigrantes de zonas con alta prevalencia de
enfermedad.

– Residentes en instituciones cerradas:
prisiones, asilos, psiqiátricos, cuarteles, etc.

– Personas con determinadas condiciones médicas, ya
expuestas en la patogenia, que favorecen el desarrollo de la
enfermedad.

Los trabajadores sanitarios deberían ser incluidos
en un programa de búsqueda activa
y prevención. Se les debería realiza una prueba del
Mantoux al principio de la actividad laboral, y en caso de ser
negativa, repetirla anualmente.

Esta búsqueda debe hacerse por dos
razones:

1. Supondría un riesgo importante para un
número significativo de personas susceptibles si
desarrollasen la enfermedad.

2. En los últimos años se han descrito
numerosas microepidemias en centros sanitarios, tanto por cepas
sensibles como resistentes, que afectaron tanto a personas
inmunocompetentes como a enfermos y personal sanitario con
inmunodeficiencias.

Igualmente al personal de centros de
enseñanza se le debería realizar un PPD en el inicio de
su actividad laboral, descartar tuberculosis en los positivos, y
en los negativos repetirlo bianualmente si se expone a contagio.
Esta búsqueda activa de casos de infección y enfermedad
debe realizarse con el PPD. Si éste es positivo, se debe
descartar la existencia de enfermedad mediante la clínica y
la realización de una radiografía de tórax. En los
pacientes infectados en los que se descarte enfermedad se debe
plantear profilaxis como veremos más adelante.

Prueba de tuberculina

La prueba de tuberculina se realiza mediante la
técnica de Mantoux. Aunque en la práctica el
término Mantoux se utiliza indistintamente con el de prueba
de la tuberculina o PPD, en sentido estricto Mantoux es una
técnica de administración.

Esta prueba se lleva a cabo con la inyección
intradérmica de 0,1 ml del derivado purificado del
antígeno proteico tuberculínico (PPD) que contiene dos
unidades internacionales (UI) de PPD RT 23 con Tween-80 (o un
bioequivalente contrastado). Se debe realizar con una jeringa
desechable tipo insulina, con aguja de acero de calibre 27 con el bisel
corto. Se hará en la cara ventral del antebrazo, en la
unión del tercio superior y medio en una zona de piel sin lesiones y lejos de
venas superficiales. Con el bisel hacia arriba, inyectando de
abajo arriba, se debe producir un pequeño
habón.

La lectura del resultado se
realizará a las 72 horas de la inoculación, aunque
también puede ser aceptable entre las 24 y las 96 horas. Se
mide el diámetro de la induración (no del eritema)
transversal al eje mayor del brazo. Para ello se puede utilizar
una regla transparente. Es muy importante registrar siempre el
resultado en milímetros, no como positivo o negativo.
Así, si no se encuentra induración, el resultado
será "0 mm". La realización y lectura por personal experto
son muy importantes, pues ésta es la causa más
frecuente de falsos negativos.

Interpretación de la prueba

La reactividad al PPD es similar entre pacientes
infectados y con enfermedad, es decir, no distingue entre
infección y enfermedad. Los mm de induración hay que
considerarlos como una medida de la probabilidad de tener
infección tuberculosa, más que como un dato absoluto
del todo o nada (positivo-negativo).

La elección de cuantos mm de induración se
consideran significativos de infección tuberculosa se
hará en cada lugar en función de la prevalencia de
tuberculosis, a quién y para qué se realiza la prueba,
y la posibilidad de reacciones cruzadas (micobacterias no
tuberculosas). La prueba de la tuberculina es un buen arma
diagnóstica, pero tiene sus defectos. Existen tanto falsos
positivos como falsos negativos.

Las causas de falsos negativos pueden estar en
relación con: alteración en el PPD por caducidad o mal
almacenamiento; con problemas en la técnica
por inexperiencia de quien la realiza, su administración
subcutánea etc.; o por problemas de anergia en el
paciente.

Test de anergia

En determinadas circunstancias la respuesta de
hipersensibilidad retardada puede estar disminuida o incluso
desaparecer. En términos generales, del 10 al 25 por ciento
de los enfermos con tuberculosis tienen un Mantoux negativo.
Algunas de estas circunstancias son:

• Infección por el VIH. Aproximadamente un tercio
  de estos pacientes tienen un PPD negativo a pesar de estar
  infectados, cifra que puede llegar la 60 por ciento en la fase
  de SIDA.
• Tuberculosis miliar o pulmonar grave y
  masiva.
• Sarcoidosis
• Administración de corticoides y otras drogas
  inmunosupresoras
• Vacunación con virus vivos.
• Infecciones virales.
• Enfermedad de Hodgkin.
• Edades extremas de la vida: ancianos y recién
  nacidos.

El test de anergia se ha de realizar
con al menos otros dos antígenos de hipersensibilidad
retardada, como son el toxoide tetánico o la cándida,
mediante la técnica de Mantoux. Las personas que tienen una
reacción mayor de 3 mm a cualquiera de los antígenos no
son anérgicas. Existe la posibilidad de que la
hipersensibilidad a la tuberculina se atenúe con el tiempo, es decir, que personas a
las que se les realiza el test muchos años
después de haber estado en contacto con el
bacilo, tengan un falso negativo. En estas circunstancias la
tuberculina puede producir un "recuerdo" en el sistema inmune, y una segunda
prueba realizada será positiva. Es lo que se conoce con el
nombre de efecto "booster".

Así, la realización de un segundo Mantoux,
entre 1 y 3 semanas después del primero, puede tener su
indicación. Un ejemplo de ello es la evaluación de personal
sanitario en el inicio de su actividad laboral para evitar
posteriormente la confusión con una conversión reciente
en futuras reevaluaciones.

Las causas de posibles falsos positivos son:

– Mala administración o lectura.

– Reacciones cruzadas:

* Con micobacterias no tuberculosas. En general el
número de falsos positivos por esta causa en nuestro medio
es escaso.

* Vacunación previa con BCG (suelen presentar la
típica cicatriz en el hombro).

La interpretación del Mantoux en los enfermos
vacunados con BCG es un tema especialmente difícil y
debatido. No existe un método fiable que distinga
las reacciones causadas por infección natural de las
causadas por la vacuna. Como idea general se debe tener en mente
que, en una persona vacunada con un Mantoux
positivo, la reacción es más probable que se deba a una
infección sí:

• La induración es grande.
• La persona fue vacunada hace mucho tiempo (parece, según
  algunos estudios, que no hay diferencia entre vacunados y no
  vacunados a los 5 años tras la
  vacunación).
• Hallazgos radiológicos compatibles con
  enfermedad pasada.
• La persona ha mantenido un contacto reciente con un
  enfermo.
• Persona procedente de una zona de alta
  prevalencia.

La Sociedad Americana de Enfermedades del Tórax (ATS) considera
la siguiente clasificación según la reacción de la
prueba:

Una reacción de 5 mm o más de induración
se considera positiva en:

– Contactos estrechos con un caso.

– Personas VIH positivos o que se sospecha que puedan
serlo.

– Personas con hallazgos radiológicos compatibles
con tuberculosis previa y que no han recibido tratamiento
correcto.

Una reacción de 10 mm se considera positiva
en:

– Adictos a drogas por vía parenteral.

– Personas procedentes de países con alta
prevalencia.

– Residentes en instituciones
cerradas.

– Personas con determinados problemas médicos
(vepatogenia).

– Niños menores de 4 años.

– En instituciones sanitarias en las que se atiende a
enfermos con tuberculosis, el dintel en los trabajadores
sanitarios debería ser éste.

Una reacción de 15 mm se considera positivo en el
resto de la población.

El Consenso Nacional para el control de la Tuberculosis en
España, publicado en
Medicina Clínica en 1992,
considera positiva para el diagnóstico de infección una
induración igual o superior a 5 mm, excepto entre los
vacunados con BCG, en los que la induración se considera
positiva por encima de los 14 mm.

Especial importancia en esta búsqueda activa de
casos de infección y enfermedad tiene el estudio de
contactos de enfermos con tuberculosis, actividad
clásicamente mal realizada en nuestro país por
considerarla como algo secundario en la lucha contra la
tuberculosis. A este respecto ha sido publicado recientemente un
Documento de Consenso por el Grupo de Estudio de Contactos
de la Unidad de Investigación en
Tuberculosis de Barcelona (UITB), en el que se especifica a
quién debe realizarse este estudio, quién debe llevarlo
a cabo, y cómo debe hacerse.

En los países con recursos sanitarios suficientes
se podría plantear en todos los contactos de los enfermos
con tuberculosis (tanto pulmonar como extrapulmonar), los
contactos de los menores de 15 años PPD positivos en busca
del caso fuente, y en los contactos de los convertidores
recientes. Pero hay que tener en cuenta que la prioridad, en
países con recursos más limitados, es
el estudio de los contactos de pacientes
bacilíferos.

El estudio, según este consenso, debería
llevarse a cabo por:

– Hospitales, que deberían disponer de una unidad
de tuberculosis.

– Instituciones penitenciarias.

– Centros de prevención y control de la
tuberculosis.

– Mutuas laborales.

– Centros de drogodependencia.

– Centros de atención primaria. Éstos
deberían colaborar según las posibilidades de su
infraestructura, contar con un médico de referencia que
implantase, siguiese y evaluase el programa.

Hay que indagar no sólo en los contactos en el
hogar, sino también en los centros de trabajo, escuela en caso de los
niños, y en los centros de recreo. Establecer que es un
contacto íntimo es fácil a veces, en otras no lo es
tanto. En general, se considera que un contacto es íntimo si
supone más de 6 horas diarias, contacto frecuente si es
diario pero menos tiempo, y esporádico si no es
diario.

La urgencia con la que iniciar el estudio y hasta donde
ampliarlo va a depender tanto de las características del paciente
(estado bacteriológico,
intensidad de la tos, características
radiológicas, antecedentes de quimioterapia, tipo de
relación mantenida con los contactos) como de las de los
contactos (duración del contacto, manifestaciones
clínicas, edad, infección por el VIH, antecedentes de
vacunación).

Una vez conocidas las características del enfermo y
contactos, el siguiente paso es la realización del PPD,
salvo que tengan una prueba positiva previa. En los contactos
mayores de 65 años con una respuesta negativa, en los que se
considere que la posibilidad de profilaxis pudiera ser muy
importante, debido a la posibilidad de atenuación con el
tiempo de la hipersensibilidad retardada, se podría realizar
una segunda prueba pasadas una o dos semanas desde la primera
(efecto booster, ya comentado).

El resultado del PPD en los contactos debe interpretarse
según diversas situaciones recogidas en la siguiente tabla:
(ver tabla III.)

Es importante destacar que los contactos de enfermos
bacilíferos tienen prioridad, y, como refleja el esquema, en
ellos no se tiene en cuenta el antecedente de vacunación
previa. En estos enfermos es positiva cualquier reacción de
5 mm o más. Se debe repetir el PPD en 8-12 semanas en los
enfermos tuberculín negativos contacto íntimo de un
enfermo bacilífero, para cubrir el efecto
ventana.

Se debe realizar un estudio radiológico con
radiografía de tórax PA y lateral, para descartar
enfermedad, a todos los enfermos tuberculín positivos,
así como a los negativos contacto de un enfermo
bacilífero (a veces los cambios radiológicos se
producen antes que la conversión, durante el período
ventana). Los contactos se clasificarán como no infectados,
infectados y enfermos.

Las indicaciones de profilaxis primaria y secundaria,
así como de tratamiento, se comentan en el siguiente
apartado.

Este estudio de contactos debe cumplimentarse con un
programa de control de estos contactos (cumplimiento), y de
recuperación de los incumplidores.

Tratamiento de la infección.
Quimioprofilaxis

Se basa en la administración de medicación
para prevenir la infección tuberculosa en personas con PPD
negativo que han estado en contacto con un enfermo
bacilífero (profilaxis primaria), o para evitar que un
enfermo ya infectado desarrolle la enfermedad (profilaxis
secundaria).

La profilaxis reduce de forma significativa el progreso
hacia enfermedad en las personas infectadas. El efecto protector
puede ser hasta del 90 por ciento si la medicación se toma
de forma correcta. Cifras entre el 60 y el 70 por ciento se
pueden observar en grandes poblaciones cuando no hay un
tratamiento directamente observado, es decir, el individuo es
responsable de su automedicación. Esta protección puede
durar al menos 20 años, probablemente, toda la
vida.

Como hemos mencionado ya, es importante el descartar la
enfermedad antes de iniciar la quimioprofilaxis mediante una
anamnesis correcta y una radiografía de tórax. Si
ésta presenta alteraciones, habrá que realizar una
baciloscopia. Esto evitará incurrir en un subtratamiento con
monoterapia. En última instancia, si existen dudas sobre si
estamos ante una infección o una enfermedad tuberculosa, es
preferible iniciar tratamiento con una asociación de
fármacos hasta que tengamos los resultados de los
cultivos.

Como en la interpretación de la positividad del
Mantoux, hay ligeras diferencias entre las distintas organizaciones y países
sobre cuando hay indicación de profilaxis. Pero hay una
serie de prioridades, basadas en el mayor riesgo de desarrollar
la enfermedad, que todo médico debería tener claras.
Estas prioridades son:

1- Convivientes y contactos próximos al caso
índice

En el ya mencionado documento de consenso del Grupo de Estudio de Contactos
de la UITB se establece las indicaciones prioritarias de
profilaxis tras un estudio de contactos, y su duración (ver
tabla IV):

En los casos en que se inicia quimioprofilaxis primaria
(prioridad en niños y adolescentes), se ha de
repetir el PPD en 2 ó 3 meses. Si hay viraje, se mantiene el
tratamiento preventivo como profilaxis secundaria. Si la prueba
sigue siendo negativa, se suspende la medicación a menos que
continúe la situación de riesgo.

Los recién nacidos que están en contacto con
un caso de tuberculosis deberían recibir quimioprofilaxis
aunque el PPD sea negativo, pues pueden ser anérgicos hasta
los 6 meses de edad. Además, el riesgo de desarrollo tuberculosis es
altísimo. Si repetido a esa edad sigue siendo negativo, se
puede retirar la profilaxis.

Las mujeres embarazadas que presentan un PPD positivo en
un estudio rutinario (el embarazo no contraindica la
realización de la prueba, ni disminuye la reactividad a la
tuberculina) pueden esperar al final del embarazo para considerar la
profilaxis. Pero si se documenta que es una conversión
reciente por un contacto, y especialmente si tienen algún
factor predisponente, como el VIH, tienen indicación de
comenzar la profilaxis. Se debe realizar preferiblemente a partir
del segundo trimestre del embarazo, aunque en caso de
serología VIH positiva cabe incluso planteárselo
durante el primer trimestre. La radiografía de tórax
para descartar la enfermedad se debería hacer con
protección, y de igual forma preferiblemente a partir del
segundo trimestre.

2- Portadores de VIH y reacción en el PPD igual
o superior a 5 mm

Como vemos, todo enfermo VIH positivo con un contacto
independientemente de su PPD, y todo enfermo VIH con un PPD mayor
de 5 mm tiene una indicación clara y prioritaria de
profilaxis. Queda la duda de si los pacientes anérgicos
deben o no recibirla. El riesgo de desarrollo de tuberculosis en
estos pacientes es muy variable de unos estudios a otros y no
parece que se puedan establecer recomendaciones universales. Hoy
por hoy parece sensato recomendar profilaxis a aquellos pacientes
anérgicos en los que el riesgo de estar infectados es
mayor.

3- Portadores de lesiones radiológicas
compatibles con tuberculosis, no tratados previamente, sin signos
de progresión radiológica, y con un PPD igual o
superior a 5 mm

4- Personas en las que se demuestra una
conversión de la respuesta a la tuberculina en los
últimos dos años con una respuesta de 5
mm

Hay autores para los que el dintel estaría en 14 mm
para los vacunados con BCG.

5- Personas con factores de riesgo médico que
predisponen para enfermar (señalados en la patogenia), y que
presentan un PPD mayor de 5 mm

En estos enfermos, por ejemplo, la ATS considera 10 mm
como una reacción significativa para indicar
profilaxis.

6- Usuarios de drogas por vía parenteral con un
PPD mayor de 5 mm

Igualmente, en este grupo, la ATS considera 10 mm como
dintel.

Como vemos, en los grupos con un riesgo significativo,
la edad no es una contraindicación para la profilaxis. Esto
se debe a que el riesgo de hepatitis por isoniacida es menor
que el riesgo de desarrollar una tuberculosis.

7- Personas con un tiempo de infección
indeterminado, menos de 35 años, y sin ningún otro
factor predisponente

Este grupo supone una prioridad menor.

La ATS distingue dos grupos:

– Personas que provienen de zonas de alta prevalencia,
niños menores de 4 años, y residentes en instituciones
cerradas: 10 mm.

– El resto de la población: 15
mm.

La isoniacida es el fármaco de elección para
realizar la quimioprofilaxis.

Se administra vía oral en ayunas en una única
dosis diaria. Puede ser:

– Continua (todos los días) a dosis de 5
mg/Kg/día en adultos, sin sobrepasar los 300 mg/día, y
10 mg/Kg/día en los niños, con dosis máxima de 300
mg.

– Dos veces por semana en los tratamientos supervisados:
15mg/Kg en adultos. Dosis máxima 900 mg.

Como hemos dicho, cursos de 12 meses reducen el
riesgo en más del 90 por ciento. Pero hay evidencia de que
pautas de 6 meses confieren también un alto grado de
protección (70 por ciento), alcanzando un mayor grado de
cumplimiento. Así, la duración establecida es de 6
meses, excepto en situaciones especiales como infección por
VIH, lesiones fibróticas en la radiografía y en la
silicosis, en las que se prolongará a 12 meses. La Sociedad Americana de
Pediatría recomienda 9 meses en los niños.

En personas con más de 35 años sin ningún
factor de riesgo no estaría indicada la profilaxis. Ello se
debe a que el riesgo de hepatitis asociada a la
isoniacida, que varía según la edad, sobrepasa su
efecto protector sobre el desarrollo de la enfermedad.

En un estudio sobre 13.838 pacientes que recibieron
isoniacida como monoterapia para la profilaxis de tuberculosis,
la incidencia de hepatitis según la edad fue la
siguiente:

• 20 – 34 años 0,3 por ciento

• 35 – 49 años 1,2 por ciento

• 50 – 64 años 2,3 por ciento

• Más de 65 años 4,6 por
ciento

Otros factores como el consumo habitual de alcohol también
incrementan este riesgo (2,6 por ciento). Así mismo,
medicamentos concomitantes (ej. rifampicina, fenitoína) que
actúan induciendo el citocromo P450 aumentan el riesgo de
hepatitis.

Aproximadamente, la mitad de los casos de hepatitis
asociada a la isoniacida aparecen en los dos primeros meses de
tratamiento. La sintomatología es indistinguible de una
hepatitis vírica aguda: astenia, anorexia y náuseas con o
sin vómitos. En un tercio de los
casos presentan un síndrome pseudogripal. Es posible la
aparición de dolor en el hipocondrio derecho. Estos
síntomas se presentan generalmente de días a semanas
antes del inicio de una ictericia clínicamente
visible.

Se debe informar a los enfermos sobre las
características de estos síntomas y animarles a que
consulten si aparecen. Hasta en un 20 por ciento de los pacientes
se observa una elevación leve y asintomática de las
transaminasas que tienden a remitir incluso continuando con el
tratamiento.

Otro efecto secundario a vigilar es la aparición de
neuropatía periférica, pero es poco frecuente con las
dosis habitualmente utilizadas de 5 mg/Kg de peso. En personas
con mayor predisposición a padecer neuropatía (diabetes mellitus, alcoholismo, desnutrición,
insuficiencia renal, etc.), así como en embarazadas y en
personas con crisis convulsivas, se
recomienda utilizar, conjuntamente con la isoniazida, piridoxina
(10-50 mg/día). Existen preparados comerciales que contienen
ambos fármacos.

Se recomienda un seguimiento periódico de estos
tratamientos, para supervisar la adherencia a ellos, los posibles
signos y síntomas de hepatitis y los síntomas de
neurotoxicidad. En los menores de 35 años, descartados
factores de riesgo, no se recomienda la realización
sistemática de analíticas para ver las transaminasas.
En cambio, en los mayores de 35
años si se recomienda una analítica basal, y posterior
seguimiento según evolución.

Las personas consideradas de alto riesgo para
desarrollar toxicidad son:

– Alcohólicos.

– Ancianos.

– Hepatopatía crónica.

– Utilización concomitante de otros fármacos
potencialmente hepatotóxicos.

– Consumo de drogas

– Historia previa de efectos adversos por la
isoniacida.

– Neuropatía periférica, o factor que
predispone a ella.

Se recomienda en estas situaciones la realización
de analíticas periódicas (ej. mensualmente). En los
casos en los que las transaminasas sobrepasen 5 veces los valores normales, o
aparezcan síntomas de toxicidad, se debería considerar
la retirada de la profilaxis. Existen una serie de
contraindicaciones para la utilización de profilaxis con
isoniacida:

– Historia de reacción severa a la
isoniacida: exantema, fiebre, artritis…

– Enfermedad hepática aguda.

Hay una serie de regímenes alternativos para
determinadas circunstancias:

– En caso de silicosis y en casos en los que se observan
lesiones fibróticas en la radiografía, una alternativa
es 4 meses con rifampicina más isoniacida.

– Cuando el caso índice sea resistente a
isoniacida, se puede considerar el tratamiento con rifampicina
durante 6 meses (9 meses en los niños). Es aconsejable la
consulta con especialistas que estén familiarizados con este
tema.

– Cuando el caso índice es resistente a isoniacida
y rifampicina, habitualmente se recomienda observación sin
profilaxis, pues sólo los regímenes con isoniacida y
rifampicina han sido evaluados para la indicación de
profilaxis. Potenciales alternativas en caso de pacientes con
alto riesgo son 6 meses de pirazinamida más etambutol o 6
meses de pirazinamida más una quinolona. Igualmente, es
aconsejable la consulta con un especialista.

La problemática asociada con el cumplimiento de la
profilaxis de tuberculosis durante 6-12 meses ha intensificado
los esfuerzos para buscar regímenes más cortos que
pudieran mejorar la adherencia al tratamiento. Recientemente, se
han comunicado los resultados de un estudio prospectivo y doble
ciego, en el que se incluyen gran número de pacientes, y que
demuestra la equivalencia de rifampicina y pirazinamida durante 2
meses con isoniacida durante 12 meses. Las dos pautas tuvieron
una eficacia similar en cuanto a la
prevención de tuberculosis y en la aparición de efectos
secundarios. Menos pacientes abandonaron la pauta de dos meses
con rifampicina y pirazinamida que la de doce meses con
isoniacida. Es posible, por tanto, que los pacientes infectados
por el VIH, y seguramente los inmunocompetentes, puedan
beneficiarse de la pauta corta de quimioprofilaxis, que puede
administrarse incluso en régimen de dos días por semana
supervisado. Otra posible pauta corta en estudio es rifampicina
durante 4 meses.

Papel de la vacunación con BCG en el momento
actual

Esta vacuna utiliza el bacilo de Calmette Guerin, una
cepa viva atenuada de M. bovis. El grado de
protección que confiere es muy variable e irregular,
variando en los distintos estudios entre el 0 y el 76 por ciento.
Además puede, como hemos visto, interferir en la
interpretación del Mantoux, una de las mejores armas que tenemos para el
diagnóstico.

Hoy en día en nuestro país no está
justificada la vacunación masiva de la población con
esta vacuna. Quizá la única indicación clara que
tenga es en niños con PPD negativo en los que no se puede
utilizar profiláxis con isoniacida y que van a estar en
contacto continuo con una persona bacilífera, o que va a
estar en contacto continuo con una persona con tuberculosis
resistente a isoniacida y rifampicina.

Esta vacuna está contraindicada en personas con un
sistema inmune dañado:
enfermos VIH, enfermos con leucemia o linfoma etc. También
está contraindicada en enfermos que reciben fármacos
inmunosupresores.

Tratamiento

Como hemos comentado, la tuberculosis, dejada a su
evolución, tiene una
elevada morbi-mortalidad (mortalidad del 50 por ciento a los 5
años). Con un tratamiento correcto es una enfermedad
curable en casi todos los casos. La relación coste
efectividad de este tratamiento es de las mejores entre las
enfermedades del adulto.

Aparte de las evidentes ventajas que el tratamiento
correcto tiene para cada enfermo en concreto, es, junto con la
detección precoz de los casos, la medida más
importante para un buen control epidemiológico de la
enfermedad.

Criterios de ingreso hospitalario

La tuberculosis no complicada no es necesariamente una
enfermedad que requiera ingreso. En la práctica habitual
se suele iniciar tratamiento con el paciente ingresado, y tras
asegurar que tolera la medicación y la negativización
de las baciloscopias, se sigue el tratamiento de forma
ambulatoria.

Pero si el enfermo es cumplidor con el tratamiento, capaz
de comprender éste, y dispone en su domicilio de
condiciones adecuadas de aislamiento, se puede tratar de forma
ambulatoria desde el inicio.

Los criterios de ingreso pueden ser tanto por causa
médica como por causa social que impida o dificulte la
adherencia al tratamiento y las medidas preventivas.

En los casos de enfermedad grave, afectación del
sistema nervioso central,
intolerancia digestiva que impida la absorción de los
fármacos, la posible existencia de interacciones
medicamentosas, riesgo alto de toxicidad, patología
asociada grave como pudiera ser la cirrosis hepática, o
sospecha de tuberculosis resistente, está indicado el
ingreso hospitalario.

Situaciones que comprometen el cumplimiento del
tratamiento como la patología psiquiátrica o
adicción activa a drogas también justifican el
ingreso.

Igualmente, las situaciones en las que las medidas de
aislamiento son difíciles en el medio habitual del
enfermo: residencias, casas de acogida, indigencia, etc., o las
condiciones de la vivienda no son las adecuadas (no se dispone
de habitación individual, bien ventilada, o se convive con
niños pequeños etc), pueden hacer que sea razonable
un período de ingreso hospitalario.

Medidas de aislamiento

En el hospital, todo paciente que presente o sea
sospechoso de padecer tuberculosis debería ser ingresado,
si tiene criterios de ingreso, en un habitación individual
con presión negativa respecto al resto de las
instalaciones. Las puertas de estas habitaciones deben
mantenerse cerradas, salvo para las tareas
imprescindibles.

Estas zonas de aislamiento deben estar dotadas de
sistemas de ventilación
adecuados, diseñados para minimizar el riesgo de
dispersión hacia otras zonas del hospital. Los filtros
HEPA (high-efficiency particulate air) se pueden utilizar para
eliminar del aire las partículas
infectivas. Es importante tanto la correcta instalación de
estos sistemas como su mantenimiento para asegurar
un correcto funcionamiento.

Otro sistema, cuya eficacia no es bien conocida,
es la radiación ultravioleta.

Es necesario explicar al enfermo la necesidad y utilidad de esta medida
así como otras que ayuden a evitar la propagación de
la enfermedad: cubrirse la boca y nariz al estornudar y toser
etc. El menor número de personas posible deberían
visitar al enfermo durante su estancia, y siempre protegidas
con mascarilla. Las medidas de aislamiento son especialmente
importantes tras la realización de determinadas
técnicas que producen la aerosolización de las
partículas infectivas: esputos inducidos,
fibrobroncoscopias etc.

Medidas farmacológicas

Comparada con otras enfermedades infecciosas, la
tuberculosis requiere un tratamiento mucho más prolongado.
Si la terapia no se realiza de forma correcta durante un
período suficientemente, una pequeña cantidad de
bacilos pueden sobrevivir, con la consiguiente recidiva para el
enfermo y reaparición del riesgo de transmisión. Esta
transmisión tiene la circunstancia agravante de poder ser a través de
cepas con resistencias secundarias
adquiridas.

Por consiguiente, hay una serie de principios básicos que,
aunque obvios, todo médico debe conocer:

– El tratamiento requiere más de un fármaco al
que el organismo sea sensible.

– Las dosis de los fármacos han de ser
apropiadas.

– Los fármacos han de tomarse de forma
regular.

– El tratamiento ha de tomarse durante un período de
tiempo suficiente.

Existen en el mercado combinaciones fijas
de fármacos que contiene isoniacida y rifampicina,
así como isoniacida, rifampicina y pirazinamida. Estas
combinaciones reducen la posibilidad de la toma indebida de un
solo fármaco y la aparición de resistencias durante el
tratamiento.

Principales fármacos antituberculosos

Isoniacida (H)

La isoniacida es el fármaco que más se acerca
al tuberculostático ideal. Es bactericida, se tolera bien
en una única dosis vía oral, es barato, y tiene pocos
efectos secundarios. Se absorbe rápidamente y difunde con
facilidad a todos los órganos y tejidos.

Se suele administrar vía oral, pero puede utilizarse
la vía intramuscular en los casos muy graves.

Las dosis diarias en adultos y niños son:

5 mg/Kg al día, máximo 300 mg.

10 mg/Kg tres veces por semana.

15 mg/Kg dos veces por semana.

Los efectos adversos más frecuentes son
gastrointestinales: disminución del apetito, náuseas,
vómitos y molestias
abdominales.

Se puede ver un aumento moderado de las transaminasas en
un 10-20 por ciento de los casos.

La hepatitis aguda ha sido suficientemente comentada en
el apartado de la profilaxis. El riesgo aumenta con la edad,
siendo extremadamente rara en personas menores de 20 años.
Es fácilmente previsible con controles clínicos
periódicos, y en los casos con factores de riesgo, con
controles analíticos.

La neuropatía periférica es poco frecuente. Se
puede reducir el riesgo con el uso de piridoxina a dosis de 10
mg al día. Es más frecuente en determinadas
situaciones médicas predisponentes como la diabetes mellitus o el alcoholismo. También es
más frecuentes en embarazadas y casos de
malnutrición.

Otros efectos secundarios poco frecuentes pero posibles
son: disartria, mareo, visión borrosa,
hiperreflexia.

En menos de un 1% de los casos puede aparecer fiebre,
crisis convulsivas, depresión, psicosis, exantema y
artralgias.

Puede presentar interacciones medicamentosas con la
fenitoína y carbamazepina, elevando sus niveles al
disminuir su metabolismo hepático.
El hidróxido de aluminio disminuye la
absorción de la isoniacida

Rifampicina (R)

Es también bactericida para M. tuberculosis.
Tiene un potente efecto tanto sobre los bacilos intra como
extracelulares. Es efectiva en dosis diaria única, y bien
tolerada. Es liposoluble, se absorbe rápidamente y difunde
a todos los tejidos y humores
orgánicos. Su presencia es obligada en todas las pautas
cortas (6-9 meses) de tratamiento.

Se administra a dosis de 10 mg/Kg diarios en niños y
adultos, máximo de 600 mg diarios. Se debe administrar
preferentemente 30 minutos antes de las comidas, ya que su
absorción disminuye con el alimento.

La rifampicina induce enzimas microsomales del
hígado, aumentando la eliminación hepática de
determinados fármacos y con ello su eficacia: anticonceptivos orales,
antirretrovirales, antifúngicos, metadona,
corticosteroides, hipoglucemiantes orales, digoxina,
fenitoína, cimetidina y ciclosporina. Se avisará a
la mujer que toma anticonceptivos orales de
esta circunstancia para que utilice otro medio anticonceptivo,
o se prescribirá una píldora con una dosis mayor de
estrógenos, hasta al menos un mes tras la
interrupción.

La mayoría de los pacientes toleran bien el
fármaco a las dosis habituales, pero algunos casos la
intolerancia gastrointestinal (dolor epigástrico, anorexia, nauseas,
vómitos, diarrea ) obligan a la retirada del
fármaco.

Es frecuente al inicio del tratamiento una elevación
moderada de la bilirrubina y de las transaminasas, pero suele
ser transitoria y no tiene importancia clínica.

La hepatitis asociada a rifampicina es rara pero posible.
Es dosis dependiente, por lo que se aconseja no pasas de la
dosis de 10 mg/Kg.

La erupción cutánea aparece en un 1-5% de los
casos, y es claramente más frecuente en los enfermos VIH
positivos.

Este efecto secundario, al igual que otros posibles como
el síndrome seudogripal, trombocitopenia y fiebre, es
más frecuente en la administración intermitente del
fármaco.

Prurito, urticaria, anemia hemolítica,
alteración del comportamiento, eosinofilia,
ataxia, son otros de los posibles efectos secundarios.

Un hecho alarmante para el paciente, y del que siempre ha
de ser avisado, es que la rifampicina tiñe las secreciones
corporales de un color anaranjado: orina, sudor,
lágrimas (las lentes de contacto pueden quedar coloreadas
de forma irreversible). Este hecho no tiene mayor importancia
para la salud del paciente.

Pirazinamida (Z)

Es bactericida en el ph ácido intracelular y
en las zonas de inflamación aguda. Es muy eficaz durante
los dos primeros meses de tratamiento, mientras persiste esta
inflamación aguda. Su uso permitió acortar la
duración de los regímenes terapéuticos, y hace
menos probables las recaídas.

También es efectiva en dosis única diaria,
aunque la intolerancia gastrointestinal con dosis tan altas es
frecuente.

Las dosis en adultos y niños son:

25 mg/Kg al día

35 mg/Kg tres veces por semana.

50 mg/Kg dos veces por semana.

La toxicidad más frecuente es la hepática,
similar a la observada con la INH y con la RIF. La
asociación de pirazinamida a las anteriores no incrementa
el riesgo de hapatotoxicidad.

La hiperuricemia es frecuente (por inhibición de la
secreción tubular renal), pero las manifestaciones
clínicas de ésta son poco comunes.

Es posible la aparición de artralgias,
principalmente en los hombros.

Etambutol (E)

A las dosis habituales es principalmente
bacteriostático. Se utiliza en dosis diaria única, y
suele ser bien tolerado.

Se utiliza en el adulto a dosis de:

15 mg/Kg diarias.

30 mg/Kg tres veces por semana.

45 mg/Kg dos veces por semana.

En el niño el máximo será de 15 mg/Kg
diarios.

El principal efecto secundario es la neuritis óptica, poco frecuente
a dosis de 15 mg/Kg. Se debe avisar al enfermo que consulte si
observan trastornos de la visión o de la percepción del color. Por este motivo,
pacientes que por ser demasiado jóvenes o que por otra
circunstancia no pudieran comprender esta situación, no
deberían recibir etambutol. Las primeras alteraciones
pueden ser reversibles, pero es posible la ceguera si no se
suspende el tratamiento.

Estreptomicina (S)

Es bactericida en medio alcalino. No se absorbe en el
tracto gastrointestinal. Se debe administrar vía
intramuscular profunda.

La dosis en niños y adultos es de 15 mg/Kg diarios o
dos o tres veces por semana.

Siempre que se pueda se evitará su empleo en el
niño.

Está contraindicada en el embarazo, pues atraviesa
la placenta.

La ototoxicidad (auditiva y vestibular) es el efecto
secundario más preocupante, más frecuente en el
anciano y en el feto de la mujer embarazada en
tratamiento con estreptomicina.

Las inyecciones son dolorosas, y pueden provocar abscesos
estériles en el lugar de la inyección.

Otros posibles efectos adversos son la anemia
hemolítica y aplásica, agranulocitosis, y la
trombopenia.

Elección del tratamiento inicial

La pauta actualmente recomendada consiste en el
tratamiento durante 6 meses de isoniacida y rifampicina,
suplementada durante los 2 primeros meses con pirazinamida. La
administración de pirazinamida durante más de 2 meses
no mejora los resultados del tratamiento.

En zonas en las que la resistencia primaria a la H es
mayor del 4 por ciento es conveniente añadir Etambutol (o
estreptomicina en los niños menores de 8 años, en los
que no se puede monitorizar los efectos secundarios de esta
droga) hasta que el
resultado del antibiograma esté disponible. Sería
deseable que cada médico pudiera conocer las cifras de
resistencia de su medio.
También es importante tener esto en cuenta cuando estamos
ante un enfermo que proviene de zonas geográficas con
cifras altas de resistencia a la H (inmigrantes). Por ejemplo,
cifras publicadas en relación a la resistencia primaria a
H en la Comunidad de Madrid están
alrededor de un 2,7 por ciento en los pacientes VIH negativos.
En cambio son más altas en
los pacientes VIH positivos: 5,7 por ciento. Así, en esta
Comunidad Autónoma,
estaría justificado iniciar un tratamiento con cuatro
drogas en los pacientes VIH positivos y en los inmigrantes,
pero puede ser matizado por las cifras de cada Área
Hospitalaria en concreto. Esta pauta es
efectiva aún cuando la cepa sea resistente a H.

Cuando por intolerancia o resistencia no pueda utilizarse
isoniacida o rifampicina, se recomienda sustituir el
fármaco por etambutol y prolongar el tratamiento hasta 12
meses (los 2 primeros con pirazinamida).

En caso de intolerancia a la pirazinamida, puede
sustituirse este fármaco por etambutol, prolongando
entonces la isoniacida y rifampicina hasta un total de 9 meses.
El etambutol no debería suspenderse hasta que se tenga
certeza de la sensibilidad de la cepa a isoniacida y
rifampicina.

Estos regímenes quedan resumidos en la Tabla
V.

*Cuando la resistencia primaria a isoniacida en el
área sea mayor del 4 por ciento se añadirá
etambutol o estreptomicina al tratamiento inicial hasta conocer
la sensibilidad de la cepa.

Cuando se utiliza tratamiento directamente observado, del
que hablaremos después, existen varios regímenes de 6
meses en los que la medicación ser puede dar de forma
intermitente:

– Terapia con cuatro drogas, administradas diariamente
durante dos meses. Tras esta fase de inducción, y demostrada
la sensibilidad a H y R se puede continuar con estas dos drogas
administradas dos o tres veces por semana.

– Terapia con cuatro drogas, administradas diariamente
durante dos semanas y posteriormente dos veces por semana
durante otras 6 semanas. La fase de mantenimiento igualmente con
H y R dos veces por semana durante 4 meses tras demostrar la
sensibilidad.

– Terapia con las cuatro drogas durante los seis meses de
tratamiento, administradas cada tres días.

Las dosis de H, E, Z y S son mayores en estos
regímenes intermitentes que en los de administración
diaria. Sin embargo, las dosis de R son iguales en todos los
regímenes.

Las distintas dosis quedan recogidas en la Tabla
VI.

En el caso de embarazo no existe contraindicación
para administrar los medicamentos recomendados y pueden
utilizarse los mismos regímenes. Los beneficios del
tratamiento de la tuberculosis sobrepasan con creces el riesgo
de taratogenicidad. Debe evitarse, sin embargo, la
utilización de estreptomicina durante la gestación
debido a los efectos dañinos sobre el feto. Se puede
producir ototoxicidad irreversible en este, estimada en uno de
cada seis fetos expuestos, e independientemente del trimestre
de embarazo.

La American Thoracic Society reconoce la probable
seguridad de la
pirazinamida, pero no recomienda su uso de forma generalizada
por la falta de datos sobre sus posibles
efectos teratógenos. Esta organización recomienda
iniciar tratamiento con H, R, y E, de forma que la
duración del tratamiento con este régimen serían
9 meses. En los casos en que los que la posibilidad de
existencia de resistencias sea considerable, se podría
añadir pirazinamida. Parece que el beneficio de
añadir pirazinamida en los casos de VIH sobrepasa el
riesgo de teratogenicidad.

Las dosis de fármacos que se alcanzan en la leche materna no
contraindican la lactancia, y ésta no se debería
interrumpir por este motivo (sí si la madre es
infectiva).

Para el tratamiento de las formas extrapulmonares de
tuberculosis, las pautas son las mismas, aunque se recomienda
prolongar la duración del tratamiento en algunas formas
(p.ej., la tuberculosis meníngea). Los niños que
padecen meningitis tuberculosa, tuberculosis miliar o
afectación de huesos y articulaciones deberían
recibir un mínimo de 12 meses de tratamiento.

Importancia de la adherencia al tratamiento

Se estima que hasta un 25 por ciento de los pacientes no
realiza de forma correcta las pautas de seis meses. Tan
sencillo como esto: "de nada sirve el diagnóstico y el
tratamiento prescrito si el enfermo no se lo toma". Hemos
hablado ya suficientemente sobre las repercusiones que ello
conlleva para el paciente (recidiva) y para la comunidad
(transmisión, resistencias secundarias). Este porcentaje
se eleva alarmantemente cuando se trata de enfermos
alcohólicos, indigentes, o drogadictos activos por ejemplo. Es
responsabilidad del sistema
sanitario, y no sólo de cada paciente, intentar asegurar
que los tratamientos se llevan a cabo correctamente.

Es difícil determinar a priori quién será
o no un buen cumplidor del tratamiento. Existen estudios en los
que sólo en alrededor de un 60 por ciento el médico o
la enfermera eran capaces de predecir este cumplimiento.

Una forma de mejorar esta adherencia es el tratamiento
directamente observado (DOT), en el que el personal sanitario,
u otro asignado, comprueba que el paciente ingiere cada dosis
de medicación. Pero no sólo esto, ni mucho menos.
Conlleva también un trato adecuado y amable con los
enfermos, facilitar la accesibilidad de éstos hacia el
médico y las instalaciones, la información continua hacia
el paciente y sus familiares o cuidadores. Todo ello va a
prevenir la interrupción de los tratamientos. Igualmente
es importante la búsqueda activa de los pacientes que no
acuden a recoger la medicación.

La eficacia de esta modalidad de administrar los
fármacos ha hecho que se le considere actualmente el
estándar de tratamiento antituberculoso y su
implantación se recomienda por parte de la Organización Mundial de
la Salud (OMS) en todos los
lugares del mundo, especialmente cuando el mal cumplimiento es
previsible. Numerosos trabajos han documentado ya la alta
eficacia en conseguir curaciones, evitar recidivas y disminuir
globalmente la incidencia de tuberculosis y la tasa de
resistencias. Aunque un programa de administración
supervisada del tratamiento tiene sus problemas, tanto de
implantación como de desarrollo (a quienes, cómo y
dónde), no cabe duda que constituye hoy en día la
mejor forma de garantizar el cumplimiento adecuado. Por algo,
en opinión de los expertos de la OMS, la implantación
de programa de DOT constituye el logro más importante en
la lucha antituberculosa en el mundo.

La universalización de los tratamientos directamente
observados es hoy en día un tema polémico y de
actualidad. Quizá esta universalización no sea
necesaria en nuestro medio, y supondría un coste
económico considerable, aparte del coste en tiempo para
los enfermos en ser "supervisados". El hecho de establecer
qué pacientes deben recibir un tratamiento de este tipo
crea una serie de problemas ético-legales difíciles
de resolver.

Se deben llevar a cabo en el contexto de otras medidas
que faciliten la adherencia, como pueden ser los programas de metadona e
intercambio de jeringuillas para drogodependientes, comida y
techo para los indigentes etc. También habría que ser
flexible sobre dónde realizarlo: allá donde acuda o
se encuentre el enfermo, es decir hospitales, centros de salud,
centros de atención al drogodependiente, casas de acogida
etc. Importancia especial tienen los trabajadores sociales,
personal que ha de ser convenientemente formado, y cuya
motivación es
esencial.

Control de la toxicidad

Antes de iniciar el tratamiento de la tuberculosis debe
descartarse que el paciente tenga alguna enfermedad de base,
fundamentalmente hepática, que contraindique o modifique
el uso de alguno de los fármacos de elección. Para
ello bastará con la recogida adecuada de la historia
clínica y la realización de determinaciones basales
bioquímicas: enzimas hepáticas,
bilirrubina, creatinina sérica, y se va a utilizar
pirazinamida, ácido úrico. Sería conveniente
realizar una audiometría basal cuando se va a utilizar
estreptomicina.

Durante el tratamiento, es necesario revisar
periódicamente al paciente (por ejemplo, una vez al mes)
fundamentalmente para garantizar el cumplimiento del
tratamiento y para preguntar por síntomas específicos
que sugieran intolerancia o toxicidad. Se debe instruir al
paciente sobre los síntomas de los posibles efectos
secundarios y aconsejarles que consulten si éstos
aparecen. No es preciso realizar determinaciones
analíticas de rutina para detectar posible toxicidad
subclínica de los fármacos, sólo guiadas por la
clínica si esta aparece.

Los pacientes que reciben H, R, o Z deben ser avisados
para que consulten si aparecen síntomas sugestivos de
hepatitis: náuseas, astenia, pérdida de apetito,
fiebre inexplicada de más de tres días, orina
colúrica, ictericia etc. Si la cifra de transaminasas
supera en 3-5 veces el valor normal, o si la cifra
de bilirrubina es alta, con o sin síntomas, el tratamiento
debería ser suspendido hasta que las cifras se normalicen
o alcancen una estabilidad. Aunque la causa específica de
la hepatitis no puede ser identificada por el patrón de
las alteraciones analíticas, en general la rifampicina
produce con más frecuencia un patrón de colestasis
(elevación de la bilirrubina y la fosfatasa alcalina en
mayor proporción que las transaminasas. En cambio, cuando
se observa un patrón hepatocelular, la H, Z, o R pueden
ser la causa. El E rara vez produce un patrón
hepatocelular.

Como guía, cuando el patrón es hepatocelular,
se podría reintroducir primero la droga que menos
probablemente ha sido la causa, por ejemplo, etambutol. Si en
una semana las transaminasas no se elevan, se puede
reintroducir la pirazinamida. Tras dos semanas con este
tratamiento se reintroduciría:

– Si el patrón inicial fue hepatocelular,
reintroducir R.

– Si el patrón inicial fue colestásico,
reintroducir H.

Se deberían realizar audiometrías de forma
periódica durante el tratamiento con
estreptomicina.

Como hemos comentado, la hiperuricemia es frecuente
durante el tratamiento con pirazinamida, pero si es
asintomática no obliga a la retirada del
fármaco.

En las personas en tratamiento con rifampicina habrá
que tener en cuenta las posibles interacciones con otros
fármacos, que obligarán a elevar las dosis de algunos
de ellos, por ejemplo, la metadona.

Igualmente, se debe tener en cuenta suplementar el
tratamiento con piridoxina en aquellos pacientes que reciben
isoniacida y tienen factores de riesgo para la neuropatía
periférica.

Otros tratamientos

El tratamiento con corticoides en la tuberculosis tiene
sus indicaciones.

Así han demostrado ser beneficiosos en el
tratamiento de la fase aguda de la pericarditis tuberculosa,
reduciendo rápidamente el volumen del derrame
pericárdico, disminuyendo la necesidad de drenaje
quirúrgico y la mortalidad.

Dosis de prednisona de 60 mg/Kg, disminuyendo
progresivamente a lo largo de 6-12 semanas, han sido utilizadas
en los distintos estudios.

Se ha comprobado también su utilidad al disminuir las
secuelas neurológicas y aumentar la supervivencia en la
meningitis moderada-severa cuando se utilizan en los estadios
iniciales. Dosis de 8-12 mg/Kg, disminuyendo progresivamente a
la largo de 6-8 semanas. son recomendados.

En la pleuritis tuberculosa, el dolor, la disnea, y la
fiebre parecen resolverse antes cuando se utilizan corticoides,
pero no cabe esperar una reducción en las secuelas de
retracción pleural.

Medidas farmacológicas

La Cirugía en la tuberculosis hoy en día queda
relegada a las complicaciones de ésta, como pueden ser la
inestabilidad de la columna y los déficits
neurológicos en la tuberculosis vertebral, o la
pericardiectomía en el caso de compromiso
hemodinámico persistente en la pericarditis.

En la tuberculosis pulmonar multirresistente con
resistencia a todos los fármacos con excepción de dos
o tres relativamente poco potentes puede tener indicación
quirúrgica, siempre que la enfermedad esté localizada
y la función pulmonar sea aceptable. Es preferible
realizar esta Cirugía cuando la población bacilar
esté reducida al mínimo, generalmente tras dos o tres
meses de tratamiento. Después de la Cirugía
habrá que mantener el tratamiento al menos durante 18
meses.

Valoración de la respuesta al
tratamiento

Es de esperar que hasta el 75 por ciento de los enfermos
quede afebril en las dos primeras semanas de tratamiento,
disminuyendo progresivamente la tos y aumentando la
sensación de bienestar.

En general, los pacientes con baciloscopia positiva en
tratamiento con isoniacida y rifampicina (cepas sensibles)
pueden considerarse no infectivos a las dos semanas de
tratamiento correcto, por lo que se puede valorar el alta. La
indicación de ésta, sin embargo, es individualizada,
dependiendo de la cantidad inicial de bacilos en el esputo, de
la respuesta al tratamiento, de las condiciones de aislamiento
que tenga en su domicilio etc. La progresiva incorporación
a la vida habitual se produce durante el mes siguiente.
Más o menos, tras un mes de tratamiento, el enfermo se
puede incorporar a su vida laboral.

La mayoría de pacientes que realizan adecuadamente
la terapéutica prescrita negativizan su esputo hacia los
2-3 meses de tratamiento (al mes son negativos en el 50 por
ciento de los casos, y en más del 90 por ciento a los tres
meses). Es por ello recomendable que en este momento se realice
una nueva valoración microbiológica del esputo para
documentar la desaparición de las micobacterias. En caso
de persistir positivas las tinciones, puede ocurrir una de dos
posibilidades: infección por una micobacteria resistente a
uno o más de los fármacos administrados o, más
probablemente, mala colaboración por parte del paciente.
Por ello, debe remitirse la cepa aislada para estudio de
sensibilidad y, en principio, continuar con la misma pauta,
planteándose la administración de los fármacos
bajo supervisión. Si se
demostrara resistencia, se debe modificar la pauta, incluyendo
al menos dos fármacos a los que la micobacteria sea
sensible.

La repetición de radiografías de tórax es
menos fiable que el estudio del esputo. Es conveniente, sin
embargo, realizar un control radiológico al final del
tratamiento, fundamentalmente para utilizarlo a efectos
comparativos con cualquier radiografía futura.

Situaciones
especiales

Tratamiento de la tuberculosis en el VIH

En líneas generales, los datos actualmente disponibles
indican que las pautas de tratamiento recomendadas en
individuos VIH-negativos son igualmente eficaces en pacientes
infectados por VIH. No se ha observado un mayor índice de
fracasos terapéuticos o de recidivas tras el tratamiento.
La tasa de curaciones y el tiempo hasta la esterilización
del esputo son similares cuando se administran tres
fármacos como cuando se administran cuatro. Se recomienda
por ello la combinación de isoniacida (300 mg/día),
rifampicina (600 mg/día) y pirazinamida (25
mg/kg/día). Existen, sin embargo, circunstancias en las
que claramente debe considerarse añadir un cuarto
fármaco, generalmente etambutol (15 mg/kg/día). Estas
circunstancias incluyen: 1) áreas donde la prevalencia de
resistencia primaria a isoniazida es alta (superior al 4% de
los aislados); 2) tratamiento de pacientes procedentes de
áreas con altas tasas de tuberculosis resistente; y 3)
pacientes que han abandonado en ocasiones previas el
tratamiento y tienen el riesgo, por tanto, de haber
seleccionado cepas resistentes. No existen datos disponibles
que permitan afirmar que determinadas formas de tuberculosis
(diseminada, osteoarticular, meníngea) precisen la
adición rutinaria de un cuarto fármaco, aunque
algunos autores lo recomiendan. La información disponible
argumenta en contra, al haberse notificado escasos fracasos con
la pauta de tres fármacos.

Los fármacos antituberculosos se administran
habitualmente en régimen diario a las dosis mencionadas.
El mal cumplimiento del tratamiento por parte de los pacientes
ha obligado a considerar la administración de los
fármacos ante la supervisión directa de
personal sanitario (tratamientos directamente supervisados o
DOT). Para facilitar los DOTs se ha reactivado el interés por las pautas de
administración intermitente ya comentadas.

El aumento de los casos de tuberculosis ha puesto en
marcha la investigación en nuevos
fármacos con actividad antituberculosa. No existen datos,
sin embargo, procedentes de ensayos clínicos que
permitan compararlos con los actuales. En un estudio
comparativo entre ciprofloxacino y piracinamida (siempre
combinados con isoniacida y rifampicina) en el tratamiento de
la tuberculosis en pacientes VIH-negativos y VIH-positivos,
pirazinamida se mostró superior a la quinolona,
especialmente en los pacientes VIH-positivos.

La duración del tratamiento antituberculoso ha sido,
y es todavía, motivo de controversia. Hasta hace pocos
años se carecía de estudios comparativos, pero
recientemente se han publicado estudios prospectivos y
retrospectivos que han evaluado la duración óptima
del tratamiento antituberculoso en los pacientes VIH-positivos.
En un estudio prospectivo realizado en Zaire, se comparó
la administración del tratamiento durante 6 ó 12
meses, en pacientes infectados y no infectados por el VIH.
Aunque los autores concluyen que la administración de los
medicamentos durante 6 meses puede ser una buena alternativa,
ya que reducía significativamente la tasa de recidivas,
esta consideración debe ser tenida en cuenta sólo
para países de recursos muy limitados, puesto que la pauta
de 12 meses era claramente superior. Estudios posteriores han
confirmado que la administración durante 6 meses se asocia
con una tasa excesivamente alta de recidivas y que 9 meses
tiene una eficacia similar a la del tratamiento antituberculoso
en pacientes inmunocompetentes. Por todo ello, hoy se
recomienda el tratamiento durante 9 meses con isoniazida y
rifampicina, con la incorporación de pirazinamida durante
los dos primeros meses. En caso de no poder administrarse
isoniazida o rifampicina, probablemente se deba continuar el
tratamiento durante 18 meses. Por otro lado, existe unanimidad
en las opiniones respecto a que no existe necesidad de
prolongar el tratamiento antituberculoso más de 9 meses o
de mantener alguna forma de profilaxis secundaria.

Algunos estudios han documentado una elevada frecuencia
de efectos indeseables del tratamiento antituberculoso en los
pacientes con infección por VIH, que oscila entre el 6 y
el 18 por ciento. La mayoría de los efectos indeseables se
producen durante los dos primeros meses (elevación de
transaminasas o fosfatasa alcalina, reacciones cutáneas)
y, en la mayoría de estudios realizados, no obligan a la
interrupción o modificación del tratamiento. En un
estudio prospectivo llevado a cabo en Estados Unidos no se ha
observado, sin embargo, que la incidencia de efectos
secundarios sea mayor en los pacientes VIH-positivos que en
pacientes VIH-negativos.

Tratamiento de la tuberculosis e inhibidores de la
proteasa

Durante los últimos años se ha asistido a
importantes progresos en el tratamiento de la infección
por el VIH. Uno de tales progresos lo constituye la
incorporación al armamento farmacológico de los
fármacos inhibidores de la proteasa. Cuando estos
fármacos se administran en combinación con los
inhibidores de la transcriptasa inversa logran notables efectos
sobre la replicación viral y la recuperación
inmunológica, con la consiguiente disminución en la
aparición de infecciones oportunistas y el aumento de la
supervivencia. Actualmente,

se incluye a los inhibidores de la proteasa como
fármacos de elección en las pautas iniciales de
tratamiento y en las de rescate de los pacientes con
infección por VIH.

Interacción inhibidores de la proteasa y
rifamicinas

Los inhibidores de la proteasa complican el tratamiento
de la tuberculosis debido a que interaccionan
significativamente con las rifamicinas. La interacción
deriva del hecho de que tanto las rifamicinas como los
inhibidores de la proteasa se metabolizan por el sistema
enzimático P450. Los efectos sobre este enzima son
contrarios para los dos grupos de fármacos:

a) Las rifamicinas inducen el sistema P450 y aceleran el
metabolismo de los
inhibidores de la proteasa, disminuyendo los niveles
plasmáticos de los mismos. Existe, por tanto, el riesgo de
que no se alcancen niveles terapéuticos de los inhibidores
de la proteasa con la consiguiente falta de eficacia y el
riesgo de inducción de
resistencias. La interacción es significativa: el
área bajo la curva de indinavir, saquinavir y nelfinavir
se reduce en un 80 por ciento-90 por ciento y la de ritonavir
en un 35 por ciento cuando se administran conjuntamente con
rifampicina. Por este motivo, se recomienda no administrar
conjuntamente rifampicina con los inhibidores de la
proteasa.

La situación es levemente diferente con rifabutina
(Rb). Este fármaco, cuya eficacia en el tratamiento de la
tuberculosis parece comparable a la de rifampicina en los
estudios que se han realizado, es un inductor del citocromo
P450 menos potente que rifampicina y las modificaciones que
produce en los niveles plasmáticos de algunos de los
inhibidores de la proteasa probablemente carezca de
repercusiones clínicas. En este sentido, rifabutina se
podría combinar con indinavir y nelfinavir, al reducir en
aproximadamente un 30 por ciento sus niveles plasmáticos,
pero no puede combinarse con saquinavir ya que reduce en un 40
por ciento los ya precarios niveles del fármaco.

b) Los inhibidores de la proteasa inhiben el citocromo
P450 y, como consecuencia, aumentan los niveles de las
rifamicinas con el riesgo de un aumento de la toxicidad. El
ritonavir llega a elevar los niveles de rifabutina hasta en un
400 por cien, por lo que no se pueden administrar conjuntamente
por el riesgo de toxicidad por rifabutina (sobre todo uveitis).
Indinavir y nelfinavir aumentan aproximadamente los niveles de
rifabutina en un 200 por cien, por lo que podrían
administrarse conjuntamente reduciendo a la mitad la dosis de
rifabutina

Recomendaciones terapéuticas

La rifampicina es un componente esencial del tratamiento
antituberculoso. Las pautas que incluyen rifampicina son
significativamente mejores que las que no la contienen, ya que
producen una esterilización más rápida del
esputo y permite limitar el tratamiento a 6-9 meses. Como se ha
señalado previamente, una pauta que no incluya rifampicina
debiera ser administrada durante 18-24 meses. Es, por tanto,
importante intentar mantener la rifampicina en el
régimen.

Con esta finalidad se han elaborado y publicado
recomendaciones, tanto por parte de los CDC como por el
Departamento de Salud de la Ciudad de Nueva York.
Basándose en las interacciones farmacológicas que
hemos comentado, las recomendaciones de estos organismos pueden
resumirse en los siguientes puntos:

1. Pacientes que no han iniciado tratamiento con
inhibidores de la proteasa:

a) Si el paciente tiene buena situación
inmunológica (Ž 200 linfocitos CD4+/mm3) podría
administrarse el tratamiento estándar de la tuberculosis
(2 meses de HRZE/7 meses de HR) e iniciar el
tratamiento con inhibidor de la proteasa al acabar el
primero.

b) Si el paciente tiene menos de 200 linfocitos CD4+/mm3
o se considera indicado el inhibidor de la proteasa por otras
razones, se podría considerar:

– Opción 1: Pauta de 9 meses: 2 meses de H-R-Z-E / 7
meses de H-Rb (con la rifabutina a mitad de dosis) e iniciar
indinavir (o nelfinavir) tras el segundo mes.

– Opción 2: Pauta de 12 meses: 2 meses de H-R-Z-E /
10 meses de H-Z-E, iniciando cualquier inhibidor de la proteasa
tras el segundo mes.

– Opción 3: Pauta de 9 meses: 2 meses de H-Rb-Z-E /
7 meses de HRb (con la rifabutina a mitad de dosis) e iniciar
indinavir (o nelfinavir) desde el comienzo del tratamiento
antituberculoso.

– Opción 4: Pauta de 18 meses: 2 meses de H-Z-E / 16
meses de H-E, utilizando estreptomicina durante los primeros
2-6 meses y cualquier inhibidor de la proteasa desde el
principio.

2. Si los pacientes ya están recibiendo inhibidores
de la proteasa:

– Opción 1: Pauta de 9 meses: 2 meses de H-Rb-Z-E /
7 meses de H-Rb (con la rifabutina a mitad de dosis) y cambiar
a indinavir (o nelfinavir).

– Opción 2: Pauta de 18 meses: 2 meses de H-Z-E / 16
meses de H-E, utilizando estreptomicina durante los primeros
2-6 meses y cualquier inhibidor de la proteasa desde el
principio.

– Opción 3: Pauta de 6 meses (CDC): interrumpir el
inhibidor de la proteasa y administrar 2 meses de H-R-Z-E / 4
meses de H-R. Reincorporar cualquier inhibidor de la proteasa
al completar el tratamiento antituberculoso.

– Opción 4: Pauta de 18 meses (CDC): interrumpir el
inhibidor de la proteasa y administrar 2 meses de H-R-Z-E / 16
meses de H-E. Reincorporar cualquier inhibidor de la proteasa
al completar el tratamiento antituberculoso.

Otras opciones terapéuticas

Además de las anteriores combinaciones, basadas en
la necesidad de utilizar un inhibidor de la proteasa, se
podría tratar concomitante la infección por el VIH y
la tuberculosis con al menos dos pautas adicionales:

1. Tratamiento estándar de la tuberculosis con
rifampicina, utilizando ritonavir desde el principio. Como se
ha comentado, la rifampicina reduce los niveles
plasmáticos del ritonavir en sólo un 35 por ciento,
muy inferior al 80-90 por ciento que se reducen los niveles de
los otros tres inhibidores de la proteasa. De hecho, esta
reducción es similar al 30 por ciento que rifabutina
disminuye los niveles de indinavir o nelfinavir, permitiendo su
administración conjunta. Las concentraciones
plasmáticas de ritonavir que quedan aún tras la
reducción por la administración conjunta de
rifampicina superan la IC50 del fármaco frente al VIH y
potencialmente permitiría un tratamiento eficaz.

2. Tratamiento estándar de la tuberculosis
utilizando nevirapina asociada a dos análogos de
nucleósidos. La combinación de dos análogos de
nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa con
nevirapina (un no análogo de nucleósidos inhibidor de
la transcriptasa inversa) se ha revelado como un régimen
terapéutico potente en el tratamiento inicial de pacientes
infectados por el VIH. Aunque la rifampicina disminuye los
niveles de nevirapina hasta en un 60 por ciento, las elevadas
concentraciones plasmáticas del fármaco permiten
mantener suficientes niveles para ejercer una acción
terapéutica eficaz.

Tuberculosis multirresistente

El término tuberculosis resistente se refiere a los
casos de tuberculosis producidos por cepas que son resistentes
a alguno de los fármacos de primera línea que hemos
comentado: H, R, Z, E, o S. La tuberculosis multirresistente
será aquella en el que el bacilo aislado es resistente a
dos o más de estas drogas, generalmente H y R.

Resistencia primaria es aquella que presenta alguien que
nunca ha recibido tratamiento tuberculostático previo, y
resistencia secundaria se refiere al desarrollo de resistencias
durante el tratamiento de una cepa que era originariamente
sensible.

El tratamiento de la tuberculosis resistente puede ser
difícil, necesitando a veces fármacos de segunda
línea e incluso cirugía. Por ello quizá se salga
del cometido de este trabajo, y debería llevarse a cabo
por personas especializadas y familiarizadas con este tema, y
todos los casos detectados, derivados a ellos.

Derivación a
Atención Especializada

Todos aquellos enfermos que no han recibido tratamiento
previo, que no presentan criterios de ingreso y que no
necesitan ser derivados a la atención de un determinado
especialista, pueden ser tratados en atención
primaria.

La derivación a médicos familiarizados con esta
patología debería considerarse en aquellos casos de
resistencia a los fármacos de primera elección, en
los que se tiene que utilizar otros fármacos denominados
de segunda línea, en los casos con patología asociada
que complica el manejo, con fármacos con posibles
interacciones, en los casos de intolerancia, etc.

Pronóstico. Perspectivas futuras

En definitiva, realizando un buen diagnóstico y un
tratamiento correcto, debemos aspirar en nuestro medio a alcanzar
una curación de la tuberculosis en más del 90% de los
casos, cosa que no se consigue en la actualidad por deficiencias
en el seguimiento.

El futuro de esta enfermedad pasa por la
consecución de nuevos fármacos y regímenes
más cortos. Pero también por la utilización
racional de los que disponemos hoy en día para evitar la
emergencia y diseminación de resistencias.

Indudablemente, y desde el punto de vista
epidemiológico, un enorme esfuerzo es necesario a nivel
local y mundial para el control de una enfermedad que dista mucho
de estarlo.

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Trabajo enviado por: Alberto Polanco
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