Isquemia cerebral y neuroprotección

Partes: 1, 2, 3

Resumen

Las enfermedades
cerebrovasculares son la tercera causa de muerte en el
mundo desarrollado; se consideran la primera causa de discapacidad y de
demencia vascular y afectan a un 50% de la población mayor de 60 años, por lo
que constituyen en la actualidad un problema de salud y una urgencia
médica. En la actualidad se le concede una especial
atención a la recanalización precoz
de la arteria obstruida, a la protección del tejido
cerebral metabólicamente comprometido y a la
limitación del daño
debido a la reperfusión. La presencia de una región
de penumbra isquémica y el tiempo en que
esa región se deteriora irreversiblemente constituyen los
elementos claves de las investigaciones
en la neuroprotección. Los modelos de
isquemia cerebral en animales han
contribuido al desarrollo del
conocimiento
de este problema. Se han ensayado muchos agentes neuroprotectores
en estos modelos y muy pocos rebasan los criterios de eficacia y
seguridad en
ensayos
clínicos. Esta realidad impone cambios de enfoque que
pueden traducirse en la búsqueda y evaluación
de neuroprotectores endógenos, la terapia combinada de
trombolíticos y neuroprotectores, el aumento del
período de ventana terapéutica y la
eliminación de errores metodológicos que subyacen
en el diseño
de los ensayos preclínicos y clínicos.

Introducción.

Entre las enfermedades neurológicas con mayor
estimado en el mundo, se encuentran las enfermedades
cerebrovasculares (ECV). Estas son la tercera causa de muerte en
el mundo desarrollado y son la primera causa de invalidez y de
demencia vascular, por lo que se consideran una urgencia
médica (Annual Health Statistics
report, 1999 ; Hill & Hachinski, 1998). Afectan a un
50% de la población mayor de 60 años. La mortalidad
por estas enfermedades se incrementa exponencialmente con la
edad, duplicándose cada 5 años (Miranda, 2004).
Atendiendo al tipo de accidente vascular puden ser
hemorrágicas o isquémicas.

Un accidente cerebrovascular ocurre cuando se interrumpe
el suministro de sangre a una
parte del cerebro o cuando
un vaso sanguíneo en el cerebro se rompe, derramando
sangre. De la misma forma que se dice que una persona que sufre
una pérdida de flujo sanguíneo al corazón
tiene un ataque cardiaco, puede decirse que una persona con una
pérdida de flujo sanguíneo al cerebro o una
hemorragia repentina en el cerebro tiene un "ataque cerebral" o
sufre un accidente cerebrovascular o ictus (Miranda,
2004).

Algunas personas están sometidas a un riesgo mayor de
sufrir un accidente cerebrovascular que otras. Entre los factores
de riesgo imposibles de modificar figuran la edad, el género, la
raza/etnicidad, y un historial de accidentes
cerebrovasculares en la familia. En
cambio, otros
factores de riesgo de accidente cerebrovascular, tales como la
alta presión
sanguínea o el uso de cigarrillos, pueden ser modificados
o controlados por la persona sometida a dicho riesgo (Lainez
& Santoja, 1999). El accidente cerebrovascular ocurre en
todos los grupos de edades,
desde los fetos en el vientre materno hasta las personas
más longevas y este riesgo aumenta con la edad.

El género de la persona también contribuye
al factor de riesgo. Los hombres tienen 1.25 veces más
probabilidades de sufrir un accidente cerebrovascular las
mujeres; sin embargo, un mayor número de mujeres mueren
debido a estas patologías. En otras palabras, aún
cuando las mujeres sufren menos accidentes cerebrovasculares que
los hombres, la incidencia aumenta después del climaterio
y la mortalidad aumenta. (Accidente
Cerebrovascular, 2002).

El accidente cerebrovascular parece estar generalizado
en algunas familias. Los miembros de una familia pudieran
tener una tendencia genética a
factores de riesgo del accidente cerebrovascular, tales como una
predisposición heredada a la hipertensión o a la diabetes. La
influencia de un estilo de vida común entre los miembros
de la familia pudiera contribuir también al accidente
cerebrovascular familiar (Hachinski, 2000).

La estrategia del
tratamiento de la isquemia cerebral en su fase aguda tiene dos
objetivos
principales: restauración del flujo sanguíneo
cerebral (reperfusión) y la limitación del
daño neuronal (neuroprotección) (Lainez &
Santoja, 1999). La orientación terapéutica
más importante en estos pacientes con infarto
cerebral consiste en mejorar el flujo sanguíneo cerebral y
reducir o bloquear las consecuencias metabólicas a nivel
celular y subcelular (Rodríguez, Galvizu, Alvarez,
2002).

Los aspectos más importantes relacionados con el
tratamiento de la ECV aguda son los concernientes a qué
tejido isquémico es el blanco del tratamiento, así
como a cuándo existe la probabilidad de
que este tejido responda al tratamiento. Estos conceptos
interrelacionados acerca de la zona isquémica
potencialmente reversible y de cuándo la misma
podría responder a una variedad de modalidades
terapéuticas son las bases de los esfuerzos actuales
dirigidos a desarrollar tratamientos efectivos para la ECV aguda.
Uno de los objetivos principales de las investigaciones en esta
área, es desarrollar fármacos que intervengan en la
cascada isquémica y reduzcan la cantidad de tejido
dañado. De este modo se podrá obtener un mejor
resultado clínico, traducido no sólo en sobrevida,
sino también en la calidad de
vida de los pacientes que s ufren eventos
vasculares agudos (Accidente Cerebrovascular, 2002).

En modelos animales de isquemia se han evaluado
fármacos que han demostrado ser útiles en la
reducción del área de necrosis. Se ha confirmado en
estos modelos, que si se inicia la terapia al mismo tiempo que la
isquemia, y antes de la reperfusión, se obtiene un
beneficio mayor. Esto se alcanza sólo cuando la terapia se
inicia a las pocas horas del inicio de la isquemia (Hachinski,
2000).

Muchos agentes neuroprotectores se han estudiado, por
ejemplo, barredores de radicales libres, antagonistas ácidos,
hipotermia, barbitúricos, bloqueadores de calcio, factores
de crecimiento, y se han investigado otros por años.
Aunque muchos de estos agentes evidencian efectos
terapéuticos en estudios preclínicos con modelos de
isquemia (ratas, ratones, o gerbos), ninguno de éstos ha
probado concluyentemente efectos correspondientes en humanos
(Fisher, Finklestein, Furlan, Goldstein,
Gorelinck, 1999). Las causas probables por las cuales esto
sucede son variadas, como son la elección del modelo animal
específico donde se planea evaluar el agente
farmacológico, la ventana terapéutica, y la dosis
empleada.

Una de las mayores dificultades que enfrenta el
desarrollo de un neurofármaco para su aplicación es
que llegue al SNC, es decir, que sea permeable a la barrera
hematoencefálica (BHE). Una estrategia lógica
para encontrar una solución a esta dificultad pudiera ser
el uso de las mismas moléculas que el cerebro utiliza ante
diferentes injurias con el objetivo de
mantener la homeostasis (García Salman, 2004; Dirnagl, Simon, Hallenbeck, 2003).
Generalmente los productos
neuroprotectores sintetizados son para se administrarlos por
vía intracerebroventricular y parenteral. No obstante a
esto es estudian en la actualidad la vía intranasal por
grupos de investigadores que han demostrado un eficiente acceso
al SNC de muchos neurofármacos por esta
vía.

Enumerar los elementos clínicos y
fisiopatológicos de la enfermedad cerebrovascular
isquémica que deben ser tenidos en cuenta para la
modelación de esta patología en animales y
demostrar la actualidad de estos modelos en los estudios de la
neuroprotección, constituye el objetivo de este trabajo.

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