Perspectivas de las vacunas
contra el Cólera*
- Resumen
- Aspectos
microbiológicos - Serología
tradicional - Epidemiología
- Situación
epidemiológica del cólera en
1991 - Vacunas contra el
cólera - Vacuna actualmente en
uso - Vacunas en
experimentación - Consideraciones
finales - Recomendaciones de un
grupo técnico de la OPS/OMS - Referencias
En este artículo se presentan las perspectivas de
las vacunas contra el cólera con énfasis en su
posible utilización en los países latinoamericanos.
Se describen las características microbiológicas
del agente, su autenticidad, los aspectos relevantes sobre
serología tradicional y su respuesta inmune protectora, y
se presentan datos
epidemiológicos hasta diciembre de 1991. Posteriormente,
se mencionan las inidicaciones de la vacuna parenteral y se
analizan los resultados de las vacunas para el cólera en
el ámbito latinoamericano.
Palabras clave: cólera, vacunas, Latinoamérica
Valdespino-Gómez JL.
Isibasi-Araujo A.
Hinojosa-Ahumada MA.
Giono-Cerezo S.
Perspectivas de las vacunas contra el
cólera.
Salud Pública Mex 1993; 35: 3-19.
ABSTRACT
Perspectives of cholera vaccines with emphasis in their
possible usage in Latin American countries are discussed.
Microbiology, antigenicity, relevant aspects of traditional
serology, protective immune responses and epidemiological data up
to December, 1991, are presented. Indications of parenteral
vaccines are discussed. Finally, perspectives of usage of cholera
vaccines in Latin America are analyzed.
Key words: cholera, vaccines, Latin America
Valdespino-Gómez JL.
Isibasi-Araujo A.
Hinojosa-Ahumada MA.
Gionoi-Cerezo S.
Perspectives of cholera vaccines.
Salud Publica Mex 1993; 35: 3-19.
El cólera es una enfermedad aguda e infecciosa
que fue descrita antes de la época de Hipócrates en
el siglo V a., de C. (1) Se describieron varias epidemias de esta
enfermedad en Asia entre los
siglos XV y XVIII. A mediados del siglo XIX John Snow, en
Inglaterra,
fue el primero en describir las medidas de prevención de
la enfermedad a raíz de una epidemia ocurrida en Londres.
(2) En 1833 Roberto Koch realizó el descubrimiento del
agente causal, Vibrio cholerae, un bacilo curvo de gran
movilidad. (3) Durante los siglos XIX y XX han ocurrido siete
pandemias de cólera (1) de las cuales la segunda, tercera,
cuarta y séptima afectaron el Continente Americano; (1,4)
en la actualidad ocurre la transmisión de la
séptima pandemia. El cólera es una de las causas
más importantes de morbilidad y mortalidad en algunos
países de Asia y Africa, y desde
1991 también en Latinoamérica. (4-9)
Esta enfermedad aguda es consecuencia de la
infección intestinal causada por Vibrio cholerae 01,
bacteria exclusiva de los humanos, que puede ser grave y que se
caracteriza por la aparición brusca de diarrea acuosa
y muy abundante, vómitos,
deshidratación rápida, acidosis metabólica y
choque hipovolémico; en casos graves no tratados es
letal, con cifras que pueden llegar a exceder el 50 por ciento,
pero que se reducen a menos del 1 por ciento si se aplica el
tratamiento adecuado. (10,11)
El género
Vibrio incluye a bacilos Gram-negativos que miden de 0.5 a 0.8
‘m de diámetro por 1.4 a 2.6 ‘m de largo; hay
formas involucionadas que usualmente se presentan en cultivos
viejos (en fase estacionaria) o bajo condiciones adversas de
cultivo. No forman endoesporas, ni microquistes; en medio
líquido son móviles por flagelos polares. Son
anaerobios facultativos, poseen ambos metabolismos, respiratorio
y fermentativo. No fijan ni desnitrifican el nitrógeno,
todos son quimiorganotrofos, muchos son capaces de crecer en un
medio mineral con D-glucosa y
cloruro de amonio y sólo unas cuantas cepas necesitan
factores orgánicos de crecimiento. Los iones sodio
estimulan el crecimiento en todas las especies y son un
requerimiento para la mayoría; la mínima
concentración necesaria es del orden de 5-700mM, por lo
que muchas especies crecen bien en medios que
contengan agua de mar.
(12-14)
Se encuentran en hábitats acuáticos con
variedad de salinidad y son comunes en ambientes marinos; algunas
especies se hallan en la superficie del agua y en la biota marina
(desde organismos planctócnicos microscópicos,
hasta crustáceos y peces).
También se pueden encontrar en agua dulce, en
donde sobreviven unas horas o hasta algunas semanas si se
encuentra contaminada con materia
orgánica y tiene pH entre 6 y
9.
Son susceptibles a la desecación, la
ebullición, el cloro, otros desinfectantes y a
antibióticos como las tetraciclinas. (12-14) La nomenclatura del
género Vibrio ha sufrido cambios importantes. Los
taxónomos han llevado a cabo estudios para clarificarla y
han propuesto que la especie causante del cólera se
denomine V. cholerae; las cepas puras que reaccionan con el
antisuero contra el antígeno somático del grupo 01 son
denominadas V. cholerae 01. Además, existen alrededor de
otros 72 serovares y las cepas que pertenecen a ellos y que no
reaccionan con antisueros para el grupo 01, son llamadas V.
cholerae no-01. Del mismo modo, es más adecuado colocar a
las bacterias
bioquímicamente similares a Vibrio causante del
cólera, que anteriormente eran llamados nags o ncvs (no
aglutinantes o no coléricos, respectivamente) en el grupo
V. cholerae no-01. (13,14)
El antígeno O, somático, es un
polisacárido típico de las bacterias
Gram-negativas, que es un componente de la membrana externa de
la
célula. Las porciones lipídicas tienen
actividad endotóxica y la especificidad antigénica
depende de los polisacáridos. El antígeno O es
importante para su diagnóstico, a diferencia del
antígeno H (flagelar) que es compartido con muchos vibrios
no patógenos; debido a que algunas cepas de V. cholerae
que pertenecen a otros serovares también causan diarrea
parecida al cólera, se debe identificar la presencia del
polisacárido 01 de V. cholerae para tener el
diagnóstico del cólera. (13,14)
V. cholerae 01 incluye dos biotipos, el clásico y
la variante El Tor. Los dos biotipos comprenden tres serotipos
asociados al antígeno O: el Ogawa y el Inaba que son los
principales y el Hikojima, que es raro. Estas especificidades se
deben a la presencia de tres antígenos, llamados A, B y C;
los tres serotipos tienen el antígeno A, el serotipo Ogawa
además cuenta con el B, el Inaba tiene al C y el Hikojima
incluye tanto al B como al C. El serotipo Hikojima es poco
estable y sufre interconversiones, transformándose a
menudo en uno u otro de los otros dos serotipos.
(13-16)
V. cholerae 01 tiene en su superficie una serie de
estructuras
que participan en la colonización de las células
intestinales. Entre éstas están los
lipopolisacáridos (antígenos 0), ya mencionados,
los pili y varias hemaglutininas.
Se conocen dos tipos de pili (o fimbrias), el Tcp (del
inglés
toxin coregulated pilus) y el Acf (del inglés accesory
colonization factor). Son estructuras poliméricas formadas
por varios tipos de proteínas,
que se sugiere participan como factores accesorios en la
colonización. (17,18)
Las hemaglutininas de V. cholerae son similares a las de
E. coli enterotoxigénica y juegan un papel importante en
los mecanismos de colonización. Difieren en cuanto a la
especificidad de eritrocitos que aglutinan, a la fase de
crecimiento en que se expresan, su inhibición por
azúcares libres y los requerimientos de cationes
divalentes. La hemaglutinina principal del biotipo El Tor
aglutina eritrocitos de pollo y es sensible a la D-manosa y la D-
fructosa. El biotipo clásico contiene una hemaglutinina
sensible a la L-fucosa. Se ha clonado una hemaglutinina llamada
infrha (del inglés mannose-fucosa resistant cell
associated hemagglutinin, hemaglutinina asociada a la célula,
resistente a la manosa y fucosa) que parece formar parte de la
estructura de
los pili y estar ubicada en sus extremos. (17-19)
Las cepas de V. cholerae 01 producen la toxina
colérica, cuya acción
sobre la mucosa del intestino delgado es la responsable de la
diarrea característica de la enfermedad. La toxina
colérica es una proteína oligomérica (84
kDa) compuesta de una subunidad A1 (21 kDa), una A2 (7 kDa) y
cinco subunidades B (10 kDa). Las subunidades B son las que se
fijan al gangliósido GM1 ubicado en la membrana celular
del epitelio del intestino delgado, que actúa como
receptor de la toxina. La subunidad A1 penetra a la célula
y activa al complejo enzimático adenilatociclasa, lo cual
incrementa los niveles intracelulares de AMPC y la
hipersecreción de sales y agua (figura 1). (20-23) Esto
provoca diarrea secretoria con respecto al plasma, es decir, con
concentraciones de iones Cl- y Na+ ligeramente inferiores a las
del plasma; la concentración de bicarbonato es
aproximadamente del doble y la de iones K+ es tres a cinco veces
mayor que la plasmática. Los tres serotipos de V. cholerae
producen esta toxina colérica y por ello el cuadro
clínico que provocan es similar, aunque el biotipo
clásico se asocia a un porcentaje mayor de cuadros graves.
(23)
Algunos vibrios producen otras toxinas: una toxina
semejante a la Shiga (Shiga-like toxin), una toxina semejante a
la termoestable (toxina st) de E. coli y varias hemolisinas. (24)
Se han descrito vibrios con capacidad invasiva como es el caso de
V. vulnificus.
De enorme valor para el
estudio epidemiológico de V. cholerae es su
fagotipificación; el sistema que se
emplea fue propuesto por Basu y Mukerjee (1978), y consta de
cinco grupos de fagos.
(25) El fago O 149 (perteneciente a fago IV clásico)
está relacionado con la cepa Ogawa 154 biotipo
clásico, es resistente a tris y edta e inhibe la síntesis
de dna. Este mismo fago lisa todas las cepas de V. cholerae
clásico, en cambio las
cepas de V. cholerae El Tor son resistentes. El contenido de
lipopolisacárido de la superficie celular es semejante
para ambos biotipos, pero en las cepas El Tor hay menos
hexosamina y carecen de galactosamina, de manera que se altera el
receptor para el fago O 149 y por ello esas cepas son
resistentes. (25)
V. cholerae clásico nih 41 tiene los fagos V.
cholerae A1 y V. cholerae A2 que lisan a las cepas El Tor y de
donde se han obtenido sondas para hacer pruebas de
hibridación de dna; V. cholerae A1 y V. cholerae A2
están íntimamente relacionados con el fago kappa V.
cholerae.
Los genotipos de V. cholerae 01 circulantes descritos en
la actualidad (26) forman tres grupos que tienen patrones
diferentes para enzimas de
restricción y éstos son:
1) Cepa El Tor del Golfo de México
2) Cepa australiana
3) Cepa de la pandemia americana (El Tor)
Con ribotipos del 1 al 16 se encontró que las
cepas de México corresponden al ribotipo 14; otra cepa
mexicana aislada en 1983 fue del ribotipo 12, la de Perú
de 1987 se identificó como del ribotipo 11 y la actual de
1991 es del 5. Estas técnicas
dan patrones numerados arbitrariamente y debe profundizarse el
empleo de
sondas y técnicas de ribotipificación para la
diferenciación de clonas como marcadores
epidemiológicos. (26,27)
ANTIGENISIDAD DE VIBRIO CHOLERAE
01
La respuesta protectora contra V. cholerae 01 incluye:
a) lipopolisacáridos, b) hemaglutininas y pili, c)
proteínas de la membrana externa y d) toxina
colérica.
Los lipopolisacáridos ya fueron mencionados con
respecto a la adherencia a las células intestinales. Hay
amplia evidencia en humanos y en modelos
animales sobre
su inmunogenicidad y la estrecha correlación entre los
anticuerpos anti-lipopolisacárido y la protección.
(22,28,29)
Los pili y las hemaglutininas intervienen también
en la adherencia bacteriana y son antígenos inductores de
respuestas protectoras. Las cepas con hemaglutininas son
virulentas en modelos animales, en tanto que las cepas mutantes
deficientes en estas estructuras se asocian a cuadros leves y
pueden ser candidatos para el desarrollo de
cepas de vacunas atenuadas como es la SB001. (30,31)
Las proteínas de la membrana externa son
inmunogénicas, sin embargo su posible papel protector no
ha sido lo suficientemente estudiado. Se ha descrito la Omp V
(inglés, outer membrane protein Vibrio) que estimula la
producción de anticuerpos que pueden ser
detectados mediante inmunoelectrotransferencia.
(30-32)
La toxina colérica es importantísima en la
patogénesis de la enfermedad y la presencia de anticuerpos
específicos antitoxina es de gran utilidad en el
diagnóstico serológico; sin embargo, recientemente
se ha cuestionado su importancia real en originar la respuesta
protectora más importante en el cólera.
(33)
La infección por Vibrio cholerae 01 origina la
formación de varios tipos de anticuerpos que se pueden
detectar en el suero del paciente.
Algunos de estos anticuerpos se forman contra los
antígenos somáticos de la bacteria y se pueden
medir por varios métodos,
desde el tradicional de aglutinación recomendado por
Achard en 1897, hasta los inmunoenzimáticos más
recientes como el elisa que utiliza como antígeno al
lipopolisacárido preparado con la cepa 35A3 de V. cholerae
Inaba y purificado por el método de
extracción con fenol y agua. De especial interés es
el método que permite demostrar el efecto vibriocida de
los anticuerpos (con la contribución del sistema del
complemento), ya que correlacionan muy bien con la presencia de
una infección sintomática y también con
el estado de
resistencia.
(34)
La adhesión de V. cholerae 01 al tubo intestinal
favorece la elaboración de la toxina colérica, que
da lugar a la formación de anticuerpos en personas
convalecientes de la enfermedad o en infectados
asintomáticos. Para conocer estos niveles de antitoxina en
el suero existen varios métodos; Sack y Huda realizaron
estudios para determinar la utilidad de la prueba de Elisa en la
detección de antitoxina en suero. En uno de sus experimentos
hicieron pruebas cruzadas tanto de la toxina de V. cholerae (ct)
con antisueros homólogos y con antisueros anti-LT de E.
coli, así como los casos contrarios. (35)
Los mecanismos de protección en el cólera
no están claramente estudiados; las hipótesis postulan que se realiza mediante
anticuerpos que bloquean adhesinas, las cuales serían
básicas para la colonización de las células
intestinales o mediante la inhibición de la movilidad al
adherirse al flagelo polar de la bacteria. (36-38)
Varias investigaciones
realizadas por autores como Glass y Clements (39-40) han dado a
conocer con detalle la cinética y duración de la
respuesta de anticuerpos en el suero del paciente con
cólera. Tanto en estudios hechos en voluntarios humanos
como en infecciones naturales, los casos de enfermedad
correlacionan mejor con los títulos de anticuerpos
vibriocidas que con los de antitoxina. Sin embargo, los
títulos elevados de antitoxina son un indicador sensible
de infección reciente. Para la interpretación es conveniente recordar que
los niveles de antitoxina disminuyen rápidamente en los
casos tratados con antibióticos, y que esto no ocurre con
los anticuerpos vibriocidas.
En la costa del Golfo de Texas (41) se informó
que el 14 por ciento de 559 voluntarios sanos tenían
niveles significativos de anticuerpos vibriocidas (V. cholerae 01
Inaba) y el 6.8 por ciento de antitoxina contra Vibrio cholerae.
Para tratar de explicar estos niveles de anticuerpos antitoxina
debemos recordar que las toxinas LT de E. coli y la CT de V.
cholerae son muy semejantes. Waschmuth en 1977 demostró
títulos significativos de antitoxina LT de E. coli en
individuos de una zona endémica; sin embargo
también observó que los títulos de
anticuerpos anti L-T de E. coli no se elevan consistentemente
durante infecciones por ese mismo organismo.
En ocasiones los niveles de anticuerpos vibriocidas son
más elevados en individuos expuestos al agua de mar, como
pescadores o manejadores de pescados y mariscos, y el nivel de
antitoxina en suero es mayor en individuos que consumen mariscos
crudos con frecuencia.
Debido a que los vibrios no invaden el epitelio
intestinal y la toxina actúa localmente, los estudios
recientes sobre la respuesta inmunológica se han enfocado
a medir anticuerpos en el lumen intestinal, la membrana mucosa y
la superficie intestinal, en lugar de hacerlo a nivel
sistémico. La inmunidad a infecciones entéricas en
animales está íntimamente relacionada con la
presencia de IgA en la luz intestinal,
que mantienen fuera de la superficie a los organismos
patógenos y sus toxinas. (42,43) Otros mecanismos no
identificados deben estar relacionados, pero la respuesta inmune
local es sin duda de vital importancia en el humano. En algunas
investigaciones se ha encontrado durante el cuadro agudo un
marcado aumento local en la IgA antitoxina y
antilipopolisacárido y un regreso rápido a los
niveles basales, de manera que su determinación no es
útil con fines diagnósticos.
El reservorio natural de V. cholerae es el hombre,
aunque las observaciones recientes en Estados Unidos y
Australia sugieren la presencia de reservorios ambientales. No se
ha encontrado ninguna especie infectada en forma natural, por lo
que se emplea el conejo para la prueba de asaligoda y el
ratón lactante por inoculación
intragástrica, ya que son susceptibles a infecciones
experimentales. El cólera se mantiene siguiendo un ciclo
de transmisión hombre-medio
ambiente-hombre. Se desconoce la forma en que sobrevive el
microorganismo
durante los periodos inter-epidémicos, aunque es probable
que los organismos marinos jueguen un papel importante. Muchos
pacientes eliminan vibrios por unos días cuando han
recibido tratamiento con antibióticos, y sin el
tratamiento la duración de su excreción es de una a
dos semanas. (12-44)
La dosis mínima infecciosa es de 100 millones de
bacterias, aunque puede variar y la susceptibilidad depende del
hospedero. Durante los brotes el mecanismo de transmisión
más frecuente es la ingestión de agua contaminada
con vómitos o heces de pacientes, así como de
alimentos
contaminados al haber estado en
contacto con agua, manos y moscas portadores de V. cholerae.
Tanto V. cholerae clásico como el biotipo El Tor pueden
persistir en el agua por
largo tiempo;
así, la ingestión de alimentos crudos o mal cocidos
procedentes de aguas ocasiona brotes o epidemias.
(12-44)
En Bangladesh, Glass y su grupo (40-42) han realizado
estudios muy detallados para conocer la epidemiología del
cólera en el área rural, donde por ser
endémico presenta un comportamiento
diferente al descrito para las áreas no endémicas.
El cólera no es frecuente en lactantes, pero sí en
niños
de 2 a 9 años y es más común en mujeres que
en hombres. La hospitalización ocurre con menos frecuencia
de lo esperado, lo cual sugiere que se genera cierta inmunidad
sobre todo a la enfermedad grave. Para determinar los factores
predisponentes a la colonización por V. cholerae y a la
enfermedad clínica, se detectaron los niveles de
anticuerpos antitoxina, los vibriocidas y los anti-
lipopolisacáridos en el suero y la leche materna;
se consideró también el grupo sanguíneo y el
estado nutricional.
Los resultados de estas investigaciones son por
demás interesantes. Los títulos elevados de
anticuerpos vibriocidas en suero se asociaron a
disminución en las tasas de colonización, pero no
los de antitoxina; los niveles de antitoxina y anti-LPS en la
leche materna se asociaron a protección contra la
enfermedad, pero no contra la colonización en lactantes;
los grupos sanguíneos resultaron involucrados en la
predisposición al cólera, y el estado de nutrición
pareció no tener ninguna participación en la
evolución de la enfermedad.
Mediante estudios epidemiológicos se ha mostrado
una correlación inversa entre los casos de cólera y
la presencia de anticuerpos vibriocidas en la población, así como incremento de
estos anticuerpos con la edad de los individuos que viven en las
zonas endémicas. Se considera que los anticuerpos
vibriocidas en una población reflejan protección en
contra de la enfermedad, lo cual no implica que sean los
únicos que confieran dicha protección y mucho menos
que un mayor título corresponda a una mayor
protección.
El mecanismo de protección inmunológica
propuesto para las vacunas preparadas con bacterias completas
inactivadas administradas por vía parenteral, es la
generación de anticuerpos anti-LPS de la clase IgM con
actividad vibriocida, puesto que no inducen anticuerpos
antitoxina. Por otra parte, la ausencia de síntomas
sistémicos e inflamación intestinal en la
infección por V. cholerae, permite pensar que ésta
es provocada fundamentalmente por la acción intraluminal
de la toxina colérica en el yeyuno, por lo que algunos
investigadores consideran que la vacuna anticolérica ideal
debe ser del tipo que permita la inducción de inmunidad intestinal.
(22,45-47)
Como ya se ha mencionado, el cólera
originó epidemias en América
durante el siglo XIX y la trasmisión desapareció
durante cien años. (1) En el presente siglo, el
cólera en Estados Unidos se registró por primera
vez en 1973 en la costa texana del Golfo de México; en
1978 hubo ocho casos en Lousiana; en 1981, 16 casos en Texas y en
1983 se encontró un caso en una turista estadounidense que
visitó Cancún, México. Entre 1973 y 1990 se
han confirmado 57 casos autóctonos de cólera en
Estados Unidos. (48-50) Antes de 1991 existen sólo dos
antecedentes de la presencia del agente del cólera en
Sudamérica: en octubre de 1978 se informó el
asilamiento de Vibrio cholerae 01 en el drenaje de Río de
Janeiro, aunque no se observaron infecciones en seres humanos;
(44) en 1988 se publicó la ocurrencia de dos casos de
diarrea en turistas estadounidenses que visitaron Perú, a
los que se les aisló V. cholerae 01 no toxigénico.
(51)
SITUACION
EPIDEMIOLOGICA DEL COLERA EN 1991
Situación mundial del
cólera
Durante el repunte del cólera ocurrido desde 1991
se registraron 519 233 casos en cuatro diferentes continentes,
distribuidos en 52 países, con tasa a nivel mundial de 100
casos por millón de habitantes. En este periodo ocurrieron
16 793 defunciones asociadas a cólera; la
proporción de casos letales fue de 3.2 por ciento de los
casos. (52)
Este año será recordado como el año
que el cólera reingresó al Nuevo Mundo y el
Continente Americano fue sin duda el más afectado durante
1991, ya que acumuló 70.5 por ciento del total de casos
notificados para ese año. En América, durante 1991,
ocurrió un total de 366 282 casos en 14 países a
los se asociaron 3 896 defunciones; la tasa continental fue de
521 casos de cólera por cada millón de habitantes y
la letalidad del 1.0 por ciento. En Perú se concentraron
el 82.3 por ciento de los casos, en Ecuador el
12.0 por ciento, en Colombia el 3.0
por ciento y el 2.7 por ciento restante se distribuyó en
los otros 11 países; los más afectados en
términos de tasas por millón de habitantes fueron
Perú (14 173), Ecuador (4 324), Panamá
(507), Guatemala
(407) y Colombia (371). De acuerdo con la proporción de
defunciones ocurridas, la lista la encabeza Bolivia, en
donde fallecieron el 6.8 por ciento de los pacientes y le siguen
Chile con 4.8 por ciento, El Salvador con 3.7 por ciento y
Panamá con 2.5 por ciento (cuadro I).
Africa concentró 27.3 por ciento de los enfermos
en el mundo durante 1991, donde ocurrieron 140 072 casos en 19
países, a los que se asociaron 12 618 defunciones. En este
continente la tasa es de 527 casos por cada millón de
habitantes. La proporción de letalidad es la más
alta del mundo pues el 9.0 por ciento de los casos llegan a ser
fatales. En un análisis interno, las proporciones de casos
se distribuyeron como sigue: en Nigeria el 39.5 por ciento, en
Zambia el 12.8 por ciento, en Chad el 9.6 por ciento, en Ghana el
8.9 por ciento, en Malawi el 5.7 por ciento, en Angola 5.6 por
ciento y el 17.9 por ciento restante se distribuyó en 13
países. En términos de tasa por millón de
habitantes, Chad presentó la tasa mayor con 2 482 casos,
siguió Benín con 1 089 y Malawi con 1 043. Los
países más afectados por la proporción de
defunciones fueron Liberia y Malawi, en donde hasta el 30.3 por
ciento de los casos han sido fatales; en Costa de Marfil la
letalidad alcanza el 27.5 por ciento, en Uganda 25.6 por ciento,
en Camerún 20.5 por ciento, en Burkina Faso 14.9 por
ciento, en Nigeria 13.1 por ciento y en Niger 11.3 por ciento.
(52)
El Continente Asiático notificó 2.4 por
ciento de casos ocurridos durante 1991, con un total de 12 568
sujetos enfermos de cólera en 13 países, a los que
se asociaron 270 defunciones. La tasa es de cuatro casos por
millón de habitantes y la proporción de letalidad
indica que 2.1 por ciento ellos llegaron a fallecer. Indonesia
fue el país que acumuló 49.3 por ciento de los
enfermos de cólera registrados, India 26.6 por
ciento, Iraq 6.9 por
ciento y Nepal 3.7 por ciento, el 13.5 por ciento restante se
distribuyó en nueve países. En términos de
tasa por millón de habitantes, los países
más afectados fueron Bután con 291 casos, Cambodia
con 98, Iraq con 49 y Nepal con 26.
Los países con mayor número de defunciones
fueron Cambodia (12.6% casos letales), Bután (4.5%), Sri
Lanka (2.9%) y la India (2.5%). (52)
Europa notificó menos del 1 por ciento de los
casos de cólera en el mundo, con 311 pacientes a los que
se asociaron nueve defunciones. El 72.7 por ciento de los casos
ha ocurrido en Rumania, 24.1 por ciento en Ucrania y el 3.2 por
ciento restante se distribuyó en tres países. En
términos de tasa por millón de habitantes, Rumania
ha presentado una tasa de 11 casos por millón de
habitantes y Ucrania de 7.4. La mortalidad en este continente fue
la más baja del mundo ya que sólo el 0.3 por ciento
de los casos fueron letales. (52)
Situación del cólera en
México
El 17 de junio de 1991 se recibió en el Instituto
Nacional de Diagnóstico y Referencia
Epidemiológicos (indre) una muestra de
materia fecal proveniente de un paciente con diarrea, de sexo
masculino, de 68 años, residente de San Miguel
Totolmaloya, municipio de Sultepec, en el Estado de
México. La muestra resultó positiva para Vibrio
cholerae 01, serotipo Inaba, biotipo El Tor. Con este caso se
inició la epidemia del cólera en México y
hasta diciembre de 1991 se habían presentado 2 381 casos
con una tasa nacional de 36.1 casos por millón de
habitantes (cuadro II).
El crecimiento de los casos durante los meses inciales
presentó un incremento quincenal promedio de 43.9 por
ciento. Durante los meses de octubre a diciembre el ritmo de
crecimiento disminuyó a casi la mitad (25.0%) con respecto
al periodo anterior. La epidemia en México ha tenido una
presentación a través de brotes sucesivos. Hasta el
31 de diciembre se había extendido a 16 entidades
federativas y la mayor proporción de casos se había
presentado en la región central del altiplano. La tasa
más alta se presentó en Tabasco, Hidalgo,
Yucatán, Chiapas y
Puebla. La tasa de letalidad fue del 1 por ciento. (9)
Si bien la mayor proporción de casos se ha
presentado en adultos jóvenes del sexo masculino (32.1%
del total de casos en hombres), en términos de tasas el
grupo más afectado es el de mayores de 65 años. En
las mujeres ocurre una situación similar. La
mayoría de los casos se ha presentado en mujeres entre 25
y 44 años (31.9%), y la tasa más elevada en mayores
de 65 años (figura 2). Esta distribución es diferente a la de otro tipo
de diarrea en que la mayor proporción de casos se presenta
en menores de cinco años. Se observa una tasa más
elevada de presentación de sintomatología
clínica en sujetos de edades mayores en quienes la
hipoacidez gástrica puede favorecer que una
concentración más elevada de bacterias alcance el
intestino delgado. (9)
Por otro lado, la distribución en adultos
más que en niños probablemente se asocia con una
mayor probabilidad de
exposición determinada por hábitos
ocupacionales y alimentarios. (9)
Desde hace más de un siglo, en 1884, el
médico español
Jaime Ferran y Clúa produjo una vacuna atenuada contra el
cólera que fue probada en cerca de 30 000 individuos con
resultados muy malos; desde entonces se ha estado tratando de
obtener una vacuna eficaz. En 1892 Haffkine obtuvo otra vacuna
atenuada con resultados un poco mejores que los de Ferrán,
pero no fue sino hasta 1896 que Kolle introdujo la vacuna
preparada con bacterias inactivadas por calor. Otro
intento fallido fue la "tetravacuna" de Castellani constituida
por Salmonella typhi, S. paratyphi A, S. paratyphi B y V.
cholerae. Durante la Primera Guerra
Mundial, se inició la vacunación masiva de las
tropas con una vacuna de células muertas de V. cholerae, a
pesar de la incertidumbre que había desde entonces en
cuanto a su eficacia.
(3)
La vacuna contra el cólera que se encuentra
actualmente disponible en forma comercial está compuesta
de bacterias enteras muertas y es administrada por vía
parenteral. Confiere una protección moderada y de
duración breve, no previene la infección
asintomática y sólo se ha sometido a prueba bajo
condiciones endémicas, donde también se encuentra
inmunidad adquirida naturalmente. Desde 1973, la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha
señalado que la vacuna es ineficaz para prevenir la
propagación del cólera y ha recomendado que los
países no la exijan como condición para permitir la
entrada de las personas que llegan a un área
endémica. También se ha desalentado su uso para
prevenir la enfermedad durante una epidemia porque la eficacia de
la vacuna es baja, deben administrarse dos dosis y la
protección se desarrolla sólo después de
varias semanas. Además, la vacunación colectiva
requiere recursos que
podrían destinarse a actividades de salud
pública esenciales para controlar la epidemia e
identificar las formas de transmisión. Por último,
la vacunación puede dar a la población un
sentimiento equivocado de seguridad que
podría llevar a que disminuyéron los esfuerzos por
aplicar medidas preventivas. (11-54)
Antecedentes
Como fue mencionado, desde principios del
siglo se ha empleado una vacuna parenteral elaborada con una cepa
de V. cholerae 01, inactivada con calor, la cual
únicamente induce 50 por ciento de protección en
jóvenes y adultos, durante un periodo de aproximadamente
seis meses.
El empleo de adyuvantes no ha tenido influencia en su
eficiencia,
sino por el contrario incrementa las reacciones colaterales.
(11)
En 1963 se iniciaron estudios de campo en
Pakistán y Filipinas con variantes de la vacuna parenteral
a base de células completas de V. cholerae 01 inactivadas
por calor o formalina. Estos estudios tuvieron como
propósito determinar si la vacuna realmente
protegía en contra de la enfermedad, su grado de eficacia,
la duración de la protección, las dosis necesarias,
los grupos etáreos protegidos y la existencia o no de
protección contra biotipos y serotipos de V. cholerae 01.
(55-60)
Los estudios de campo completos de la vacuna
anticolérica parenteral permitieron obtener las siguientes
conclusiones:
1. La protección conferida es del 30 al 60 por
ciento y perdura de tres a seis meses en individuos de 15
años.
2. No confiere protección contra infecciones
asintomáticas.
3. Las vacunas monovalentes producidas con el serotipo
Inaba protegen contra las infecciones por el serotipo
Ogawa.
Características
La vacuna contra el cólera disponible en
México es producida por el Instituto Suizo de Seroterapia
y Vacunación Berna. Cada dosis de 0.5 ml contiene 800
millones de V. cholerae inactivados con fenol. Este
biológico contiene los serotipos Inaba y Ogawa del biotipo
El Tor (otras vacunas se preparan con el biotipo clásico)
y 0.4 por ciento de fenol como conservador. La vacuna se
administra en dosis de 0.5 ml por vía
intradérmica.
Indicaciones
El uso de esta vacuna está restringido a quienes
viajan a países que exigen este requisito, aunque la oms
no la recomienda. La mayoría de los que lo exigen indican
que se haya aplicado una dosis entre seis días a seis
meses antes del ingreso a tales países; sin embargo, otros
requieren evidencia de un esquema de dos dosis aplicadas con una
diferencia entre una semana y un mes, o con refuerzos cada seis
meses. La vacunación debe registrarse en el Certificado
Internacional de Vacunación, para que pueda ser admitida
por las autoridades de Sanidad Internacional. (11-54)
Reacciones adversas
La vacunación origina frecuentemente reacciones
locales; después de 48 horas de su aplicación, se
puede presentar dolor, eritema e induración en el sitio de
aplicación.
Son extremadamente raras las reacciones adversas graves,
incluyendo las manifestaciones neurológicas. No existen
contraindicaciones para su aplicación, incluyendo el
embarazo, a
excepción del antecedente de reacciones adversas severas
con una aplicación previa del mismo producto.
(54)
No se recomienda la aplicación simultánea
de vacuna contra el cólera y contra fiebre amarilla
(que es requerida para viajeros internacionales que visitan
ciertos países), debido al informe de una
respuesta inmunológica baja. Se recomienda realizar la
aplicación de los dos biológicos con un intervalo
de por lo menos tres semanas. (54)
Las perspectivas para el desarrollo de una vacuna eficaz
contra el cólera se basan en el hecho de que más
del 90 por ciento de los sujetos infectados en forma natural
quedan protegidos para una segunda reinfección. Debido a
que no existe invasión de la bacteria a los tejidos, ni
inflamación intestinal, se sabe que la respuesta
inmunológica de la mucosa intestinal es el mecanismo
más importante para la protección.
El avance del desarrollo de las vacunas del
cólera se ha podido efectuar gracias a un mejor conocimiento
de los mecanismos de patogenicidad y antigenicidad del agente
etiológico, aunque persisten incógnitas
importantes. El desarrollo de la tecnología de
ingeniería
genética ha permitido atenuar bacterias mediante su
manipulación genética o
producir proteínas in vitro como la subunidad B de la
toxina. Al mismo tiempo, el desarrollo de otras vacunas como las
de polisacáridos conjugados ha permitido contar con
candidatos de nuevas vacunas contra el cólera, utilizando
modelos semejantes.
La vacuna ideal contra el cólera debería
ser tan eficaz como la infección natural (>90%), sin
riesgo de
causar enfermedad infecciosa, de fácil administración, de bajo costo, de una
sola dosis, inocua, que proteja contra la infección y
obviamente contra la enfermedad grave, con protección de
larga duración y probablemente de administración oral. Lamentablemente, entre
la vacuna ideal y las vacunas disponibles existen diferencias que
serán objeto de los siguientes párrafos.
Las nuevas vacunas contra el cólera tienen
diversos grados de desarrollo y se pueden dividir en los
siguientes grupos: a) vacunas de bacterias completas inactivadas,
de administración oral con y sin subunidad B de la toxina;
b) vacunas de bacterias vivas (V. cholerae) de
administración oral; c) vacunas de bacterias atenuadas
(Salmonella) como organismo acarreador multivalente de
antígenos, y d) vacunas de lipopolisacáridos de V.
cholerae 01 destoxificados y conjugados a una proteína
acarreadora. En la actualidad, el primer grupo de vacunas
está siendo objeto de estudios fase III en humanos, para
el segundo y tercer grupo se realizan las fases I y II en humanos
y las del cuarto todavía se trabajan en modelos animales
(cuadro III).
+———————————————————–+
CUADRO III
Vacunas contra cólera en
experimentación
———————————————————–
Tipo de vacunaNivel de evaluación
(1991)
Bacterias completas inac- Ensayos de
campo, fase II
tivadas de administraciónIII
oral, con subunidad B
Bacterias Atenuadas de ad- Ensayo
clínico, fase I-II
administración oral
Otras bacterias acarreadas Ensayos clínicos, fase
I de antígenos multivalentes Ensayo en animales de
Vidrio
cholerae
Lipopolisacáridos conjungados
Ensayos en animales
Ensayos en animales
Otras Ensayos clínicos, fase I
+———————————————————–+
Vacunas de bacterias enteras inactivadas de
administración oral con y sin subunidad B
Esta vacuna es producida por el Instituto Mérieux
de Francia y el
Laboratorio
Nacional Bacteriológico de Suecia. Consiste en V. cholerae
01, muerto por calor o formalina, de ambos serotipos (Inaba,
Ogawa) y biotipos (clásico, El Tor). En total contiene
1011 bacterias/dosis y la preparación que incluye a la
subunidad B de la toxina colérica ("toxoide") tiene 1 mg
de esa proteína (cuadro IV)
+———————————————————-+
CUADRO IV
Vacunas de administración oral compuestas de
bacterias completas inactivadas u con subunidad B
———————————————————-
ComponenteCantidad (por dosis)
V. Cholerae 01 Inaba, biotipo 2.5×10^10
bacterias
clásico (cepa Cairo 50),
muertas por calor
V. Cholerae 01 Ogawa, biotipo
clásico (cepa Cairo 50), mu-2.5×10^10
bacterias
ertas por calor
V. cholarae 01 Inaba, biotipo
El Tor (cepa Phil 6973), muertas
con formalina 2.5×10^10 bacterias
V. cholerae 01 Ogawa, biotipo
clásico (cepa Cairo 50) 2.5×10^10
bactericas
Bacterias completas inactivadas de administración
oral 1×10^11 bacterias
Subunidad B de la toxina
colérica 1 mg
+———————————————————-+
El desarrollo inicial de este tipo de vacuna fue
publicado en 1977 por Holmgren y colaboradores; (61,62) los
estudios en modelos animales se realizaron a principios de los
años ochenta (63,64) y los trabajos en voluntarios se
iniciaron en 1983 y se publicaron en 1984 por varios autores.
(65-72)
La investigación
de campo más importante se llevó a cabo en
Bangladesh a partir de 1985; en ella que se vacunaron con tres
dosis a 63 498 sujetos y a otros 20 502 con una o dos dosis.
El trabajo
consistió en un ensayo de
campo aleatorizado, doble ciego, en la que uno de los grupos
recibió placebo. El grupo experimental fue dividido en
tres subgrupos: uno recibió la vacuna de bacterias
completas inactivadas junto con la subunidad B, otro la misma
vacuna sin la subunidad B y el tercero sólo recibió
placebo. El grupo blanco de la inmunización fueron
niños de 2 a 15 años de edad y mujeres mayores de
15 años. Los estudios de tipo básico,
clínico y epidemiológico de esta vacuna han
originado más de 20 artículos en revistas
científicas. (73-82)
Los resultados del estudio de campo han permitido
formular las siguientes conclusiones:
1. Las vacunas fueron seguras y las reacciones
adversas fueron reducidas.
2. Durante los primeros seis meses posteriores a la
vacunación, la vacuna con subunidad B brindó
protección de 85 por ciento en todas las edades,
mientras que el grupo que recibió la vacuna de bacterias
muertas completas, sin subunidad B, tuvo eficacia del 58 por
ciento.
3. El 67 por ciento del grupo que recibió la
vacuna con subunidad B también resultó protegido
durante los primeros tres meses contra la diarrea causada por
E. coli enterotoxigénica.
4. Durante el segundo semestre, los dos grupos
vacunados (con o sin subunidad B) mostraron comportamiento
semejante.
5. Los niños preescolares (2-5 años de
edad) tuvieron protección de 23 al 26 por ciento en
comparación con los adultos y niños mayores, en
quienes fue del 63 al 68 por ciento.
6. La vacuna fue menos eficaz en sujetos con grupo
sanguíneo "O".
7. La protección contra el cólera
clínico causado por V. cholerae 01 biotipo El Tor (el
mismo biotipo del encontrado en América
Latina y principal responsable de la séptima
pandemia) fue una tercera parte menor a la otorgada contra el
cuadro clínico por V. cholerae 01 biotipo
clásico.
8. La vacunación en las madres no
modificó los títulos de anticuerpos contra V.
cholerae medidos en leche.
9. La protección inducida con dos dosis
resultó semejante al esquema de tres dosis.
10 . Los niveles de anticuerpos vibriocidas y
antitoxinas no son buenos marcadores para predecir la eficacia
vacunal en estudios de seguimiento.
Una de las limitaciones de esta vacuna era el costo de
la producción de la subunidad B; sin embargo, en 1989
Sánchez y Holmgren (83) publicaron sus resultados de la
producción de la subunidad B por ingeniería genética, con los cuales
se ha producido una vacuna que incluye a la subunidad B
recombinante. Esta vacuna está ahora en fase de
evaluación de campo.
En el momento actual están en proceso
estudios de campo de la vacuna oral de bacterias enteras
inactivas con subunidad B en diversos países, incluyendo
varios latinoamericanos como Perú, Colombia y Brasil.
Vacunas de bacterias atenuadas
El uso de cepas atenuadas de V. cholerae 01 como vacunas
de uso oral ha sido uno de los resultados del desarrollo
tecnológico de los últimos 10 años. Mediante
técnicas de DNA recombinante fue posible atenuar V.
cholerae 01 patogénico por clonación de los genes que codifican la
virulencia y crear mutantes estables. (24)
La clonación del gene ctx que codifica para la
enterotoxina fue usado por Kaper y Mekalanos (20,84) para
preparar, a partir de una cepa que en forma natural no produce la
toxina semejante a la Shiga (Shiga-like toxin), una cepa atenuada
por la supresión del gene que codifica la subunidad A de
la toxina, lo cual dio lugar a la cepa CVD101 y a partir de
ésta obtuvieron la CDV 103 HgR, que tiene insertada un
marcador de resistencia al mercurio. (85) Al administrarse en
voluntarios, la vacuna ofreció un riesgo muy
pequeño de ocasionar diarrea leve de corta
duración; sin embargo, la mayoría de las personas
no han presentado síntomas después de la
vacunación. La vacuna no se ha evaluado en ensayos de
campo, pero los estudios clínicos realizados en
voluntarios (33) han demostrado que:
1. En voluntarios de los Estados Unidos el uso de una
sola dosis (5×10[8] UFC) resultó más
inmunógena y protectora que tres dosis de la vacuna de
células completas muertas y con subunidad B.
* 92 por ciento presentó seroconversión
para anticuerpos vibriocidas (cuatro títulos)
* la protección conferida ante la
exposición al V. cholerae El Tor fue del 63 al 64 por
ciento.
* en conjunto, la protección contra la diarrea
grave por V. cholerae (1 litro o más de heces) fue del
83 por ciento.
2. En voluntarios tailandeses e indonesios los ensayos
de la fase I demostraron que:
* la seroconversión fue mejor entre estudiantes
universitarios (63 a 92 por ciento) que en los soldados (20 a
39 por ciento)
* en los niños indonesios de 5 a 9 años
de edad la seroconversión sólo fue del 16 por
ciento luego de una dosis de 5×10[8] UFC, pero aumento a 79-86
por ciento luego de recibir dosis de 5×10[9] a 1×10[10]
UFC.
Vacunas de bacterias vivas acarreadoras de
antígenos multivalentes
A partir de 1975 Germanier (86) obtuvo una mutante de
Salmonella typhi, cepa Ty21a, mediante mutagénesis
química y
aunque se utiliza como vacuna oral, hasta la fecha no se han
dilucidado suficientemente las bases moleculares de la
pérdida de su virulencia. Con esta mutante se ha propuesto
la elaboración de vacunas multivalentes mediante la
inserción de genes de antígenos de otros agentes
patogénicos intestinales (virus y
bacterias), incluyendo V. cholerae 01, con objeto de inducir
respuestas inmunológicas en el intestino.
(30-87)
Los genes rfb (que expresan el antígeno O) de V.
cholerae 01 han sido clonados y expresados por Ward y Manning
(16,88) en E. coli K12 y en S. typhi Ty21a; sin embargo los
recombinantes no indujeron respuesta inmunológica. Forrest
construyó una cepa, la EX645, que al ser aplicada en
ensayos clínicos en voluntarios produjo una buena
respuesta de IgA contra antígenos O de V. cholerae y
antitifoidea (cepa Ty21a). (89) La subunidad mayor de la toxina
que corregula el pilus (TcpA) ha sido expresada en S. typhimurium
por Taylor y se han
iniciado estudios en modelos animales para evaluar su posible
utilización como vacuna. (90,92)
Los resultados con este tipo de vacunas es prometedor y
lo ideal será tener una bacteria acarreadora de
múltiples antígenos que pueda ser utilizada como
vacuna oral única contra varios virus y bacterias
patógenos, incluyendo el agente del cólera.
(87)
Vacunas de lipopolisacáridos
A partir del desarrollo de vacunas elaboradas con
polisacáridos bacterianos (93) y en particular por los
resultados exitosos con las vacunas con polisacáridos de
H. influenzae serotipo b conjugados a proteínas, se
están realizando estudios para obtener una vacuna contra
el cólera constituida por sus lipopolisacáridos.
Los resultados de su ensayo en modelos animales están en
proceso y todavía no se han publicado (Robins, comunicación personal,
1992).
En la actualidad no se justifica el uso de vacunas para
el control
epidemiológico del cólera debido a que las
preparaciones disponibles no resultan eficaces y, aunque se han
logrado progresos muy importantes en la elaboración de
nuevos tipos de vacunas, persisten diversas incógnitas que
serán presentadas a continuación.
Respuesta inmunológica
protectora
Se sabe que los mecanismos de daño de
V. cholerae están relacionados principalmente (aunque no
exclusivamente) con la toxina colérica; sin embargo, los
factores que intervienen en la colonización del intestino
son polisacáridos, proteínas de la membrana externa
y pili. Existen controversias respecto a la especificidad de los
anticuerpos protectores contra Vibrio cholerae 01 así, el
grupo que ha desarrollado la vacuna con subunidad B de la toxina
considera que los anticuerpos contra esa fracción son los
más importantes, en tanto que otros autores han
señalado ese papel a la Tcp (toxina que corregula el pili)
y otros más consideran que los anticuerpos contra
lipopolisacáridos son los más
importantes.
Es probable que los diversos antígenos tengan en
realidad un papel importante, pero en momentos diferentes de la
infección. Los anticuerpos contra lps y Tcp son los
importantes para bloquear los mecanismos de colonización,
mientras que los anticuerpos contra la subunidad B son necesarios
para evitar la acción de la toxina sobre las
células intestinales.
Marcadores serológicos de
protección
En la evaluación de las vacunas del
cólera, el marcador serológico de protección
ideal debería poderse medir fácilmente, en forma
estandarizada y predecir la persistencia de
anticuerpos.
Aunque los anticuerpos de mucosa intestinal son los
más importantes, para fines operativos se requiere un
marcador de anticuerpos séricos para la evaluación
de vacunas. Los niveles de anticuerpos vibriocidas han sido el
mejor indicador de protección y permiten medir
seroconversión protectora; sin embargo los valores de
estos anticuerpos en el seguimiento de vacunados no han podido
predecir la eficacia de la vacuna. (80)
Tipos de vacunas en experimentación contra el
cólera
Dependiendo del tipo de vacuna, son diferentes los
propósitos y la utilización de cada una de
ellas.
La evaluación de la eficacia de la vacuna de
bacterias completas muertas acompañadas de la subunidad B,
se ha realizado con el propósito de disminuir la
aparición de casos de cólera grave. (78)
Por tal motivo, la población blanco de esta
vacuna está circunscrita a las áreas con alto grado
de epidemias. En cambio, el desarrollo de vacunas contra
polisacáridos conjugados de V. cholerae 01 tendrá
como objetivo
prevenir la colonización y por tanto la infección.
Este tipo de vacunas podría utilizarse en áreas con
riesgo de infección por V. cholerae 01.
Biotipos de vacunas experimentales
La eficacia de la vacuna de bacterias muertas
acompañada con subunidad B, resultó ser inferior
para el biotipo El Tor en comparación de la alcanzada para
el clásico, (82) a pesar de que esa vacuna incluyó
el 25 por ciento de V. cholerae del biotipo el Tor; es probable
que la diferencia dependa de los factores de colonización
de la bacteria y no de su toxigenicidad. El uso de esta vacuna en
la mayoría de los países con transmisión de
cólera (incluyendo a los países latinoamericanos de
la séptima pandemia) deberá ser evaluada
cuidadosamente debido a que en ellos solamente circula el biotipo
El Tor.
Por tal motivo, en la formulación de nuevas
vacunas se deberán considerar áreas en riesgo de
transmisión de la séptima pandemia.
Eficacia en primoinfectados en comparación con
reinfectados
Uno de los factores más importantes para el uso
de vacunas de cólera es definir la población
blanco, la cual depende de la situación
epidemiológica del área y del tipo de vacuna que se
vaya a emplear.
En las áreas endémicas de cólera
puede ser elevado el porcentaje de la población con
infecciones previas por V. cholerae 01, por lo que la vacuna
induciría en la mayoría una respuesta
inmunológica de tipo secundario. En cambio, en poblaciones
sin infección previa por V. cholerae 01, la respuesta es
más pobre y probablemente requeriría de un esquema
con mayor número de dosis.
Por otro lado, en áreas endémicas los
grupos de mayor riesgo de cólera severo son los
niños y las mujeres en edad fértil; en cambio, en
áreas con brotes en primoinfectados el grupo de edad con
las tasas más elevadas de cólera clínico es
el de los mayores de 65 años. (40,42,80)
Factores genéticos de la población por
vacunar
Se han identificado factores genéticos de las
poblaciones que pueden condicionar la respuesta
inmunológica a las vacunas experimentales del
cólera. Uno de esos factores es el grupo sanguíneo
O y se sabe que en los sujetos con ese grupo la respuesta ha sido
proporcionalmente más baja. (94) Cabe enfatizar que este
grupo sanguíneo es el más frecuente en los
habitantes de América Latina.
RECOMENDACIONES DE UN GRUPO TECNICO DE LA
OPS/OMS
En 1991 un grupo de expertos convocados por la
Organización Panamericana de la Salud, formuló
las siguientes consideraciones: (33)
1. Se ratificó la recomendación de la
oms referente al uso de la vacuna parenteral contra el
cólera; específicamente se trata de no emplearla
para el control de esa enfermedad.
2. No se deben utilizar las vacunas que están
en experimentación en programas de
salud pública en América Latina. Se requiere
más información sobre su eficacia y
efectividad antes de que se les pueda recomendar.
3. Deben realizarse estudios de fase II para definir
la dosis con mayor capacidad inmunógena de la vacuna
CVD103 HgR en niños y adultos. Si se obtienen resultados
aceptables, deben llevarse a cabo ensayos de eficacia en
áreas epidémicas y ensayos de eficacia o de
efectividad en un área endémica.
4. Los estudios de la fase II de la vacuna oral de
bacterias muertas acompañada de la subunidad B
(subunidad B recombinante) deberán llevarse a cabo en
adultos y niños. Si se logran resultados aceptables,
debe realizarse un ensayo de eficacia o de efectividad en
áreas epidémicas.
Los ensayos con todas las vacunas en
experimentación deben estar dirigidos a determinar el
grado de protección conferida en adultos y en
niños; definir la protección en las personas
expuestas anteriormente a V. cholerae y en las nunca expuestas;
definir la duración de la protección y evaluar la
protección contra la infección
asintomática.
Finalmente, se debe considerar que en la actualidad
(principios de 1992) el control del cólera se basa en la
mejoría de las condiciones de saneamiento ambiental,
higiene de los
alimentos, fomento para la salud, control de brotes y vigilancia
epidemiológica. El desarrollo de las vacunas descritas en
este artículo o de otras nuevas vacunas permitirá
en el futuro su uso en los países con transmisión
de cólera.
————————————————————-
Solicitud de sobretiros: Dr. José Luis Valdespino
G., Instituto Nacional de Diagnóstico y Referencia
Epidemiológicos, Carpio 470, colonia Santo Tomás,
11340 México, D.F.
* Una versión ampliada de este artículo
aparece en el libro Vacunas,
Ciencia y
Salud. México, D.F.: Secretaría de Salud,
1992.
Fecha de recibido: 21 de mayo de 1992
Fechas de aprobado: 1 de septiembre de 1992
-1 Instituto Nacional de Diagnóstico y Referencia
Epidemiológicos, Secretaría de Salud,
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SALUD PÚBLICA DE MÉXICO
ENERO – FEBRERO DE 1993, VOL. 35, N° 1
Autor:
José Luis Valdespino-Gómez, M.C., M. en
C.-1
Armando Isibasi-Araujo, M.C., Dr. en
C.-2
Marina A. Hinojosa-Ahumada, Dr. en
C.-1
Silvia Giono-Cerezo, Dr. en C.-1