Inestabilidad de la placa de ateroma (El principio del caos) (página 2)

Las LDL y VLDL, quienes son las principales
lipoproteínas transportadoras de colesterol en lesiones
ateromatosas, pueden agruparse en la íntima de la arteria,
al unirse a constituyentes de la matriz
extracelular en un endotelio disfuncional (9). La
oxidación de estas lipoproteínas mediante su
interacción con radicales libres de
oxígeno
y su glucosilación, promueven el fenómeno
aterosclerótico mediante complejos mecanismos
inflamatorios e inmunológicos, que incluyen
formación de complejos con glicoproteína I-beta 2 y
proteína C reactiva, así como imunoglobulina IgG
con alto poder
proaterogénico (11,12).

La modificación de estas lipoproteínas
aumenta la expresión de ciertas moléculas de
adhesión, como la molécula de adhesión de
célula
vascular 1 (VCAM-1). Un estudio reciente (2006) indica que la
nicotina estimula la expresión de la VCAM-1 y de la
molécula de adhesión intercelular (ICAM-1),
involucrando a importantes intermediarios como la proteína
kinasa C, lo que resulta en un incremento en la expresión
de estas moléculas de adhesión celular (13). Las
citoquinas, interleuquina-1 (IL-1) y el factor de necrosis
tumoral  (TNF), también inducen o aumentan
la expresión de VCAM-1 e ICAM-1 de las células
endoteliales (1).

Los leucocitos mononucleares (monocitos y linfocitos),
son reclutados por estas moléculas de adhesión en
la superficie endotelial y una vez en la íntima se
transforman en macrófagos, listos para tomar las
lipoproteínas oxidadas por endocitosis y transformarse en
células espumosas (5,14), las que al depositarse conforman
la estría adiposa. Recientes estudios afirman haber
encontrado esta lesión inicial de aterosclerosis en
niños y
adolescentes
(3,9) e incluso algunos autores confirman haberla hallado en
algunos bebés durante sus primeros ocho meses de vida (2).
Ello apoya el factor prevención en la aparición de
esta lesión, pues las lesiones iniciales aterósicas
pueden ser reversibles, pero las cicatrices fibróticas
difícilmente lo sean.

Las células espumosas incluidas en la
estría adiposa secretan moléculas quimioatrayentes
de monocitos, además de factores de crecimiento de las
plaquetas (PDGF) que estimulan la migración,
el crecimiento miocítico y la distrofia extracelular,
así como sustancias prooxidantes que oxidan aun más
las LDL y las atrapan (15). Los factores de crecimiento y
citocinas que liberan las células espumosas estimulan la
migración de células musculares lisas desde la capa
media hacia la íntima, las que producen fibras de
colágeno que posteriormente cubrirán la
estría adiposa para conformar la placa fibrosa, la cual
tiende a sufrir una calcificación distrófica. La
presencia de sustancias que captan ion calcio como los
fosfolípidos ácidos,
constituyentes de las membranas, así como restos de
células necróticas (pues muchos de estos
macrófagos mueren en la íntima por apoptosis),
juegan en este proceso un
papel primordial (16).

Una vez establecida la capa de fibrosis, ya se produce
oclusión de la luz vascular, por
lo que pueden aparecer manifestaciones clínicas
isquémicas o no, dependiendo del establecimiento de
circulación colateral al vaso afectado y de la
aparición de situaciones hiperdemandantes en un individuo con
una reserva coronaria disminuida (angina estable). En silencio,
quizás en el transcurso de varias décadas, se ha
ido conformando la placa aterosclerótica (ver Fig.No.1).
De su vulnerabilidad depende la generación de complejos y
aún no dilucidados fenómenos que, de manera
caótica, provocarán manifestaciones clínicas
temibles como la angina inestable, el infarto agudo
del miocardio y la muerte
súbita, características de una placa de ateroma
inestable (17).

Las placas fibrosas más avanzadas, denominadas
placas complicadas, muestran degeneración fibrocalcificada
con lípidos
intra y extracelulares, calcio, tejido fibroso, desechos
necróticos, sangre
extravasada y una capa de tejido fibroso (18). La inestabilidad
de la placa de ateroma está en parte determinada por
factores locales, pero factores sistémicos tales como
infección, inflamación, autoinmunidad o influencia
genética
son también importantes (19). Esta inestabilidad
está dada por la probabilidad de
la placa vulnerable en sufrir eventos tales
como: calcificación, debilitamiento de la pared, fisura o
rotura, hemorragia, ulceración y trombosis.

Numerosos estudios coinciden en que las placas de
ateroma con una delgada capa fibrosa debido a un reducido
contenido de colágeno y células musculares
provenientes de la media, así como un incrementado
número de macrófagos, tienen una alta
predisposición a sufrir ruptura (14,16-18) y la consideran
como la lesión de más alto riesgo en la
placa vulnerable (14). Los macrófagos juegan un rol
fundamental en la formación de una placa vulnerable
porque: (1) liberan citoquinas que causan inflamación de
la pared vascular, (2) producen factor tisular que lleva a mayor
reclutamiento
de células y (3) disminuyen la resistencia de la
cápsula fibrosa.

Esta lesión se caracteriza por tener una capa
fibrosa menor de 65 μm y se localiza
principalmente a nivel proximal de las tres principales arterias
coronarias, con un estrechamiento menor al 75% del
αrea luminar (16).

Recientes estudios, como el realizado por Menzetti
(2006), demuestran el rol de metaloproteinasas como la MMP-2 y
MMP-9 en la ruptura de la placa por debilitamiento mediante
degradación de la capa fibrosa (20). La biosíntesis de estas metaloproteinasas
está inducida por la PGE2 como producto de la
COX-2 inductora de síntesis
de PGE. De hecho, este estudio demostró que drogas como la
sinvastatina o el irbesartán tienen un efecto
estabilizador sobre la placa aterosclerótica al modular la
expresión de la COX2 y su consiguiente acción
sobre las metaloproteinasas (21). Otro estudio demostró
que la expresión incrementada de inhibidores de la
metaloproteinasa como el TIMP-2 inhibe el desarrollo y
desestabilización de la placa aterosclerótica
(22).

Parece existir además un substrato local de
predisposición a fracturas por "reblandecimiento" de la
placa inducido por factores químicos o metabólicos
(hiperlipidemia, ácido acetoacético en
diabéticos mal controlados, nicotina o complejos inmunes
circulantes), y/o por desestructuración molecular
(envejecimiento) del colágeno contenido en la placa.
Así se ha comprobado que las fisuras se producen en
segmentos avasculares de la placa y con escaso colágeno
(23).

Otros elementos interesantes asociados a inestabilidad
de la placa incluyen factores inflamatorios e infecciosos.
Marcadores inflamatorios sistémicos como la
proteína C reactiva (PCR) y la interleuquina 6 (IL-6), han
sido asociados a futuros eventos cardiovasculares (24). De hecho,
la elevación de la PCR está definitivamente
asociada con disfunción endotelial y progresión de
ateroesclerosis, sensibilizando a las células endoteliales
a su destrucción por las células citotóxicas
CD4+T (12). De la misma manera, han sido incriminados factores de
riesgo infecciosos por agentes como cytomegalovirus o Clamydia
pneumoniae (25).

Una vez que se produce fisura, rotura o
ulceración de la placa, se exponen a la circulación
los componentes del núcleo lipídico
(mayoritariamente lípidos, microcalcificaciones y detritus
celulares que incluyen macrófagos activados y
células musculares lisas, altamente trombogénicas)
que, conjuntamente con la exposición
del factor tisular condicionan la formación local de
trombina, la activación de plaquetas y la formación
de fibrina (26). De la mayor o menor labilidad del trombo y
capacidad de la fibrinolisis local pueden resultar tres
evoluciones: 1) organización del trombo con crecimiento
progresivo de la placa; 2) oclusiones intermitentes dando lugar a
isquemias transitorias, y 3) oclusión completa con
necrosis de la zona afectada (27). Si el paciente sobrevive, el
trombo tiende a organizarse y favorecer el agrandamiento de la
placa.

La placa aterosclerótica progresa
rápidamente "a saltos", reorganizándose por
trombosis sobreañadida. Una vez formado el trombo,
éste es invadido por monocitos que liberarán factor
tisular que, a su vez, induce la formación de trombina,
que es un potente activador de las plaquetas. Tanto la trombina
como las plaquetas activan las células musculares lisas de
la vecindad de la arteria en la que reside el trombo. La célula
muscular lisa penetra el trombo y empieza a sintetizar tejido
conectivo o tejido colágeno, invadiéndolo
completamente, de forma que a los 8-10 días el trombo
está rodeado de un endotelio disfuncionante. La
génesis de tejido conectivo continúa hasta que, a
las 4-12 semanas, el endotelio se normaliza y es capaz de
sintetizar óxido nítrico, terminando el proceso
cicatrizal. El factor que estimula la endotelización del
trombo recién formado parece ser el factor de crecimiento
del endotelio vascular (VEGF), liberado por la misma
célula muscular lisa activada durante la inducción de tejido conectivo
(28).

Los nuevos conocimientos en la fisiopatología de
la placa aterosclerótica, han permitido el avance de dos
técnicas de estudio novedosas, que permiten
el estudio de la placa in vivo. La primera de ellas permite
monitorizar la formación y evolución del trombo que se forma en una
arteria superficial, tras marcar las plaquetas y el
fibrinógeno con un isótopo radioactivo y seguirlos
con una gammacámara de alta sensibilidad (29).La segunda
técnica es la resonancia magnética, por medio de la
cual se puede estudiar el crecimiento del tejido conectivo,
llegando a observar la hiperplasia de la íntima que se
produce tras la angioplastia coronaria en animales de
experimentación (30).

Conclusiones.

A partir de la disfunción endotelial, la
lesión aterosclerótica comienza un viaje
peligrosamente silencioso, asintomático, que puede
desembocar finalmente en la inestabilidad de la placa, el caos.
Factores coadyuvantes a esta inestabilidad, como la acción
de metaloproteinasas y factores inflamatorios e infecciosos
recientemente descubiertos, se han asociado directamente a la
debilidad de la capa fibrosa. El futuro de las nuevas
técnicas imagenológicas mencionadas es aún
más esperanzador pues, observar la formación del
trombo in vivo, nos permitirá estudiar muy
de cerca la historia natural de la
aterosclerosis y la eficacia de
distintos fármacos para prevenir la cascada de eventos que
conducen a su inevitable y caótica
progresión.

Figura No.1 Historia natural de la formación
aterosclerótica.

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Autores:

Dr. Julio Oscar Cabrera Rego.

Especialista de 1er grado en MGI.

Instituto Superior de Ciencias
Médicas de La Habana

Policlínico "Luis Pasteur"

Artículo de revisión

Mayo del 2007