Rol de la Somatotropina en la acumulación grasa de la Mujer Menopáusica (página 2)

Bondaneli M, Margutti A 5, por su parte,
concluyen que existe una fuerte y directa correlación
entre el aumento de la proteína unida a STH (STHBP) y la
grasa corporal en las mujeres premenopáusicas, pero no en
las mujeres postmenopáusicas. Lo que sugiere que el estado de
los estrógenos endógenos puede ser un determinante
importante entre los cambios de STHBP en mujeres con diferentes
pesos corporales.

Bernardi F, Petraglia F6, se plantearon como
objetivo de
trabajo conocer el rol del eje somatotrófico en la
modulación del peso corporal y la distribución de
la grasa, particularmente en mujeres con climaterio. Ellos
concluyen que el impacto del I.M.C. y la condición de
menopausia sobre la STH, IGFBP-1 y 3, sobre la curva de tolerancia de la
glucosa, está limitado por una respuesta pobre de la STH,
especialmente en mujeres con sobrepeso, comparado con mujeres de
peso normal.

Thompson JL , Butterfield G E 7, estudiaron los
efectos de la administración de STH, IGF-1,
indicación de dieta y ejercicio en la pérdida de
peso, composición corporal, metabolismo basal y estado
psicológico en mujeres obesas postmenopáusicas.
Ellos sostienen en el presente trabajo que las mujeres obesas
postmenopáusicas tratadas con STH y factor insulina ligth,
pierden peso y grasa sin compromiso de la masa libre de grasa y
sin disminución de la tasa metabólica.

Kirchengast S, Hartman B,8 encontraron que la
secreción de STH depende de la edad y podría ser
co-responsable de la ganancia de peso general en la menopausia.
La secreción de estrógenos reducida podría
relacionarse más con el tipo de distribución de la
grasa dando una conformación androide en mujeres
climatéricas, sin compromiso de la masa magra.

Kirchengast, Hartman B, Huber
J.9, 10, al estudiar los niveles
séricos de hormonas
sexuales, tiroideas, STH, IGF1 y cortisol , y el monto de tejido
adiposo en mujeres pre y postmenopáusicas, encuentran que
los cambios somáticos en la postmenopáusica tienen
relación directa con los parámetros
hormonales.

Salomón F., Cuneo, y col,11 evalúan
el monitoreo de la variable antropométrica más
estrechamente vinculada con el tratamiento de STH, y concluyen
que es el pliegue umbilical el que está directamente
relacionado con el área grasa intraabdominal.

La mayoría de los estudios 12,13 refieren una
respuesta mayor de STH para las mujeres premenopáusicas,
con picos significativamente mayores ante el ejercicio, la
infusión de arginina, la hipoglucemia insulínica y
la administración de galanina, que para los hombres de la
misma edad, según los estudios hasta de doble magnitud en
las mujeres antes de la menopausia, y la diferencia en este
estudio desaparece luego de la misma. Sin embargo, poco se sabe
de los efectos de los progestínicos sobre la
expresión de galanina inducida por
estrógenos

En la mujer el perfil de secreción de 24 hs. de
STH, así como la respuesta a algunos estímulos, se
correlacionan en forma positiva con el estradiol
circulante.

Más aún: la terapia de reemplazo
estrogénico aumenta la secreción espontánea
de STH, así como la respuesta al ejercicio y al STHRH, y
la secreción espontánea fluctúa durante el
ciclo menstrual en la fase folicular tardía. 14

Veldhuis J D y col , Bell J.P. y col15. señalan
que la disminución de la secreción
espontánea de STH es característica de los obesos,
así como la respuesta subnormal ante los estímulos
farmacológicos, aunque mejora ante la activación
colinérgica.

Sin embargo, los niveles de IGF1 están dentro del
rango normal.

FISIOLOGIA

HIPOTALÁMO – ADENOHIPÓFISIS – FACTORES de
LIBERACIÓN

El hipotálamo juega un rol fundamental en
la
comunicación entre el cerebro y el
cuerpo y es un sitio clave para la integración de información, que proveniente de los centros
superiores, es transducida a la periferia a través de los
sistemas
neuroendócrino y nervioso autónomo.

No es extraño, que la anatomía y la
citoarquitectura talámica sean complejas. Procesos de
distintas neuronas neurosecretorias localizadas en áreas
especificas del hipotálamo, terminan en finos capilares de
la eminencia media y los péptidos neurosecretados son
transportados a la hipófisis anterior por los vasos del
sistema porta hipotálamo-hipofisario.

A su vez, los diferentes núcleos
hipotalámicos reciben información proveniente de
vías noradrenérgicas, serotoninérgicas,
colinérgicas extrahipotalámicas y vías
inhibitorias gabaérgicas y excitatorias
glutamatérgicas, provenientes del propio
hipotálamo.

Vías dopaminérgicas hipotalámicas
también se encuentran involucradas en la regulación
de las secreciones hipotalámicas e hipofisarias. Otra
vía de la salida neuroendócrina la conforman los
axones de los sectores magnocelulares de los núcleos
supraóptico y paraventricular, que viajan por la zona
interna de la neurohipófisis, donde segregan sus hormonas
vasopresina y ocitocina directamente a la circulación
sistémica.

La hipófisis, que cumple el papel central
de control
endócrino conjuntamente con el hipotálamo,
integrando y coordinando diversas funciones y respuestas del
organismo, presenta dos partes bien diferenciadas
embriológica, histológica y funcionalmente: la
adenohipófisis deriva de la bolsa de Rathke que comprende
la pars distalis, la pars intermedia y la pars tuberalis y la
neurohipófisis (pars nervosa), que es una dependencia del
hipotálamo. La adenohipófisis, que presenta tres
poblaciones celulares principales, está bajo el control de
la neurosecreción hipotalámica y produce ocho
hormonas principales, las hormonas adenohipofisarias o
trofinas.18

A) Hormonas adenohipofisarias con relevancia
clínica:

STH: hormona de crecimiento u hormona somatotropa, de
191 aminoácidos. Actúa sobre receptores periféricos y sus funciones son promover el
crecimiento somático y modular el metabolismo.

PRL: prolactina, de 199 aminoácidos. Su función
corporal es promover la producción de leche por la
glándula mamaria.

ACTH: hormona corticotropa, de 39 aminoácidos,
cuya función es estimular la corteza
suprarrenal.

TSH: hormona tiroestimulante o estimulante del tiroides,
de 201 aminoácidos. Estimula la liberación de
hormonas tiroideas y el trofismo de los folículos
tiroideos.

LH: hormona luteinizante, de 204 aminoácidos,
estimula las células de
Leydig en la gónada masculina y la función del
cuerpo lúteo en la femenina.

FSH: hormona foliculoestimulante o estimulante del
folículo, de 204 aminoácidos. Estimula el
folículo de Graaf en la gónada femenina y las
células de Sertoli en la masculina.

De las hormonas hipofisarias tienen uso
farmacológico la STH y las gonadotrofinas, y la
ACTH.

En el esquema general de la regulación del eje
hipotálamo-adenohipofisario, la hipófisis, a
través de un tipo celular específico, libera a la
circulación periférica una hormona
determinada.

Ésta ejerce sus acciones
periféricas, bien de manera difusa sobre tejidos no
hormonales, como ocurre con la STH, bien focalmente sobre otra
glándula, como ocurre con la TSH sobre la glándula
tiroides; de esta forma, el resultado de la acción
hormonal en la periferia puede ser la génesis de una
acción biológica, la liberación de una nueva
hormona que a su vez originará una acción
biológica, o ambas.

La acción biológica iniciada o los niveles
de la hormona liberada cierran el circuito mediante un mecanismo
de retroalimentación (feedback) negativa,
inhibiendo la liberación hipofisaria de la hormona que
puso en marcha el proceso.

Es evidente que un circuito con estas
características es capaz, en teoría,
de regularse por sí mismo, siendo innecesaria la
intervención del hipotálamo. En el esquema
planteado, la neurohormona hipotalámica o releasing
hormone tendría como misión
sacar al sistema de su estabilidad, es decir, provocar una
descarga hormonal no debida a falta de inhibición por
retroalimentación, sino por necesidad intrínseca
del SNC, como generar un ritmo o modificar la tasa de
secreción al cambiar la etapa vital del
individuo.

Las hormonas hipotalámicas tienen, además,
acción trófica sobre las células
hipofisarias y sitúan el nivel de operación o de
equilibrio
(set point) del sistema a un nivel de funcionamiento más o
menos elevado y son, a su vez, reguladas por la hormona o por la
acción biológica periférica, que
generalmente envía información comparativa al
hipotálamo y a los centros superiores.

B) Hormonas hipotalámicas que regulan la
función hipofisaria con relevancia
clínica:

TRH: hormona hipotalámica liberadora de TSH (3
aminoácidos) o thyrotrophin releasing hormone. Estimula la
secreción hipofisaria de la hormona tiroestimulante (TSH)
y de prolactina (PRL), si bien no es el regulador
fisiológico de esta última.

Gn-RH: u hormona hipotalámica liberadora de
gonadotropinas (10 aminoácidos) o gonadotrophin releasing
hormone, también denominada LHRH. Estimula la
liberación de la hormona luteinizante (LH) y de la
foliculoestimulante (FSH).

STHRH: hormona hipotalámica liberadora de hormona
de crecimiento (44 aminoácidos) o growth hormone releasing
hormone. Estimula la liberación de hormona de crecimiento
(STH).

CRH: hormona hipotalámica liberadora de
corticotropina (41 aminoácidos) o corticotropin releasing
hormone. Estimula la liberación hipofisaria de la hormona
corticotropina (ACTH).

Junto con estas cuatro hormonas hipotalámicas
estimuladoras de la secreción hormonal hipofisaria,
existen otras dos de carácter
inhibitorio.

Somatostatina (STHRIH, SS, SRIF, 14 aminoácidos):
o growth hormone release inhibiting hormone. Su función
fisiológica más relevante es inhibir la
liberación de hormona de crecimiento (STH), pero es capaz
de inhibir la secreción de una variedad de hormonas tan
extensa que le ha valido el nombre alternativo de
paninhibina.

Dopamina: como su nombre lo indica, es una amina
biógena y su acción fisiológica es inhibir
la secreción de prolactina (PRL).

C) Hormonas neurohipofisarias:

Oxitocina (9 aminoácidos): sus acciones
básicas de estimulación son la contracción
uterina y la del alvéolo mamario para provocar la
expulsión de leche. Tiene una posible función en el
orgasmo.

Vasopresina (9 aminoácidos): es conocida como
vasopresina por su potente acción presora, y como ADH
(hormona antidiurética) por su notable papel en la
regulación hídrica.

D) Hormonas de producción extra eje
hipotalamo-hipofisario

Ghrelina Hormona recientemente descubierta, su nombre en
inglés
es ghrelin, traducido al español
como ghrelina, sus dos primeras letras gh son las iniciales de
growth hormone, u hormona del crecimiento, ya que la grelina,
como veremos a continuación, está muy relacionada
con la hormona del crecimiento, que se produce a nivel cerebral,
en la hipófisis anterior.

En los sistemas biológicos es bastante frecuentes
encontrar los que actúan en cascada. El control de la
producción de la hormona del crecimiento (GH) o
somatropina es uno de los más típicos de ellos.
Podemos comenzar considerando que diversos sensores
fisiológicos, en un momento determinado, reconocen la
necesidad de producir más o menos GH.

Las señales correspondientes son procesadas y
transformadas por neuronas cerebrales específicas y llegan
hasta una pequeña estructura
cerebral, el hipotálamo, donde, según sea lo
conveniente, favorecen la producción de GH-RH
(somatoliberina, u hormona liberadora de GH) o de GH-IH
(somatostatina, hormona inhibidora de la producción de
GH). Estos dos factores u hormonas hipotalámicos
actúan sobre otro pequeño órgano cerebral
productor de diversas hormonas: la hipófisis anterior. En
este órgano existen moléculas receptoras
específicas para GH-RH y para GH-IH, cuya
modulación tras ese reconocimiento es lo que provoca una
mayor o menor producción de la GH u hormona del
crecimiento.

La GH pasa a la circulación sanguínea y
puede actuar sobre diversos tejidos regulando ciertos procesos
metabólicos, pero no estimula el crecimiento directamente,
sino que, a su vez, es reconocida por receptores
específicos de las células hepáticas, que
inducen la producción hepática de otras sustancias
hormonales (somatomedinas) que son las que realmente
actúan sobre los diferentes órganos y tejidos
promoviendo el crecimiento.

Desde el año 1976 se estaba intentando poder
estimular la producción de GH usando sustancias (GHS,
secretagogos de la GH), que pudiesen sustituir el papel
estimulador natural de la somatoliberina. Se encontraron diversos
secretagogos que funcionaban enlazándose a un desconocido
receptor de los mismos (GHS-R), que era diferente del receptor de
la somatoliberina o GH-RF.

A estos tipos de receptores cuyo papel
fisiológico se desconoce se les califica de
huérfanos, hasta tanto se pueda descubrir que ligandos
fisiológicos son capaces de unirse a ellos para
estimularlos. Los esfuerzos de los varios grupos investigadores
dedicados a la búsqueda de ligandos para GHS-R (el
receptor de secretagogos de la hormona del crecimiento) fueron
muy intensos y, a finales de 1999, surgió una gran
sorpresa, cuando uno de tales equipos investigadores,
japonés, demostró que en las células
oxínticas del estómago se producía un
poderoso ligando para el GHS-R situado en la hipófisis
cerebral. Se trataba de la ghrelina, un péptido que
constaba de 28 aminoácidos.

En los últimos dos años se han ido
acumulando las evidencias que relacionan en roedores y humanos la
ghrelina con el metabolismo energético, con el control del
apetito. La hormona estimula el apetito y favorece, entre otras
acciones la producción de GH. En ratas, la
inyección intracerebroventricular de ghrelina estimula muy
fuertemente su ingesta alimenticia y el aumento de peso. Su
producción depende del contacto de las células
estomacales con los alimentos, siendo
inversamente proporcional a la cantidad de ingesta
alimenticia.

Por ello, en dietas hipocalóricas y bajas en
grasas, la respuesta fisiológica, para contrarrestar, es
una mayor síntesis
de ghrelina y una mayor concentración de la hormona
circulante en sangre. Ello
ocurre también en pacientes con anorexia
nerviosa, cuyos niveles de ghrelina pueden llegar a decuplicarse,
sospechándose que en algunos de estos desórdenes
del apetito que llegan a situaciones límites se
desarrolla una resistencia a la
acción normal de la hormona. Por el contrario, en
pacientes con diversos tipos de obesidades los niveles de
ghrelina están disminuidos. Respecto a otra hormona
relacionada con el apetito, la leptina, parece que sus
actuaciones son contrapuestas de modo que cada una de estas dos
hormonas tiende a anular la acción de la otra.

Todavía quedan muchos puntos por aclarar.
Recientemente se ha comprobado que la producción de
ghrelina tiene lugar, en menor o mayor grado, no sólo en
el estómago sino a lo largo de casi todo el tracto
gastrointestinal y en otras localizaciones, que sugieren papeles
fisiológicos adicionales (control vagal de la
función gástrica, de la secreción
ácida, etcétera).

Una investigación recién publicada en el
New England Journal of Medicine por el grupo del Dr. David E.
Cummings, de la Facultad de Medicina de
Washington, ha confirmado muchos de los datos anteriores y ha
añadido otros confirmatorios del papel regulador de la
hormona ghrelina y de las razones del fracaso de muchos
tratamientos para perder peso.

En las personas sometidas a dietas hipocalóricas
o de bajo contenido graso siempre se produjeron aumentos
(alrededor del 25%) en la producción de hormona, lo cual
hace incrementar el apetito y favorece el fracaso de los
tratamientos. En los pacientes sometidos a un by-pass
quirúrgico en el estómago, como se reduce
drásticamente (hasta un 95%) la porción del
estómago disponible para aceptar alimento, hay menos
estimulación, se produce mucha menos hormona (25% de la
normal) y el apetito se reduce por lo que las pérdidas de
peso suelen ser persistentes.

SOMATOTROFINA

La hormona de crecimiento u hormona somatotropa (STH)
representa casi el 10% del total hormonal hipofisario.

Es una proteína monocatenaria que presenta muchas
similitudes con la PRL y los denominados lactógenos
placentarios o somatomamotropinas, y hoy día se sabe que
todos ellos pertenecen a la gran familia de las
interleucinas.

La secreción de STH ocurre en varias descargas a
lo largo del día, que duran 1 a 2 horas. Una de las
descargas secretoras más características es la que
ocurre durante el sueñbo profundo o sueño
III-IV.

Regulación somatotropa.

El eje somatotropo se puede considerar en tres
localizaciones: hipotálamo, hipófisis y tejidos
blanco periféricos.

En el hipotálamo, la regulación es dual a
través de la secreción a los vasos porta
hipofisarios de dos neurohormonas, la STHRH (estimulante) y la
somatostatina (inhibidora) de la secreción de STH. A
diferencia de otras hormonas hipofisarias, la STH no tiene una
glándula blanco sobre la cual actúa, sino que lo
hace sobre receptores específicos sobre diversos tejidos
periféricos, generando su acción biológica
directamente o a través de un factor de crecimiento, el
factor de crecimiento similar al de insulina (IGF-I), antes
denominado somatomedina C.

Tanto la STH como su producto
IGF-I, cierran el circuito de regulación inhibiendo la
secreción somatotropa a nivel hipotalámico e
hipofisario. Llama la atención la compleja regulación de
esta hormona, en la que participan de forma característica
otras hormonas, nutrientes y sustratos
metabólicos.

La hormona hipotalámica STHRH, de 40-44
aminoácidos, posee su acción biológica
localizada en los primeros 28 aminoácidos, lo que ha sido
aprovechado para la generación de análogos
más cortos de uso clínico.

La STHRH abunda en los tejidos intestinales, por lo que
no es útil determinar sus niveles, dado que la mayor parte
de la STHRH que se mide en plasma no proviene del
hipotálamo. En cuanto a la somatostatina, este
péptido de 14 aminoácidos inhibe tanto la
secreción basal de STH como la provocada por cualquiera de
los estímulos conocidos, a través de una
acción directamente hipofisaria.

Es la acción inhibidora de la liberación
de STH la que llevó a su descubrimiento y le dio el
nombre; sin embargo, la somatostatina posee una multiplicidad de
acciones centrales y periféricas, entre las cuales la
más importante sería la inhibición de la
secreción pancreática de insulina y
glucagón.

Al igual que ocurre con la STHRH, la somatostatina tiene
una distribución intestinal muy abundante y la hormona que
se detecta en la circulación proviene de estas fuentes. El
significado de esta distribución tan extensa y esta amplia
gama de acciones inhibidoras (recuérdese el nombre
alternativo de paninhibina) es poco claro, pero su utilidad
clínica es extensa con el uso de análogos
más potentes en el diagnóstico de tumores y en el tratamiento
de enfermedades
gastrointestinales.

Por tanto, la somatostatina funciona alternativamente
como una neurohormona, llegando por los vasos porta a la
hipófisis, como un neurotransmisor o neuromodulador en el
SNC, regulando sinapsis específicas, como una parathormona
en los islotes de Langerhans y, finalmente, como una hormona
segregada por el tejido intestinal, tal vez ejerciendo un papel
de coordinación fisiológica de las
complejas funciones intestinales.

Hoy día se considera que los pulsos secretores de
STH son el resultado de la interrelación de la STHRH y la
somatostatina. Al parecer, la descarga de STH por la célula
somatotropa ocurre cuando en la sangre portal afluente se produce
simultáneamente una reducción de somatostatina y un
incremento de STHRH.

Este modelo de
control, comparable al hecho de poner en marcha un coche pisando
el acelerador y levantando simultáneamente el freno, sirve
también para explicar la secreción de STH inducida
por el stress, el
ejercicio físico, la administración de
aminoácidos, la administración de fármacos
como clonidina o piridostigmina, la hipoglucemia inducida por
insulina y otras situaciones, como la administración de
pirógenos.

Salvo en situaciones de estimulación, la
secreción de STH durante el día es escasa, con
descargas limitadas, y la mayor parte de su liberación
ocurre durante el sueño. Es relevante el control sobre la
STH ejercido por los nutrientes y metabolitos, no existiendo
ninguna otra hormona neuroendócrina con una
relación tan estrecha con el estado
nutricional.

En efecto, la hipoglucemia producida por cualquier medio
provoca una descarga de STH (al igual que PRL y ACTH), y la
sobrecarga de glucosa tanto oral contra intravenosa bloquea la
secreción de STH.

Respecto a otros nutrientes, los aminoácidos y,
en concreto, la
arginina, liberan STH (a la vez que insulina y glucagón);
por el contrario, no se conoce acción alguna atribuida a
la reducción de sus niveles plasmáticos.

Los ácidos
grasos libres (AGL) participan muy activamente en la
regulación somatotropa en una forma similar a la glucosa,
es decir, su elevación inhibe la secreción de STH y
su reducción por medios
farmacológicos estimula su liberación.

En resumen, se ha demostrado en situaciones normales una
liberación de STH ante los siguientes estímulos:
hipoglucemia, arginina, disminución de AGL,
administración de glucagón, L-DOPA, clonidina,
agonistas colinérgicos, ejercicio físico,
sueño profundo, stress y
administración exógena de STHRH. Por el contrario,
se ha demostrado la inhibición de esta hormona en
situaciones como administración de glucosa, AGL o
fármacos que presumiblemente aumentan la liberación
de somatostatina, como la atropina o pirenzepina.

En la actualidad, es posible activar el eje somatotropo
en varios niveles, lo cual tiene utilidad para conocer la
localización de la alteración en una
situación clínica determinada. La aplicación
de un estímulo hipotalámico, como el fármaco
alfadrenérgico clonidina, el estimulante
colinérgico piridostigmina, el ejercicio físico o
la clásica hipoglucemia insulínica, provocan una
descarga de STH, que es el resultado de una inhibición
previa de somatostatina y una presunta liberación de STHRH
o sus análogos .

En situaciones normales, la administración de
STHRH por vía intravenosa provoca una secreción de
STH evidente en los primeros 15-30 minutos; una respuesta
inexistente a la hipoglucemia y positiva a la STHRH
sugeriría una lesión hipotalámica; por el
contrario, la ausencia de respuesta en ambas sería
indicativa de una lesión hipofisaria o, al menos, de las
células somatotropas.

Se debe tener en cuenta que, con independencia
de su regulación hipotalámica, la síntesis
de STH por la célula
somatotropa depende estrictamente de los niveles normales de
hormonas tiroideas y glucocorticoides y es regulada de una forma
compleja por los esteroides gonadales.

Por último, se puede estudiar el funcionalismo del
tercer nivel del eje, es decir, los tejidos blanco
periféricos, dado que la administración de STH
sintética produce, al cabo de 24 h, la elevación de
los niveles circulantes de IGF-I. Si ésta se produce,
significa que los receptores de STH de los tejidos
periféricos son perfectamente funcionales.

Una vez segregada la circulación general, la STH
es eliminada rápidamente.

Si bien en la literatura se considera que
la vida media de la STH es de 20-25 min, quizás este
valor sea
menor, alrededor de 10 min.

Un concepto reciente es que la STH circula parcialmente
unida a una proteína transportadora, la proteína de
unión a la STH (STHBP). En la realidad, la STHBP es la
porción extracelular del receptor de STH, que en el ser
humano es cortada por acción enzimática en la
membrana citoplasmática y circula conservando su capacidad
de unión a la hormona. La unión de STH a la STHBP
plasmática determina un retraso en el clearence
metabólico de la hormona, pero no se sabe aún
qué implicaciones fisiológicas o patológicas
puede tener este nuevo nivel de regulación de la
acción de la hormona somatotropa.

Regulación de la síntesis y
liberación de STH

La secreción de STH es de tipo pulsátil y
depende de las dos hormonas hipotalámicas estudiadas: la
STHRH y la SRIH. La STHRH actúa activando la
transcripción del gen hormonal vía AMPc y
proteína CREB; junto a ella, un factor de
transcripción tejido específico, el PIT-1, resulta
fundamental para la inducción génica así como
para la diferenciación celular.

La SRIH inhibe la liberación de STH al disminuir
la frecuencia y amplitud de los pulsos mediante la
reducción del Ca2+ intracelular. Cuando las células
somatotropas se exponen a ambas hormonas hipotalámicas
predomina el efecto de la SRIH. Las somatomedinas circulantes,
especialmente la IGF-I (factor de crecimiento símil
insulina o somatomedina C) regulan la secreción de STH a
nivel hipofisario e hipotalámico.

Por otro lado, la misma STH también regula su
propia secreción a través de una
retroalimentación corta sobre el
hipotálamo.

Factor Liberador de la STH o STHRH

El STHRH a nivel del SNC, fundamentalmente por su
acción a nivel hipotalámico, genera incremento en
la ingesta de alimento, siendo su acción a través
de la STH y de las somatomedinas la estimulación del
crecimiento y el desarrollo.

Entre las acciones del factor liberador de STH se
encuentra la de motivar la búsqueda de alimentos,
aumentando la ingesta, el período en que el animal
está comiendo y la cantidad de lo que come.

Esto es dosis dependiente, actuando a nivel central en
las zonas hipotalámicas que regulan la alimentación y, a
nivel periférico, actuando a través de la STH.
Otras acciones importantes son el aumento del sueño de
ondas lentas y la
disminución del cortisol.

Tipos de STH: Entre 1950 y 1985 muchos niños
recibieron tratamiento con STH humana extraída de
hipófisis cadavéricas. La cantidad de STH presente
en una glándula es de aproximadamente 7 mg (20UI), lo cual
implica que para el tratamiento de un niño hasta la
pubertad se requerían varios cientos de hipófisis
humanas, y en consecuencia, el tratamiento se limitaba a pocos
casos.

En 1985 se diagnosticaron los primeros 4 casos de una
encefalopatía espongiforme (enfermedad que en los
últimos años tomó notoriedad por su
afectación en el continente europeo de la raza vacuna), la
enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, en pacientes que habían
recibido STH.

Desde entonces se registraron 45 casos más. La
enfermedad de Creutzfeldt-Jacob en estos casos es diferente a la
que se produce en forma espontánea. Los signos cerebelosos
dominan los estadios iniciales, y la demencia aparece
tardíamente.

El agente infeccioso es un prión. Se trata de una
proteína que no contiene ni DNA ni RNA y es resistente a
los tratamientos convencionales para la inactivación de
virus. El
período de incubación puede llegar a ser hasta 20
años. La
contaminación se pudo haber producido a partir del uso
postmortem de sujetos con enfermedad de Creutzfeldt-Jacob
clínica o subclínica. Mediante ingeniería
genética fue posible producir una hormona de
crecimiento recombinante sintética, con lo cual se
eliminó todo riesgo de enfermedad de Creutzfeldt-Jacob y
se pudo ampliar el uso a un mayor número de
pacientes.

Se administra por vía intramuscular o
subcutánea. El uso de la vía subcutánea es
preferencial por la facilidad de su aplicación (permite la
aplicación por el familiar o por el paciente) y es menos
dolorosa. El sitio de aplicación debe rotarse para evitar
reacciones locales tales como lipoatrofia. La dosis recomendada
para el caso de déficit de STH es de 0,5 UI/Kg/semana o 15
UI/m2/semana.

En otras situaciones donde no existe déficit de
STH, como es el caso del síndrome de Turner, la dosis es
de 1 UI/Kg/semana o 30 UI/m2/semana.

Con respecto a la frecuencia de la aplicación
existe cierto consenso por el uso de 6 dosis semanales diarias
con 1 día de descanso. Esta frecuencia alta de
aplicaciones favorece el aumento en velocidad de
crecimiento, en relación con otros regímenes con 2
o 3 dosis semanales.

La inyección nocturna de STH (antes de dormir)
produce concentraciones más altas (cuando se compara con
la aplicación matinal) que se parecen un poco más a
la secreción endógena de STH. El tratamiento debe
iniciarse lo antes posible y mantenerse hasta que se produzca el
cierre hipofisario, o se haya alcanzado una talla
aceptable.

Efectos adversos:

Formación de anticuerpos, con las preparaciones
iniciales de hormona extractiva de hipófisis postmortem la
formación de anticuerpos era muy alta (30 al 60 %). Con
los preparados actuales la frecuencia ha descendido.

Interacciones medicamentosas:

Los neurotransmisores del SNC juegan un papel primordial
en la regulación de STH. Los agentes alfa
adrenérgicos bloquean la secreción de STH inducida
por la hipoglucemia insulínica, el glucagón, la
L-DOPA, el aminoácido arginina y las anfetaminas, entre
otros.

La clonidina, un agonista del receptor alfa 2
adrenérgicos es un potente estimulante de la
secreción de STH y se utiliza como test de
estímulo para evaluar el eje somatotropo. También
estimulan la liberación de STH, la L-DOPA, la 5-HT, el
GABA y las encefalinas. Otros factores, como el ejercicio
físico y el stress psíquico, favorecen la
liberación de STH.

En tanto, la deprivación afectiva puede inhibir
la liberación de STH y, en consecuencia, disminuir el
crecimiento lineal. La administración de glucocorticoides
por encima de los índices de producción normal
atenúan la respuesta de STH frente a la
hipoglucemia.

Los estrógenos y los andrógenos mejoran la
respuesta de STH inducida por diversos estímulos.
Finalmente, la hormona tiroidea ejerce una acción
permisiva sobre la liberación de STH y su ausencia en la
vida postnatal es causa de detención del
crecimiento.

El receptor específico de la hormona tiene 620
aminoácidos y se extiende a través de la membrana;
la porción intracelular está en relación con
una JAK y con ubiquitina; esto explicaría la breve
permanencia del receptor en la membrana celular.

La hormona reacciona con dos sitios del receptor en
forma secuencial. La mayor concentración de receptores se
encuentra en el hígado, corazón,
riñón, intestino y músculo. La unión
con el receptor produce la activación de MAPK, que median
los efectos intracelulares.

D) Proteínas
transportadoras de STH: Existen dos tipos de proteínas
ligadoras de STH:

STHBPs que circulan en sangre. La más importante
se produce por clivaje del dominio
extracelular del receptor de STH, es de alta afinidad y
transporta a la STH monomérica; dado que deriva del
receptor sus niveles reflejan la concentración

La hormona del crecimiento es la más abundante de
las que se producen en la anterohipófisis. Es sintetizada
y secretada por somatotropos, que constituyen alrededor de 50% de
las células secretoras de hormonas de la parte anterior de
la glándula. 19

Ritmos biológicos:

El volumen de
hormona del crecimiento secretado durante un período de 24
hs. es grande en niños, alcanza cifras máximas
durante la adolescencia,
y después disminuye hasta sus valores
más bajos durante la edad adulta. La secreción de
hormona del crecimiento es pulsátil y ocurre en pulsos
separados pero irregulares. Entre esos impulsos de
secreción, las concentraciones de hormona del crecimiento
en la circulación disminuyen hasta valores indetectables.
La amplitud de los brotes de secreción es máxima
por la noche, y el periodo más constante de
secreción de la hormona del crecimiento ocurre poco
después del inicio del sueño profundo. Por ello,
las mediciones de las cifras plasmáticas de esta hormona
durante el día o en el transcurso de periodos breves,
tienen poca utilidad en el diagnóstico de su
deficiencia.

Esta liberación pulsátil está
regulada por la STHRH, que estimula la liberación
de la hormona, y por la somatostatina, que inhibe su
liberación. Esos factores ejercen sus efectos por medio de
activación de las proteínas G, lo que da lugar a un
incremento (STHRH) o descenso (somatostatina) de la
acumulación del AMP cíclico y del Ca2+
intracelular.

También varios neurotransmisores,
fármacos, metabolitos y otros estímulos influyen en
la secreción de la hormona, al actuar en el
hipotálamo y alterar la secreción de STHRH y
somatostatina. Por ejemplo, la dopamina, la
5-hidroxitriptamina y los agonistas a-adrenérgicos
estimulan la liberación de hormona del crecimiento, en
tanto los agonistas b-adrenérgicos, los ácidos
grasos libres, el factor del crecimiento de tipo insulina y la
hormona del crecimiento misma, inhiben la liberación. La
glucosa plasmática también es un potente regulador
de la liberación de la hormona. En consecuencia, la
hipoglucemia que sobreviene por administración de insulina
y por otras causas, desencadena un rápido incremento de su
secreción. De igual modo, el ejercicio, el stress, la
excitación emocional y el consumo de
alimentos ricos en proteínas, son estímulos para la
mayor secreción de esta hormona.

Secreción y efectos de la hormona del
crecimiento. Tomado de Goodman y Gilman edicion 2000, "Las bases
farmacológicas de la terapéutica".

Todos los efectos de esta hormona STH son el resultado
final de su unión a un receptor de superficie celular
específico que está bien diseminado por todo el
organismo. El receptor maduro de la hormona del crecimiento es
una glucoproteína transmembrana.

Aún cuando la hormona del crecimiento tiene
efectos directos en el metabolismo de lípidos y
carbohidratos,
sus efectos anabólico y favorecedor del crecimiento son
mediados por otras hormonas, denominadas en conjunto
somatomedinas o factores del crecimiento similares a insulina
(IGF) (Salmon y Dausthaday, 1957). Hay dos IGF (IGF-1 e IGF-2),
homólogas entre sí y también a la insulina,
con efectos similares a los de ésta. Taaffe D R, Thompson
J L examinaron los efectos de STH humana recombinada (rhSTH) y/o
factor-I de crecimiento insulin-like (rhIGF-1) en mujeres
postmenopáusicas, con pérdida de peso regional con
régimen y con dieta más ejercicio.

Los resultados sugieren que la administración de
rhSTH facilita una pérdida de peso en el grupo de dieta +
ejercicio, aunque no beneficia los perfiles
lipídicos.

Acciones de la STH:

Las acciones de STH in vivo pueden clasificarse en
acciones directas e indirectas. Estas últimas comprenden a
las acciones de promoción del crecimiento y están
mediadas por las somatomedinas o IGFs.

Acciones directas:

Son aquellas que no dependen de las IGFs. Son
predominantemente de tipo antiinsulínico y afectan al
metabolismo de los glúcidos, lípidos,
aminoácidos y minerales.

Acciones sobre el metabolismo de los glúcidos:
Las acciones sobre los hidratos de carbono son
complejas y controvertidas. Cuando se administra STH a sujetos
con déficit de STH se produce una elevación de la
glucemia en ayunas y un aumento de la secreción de
insulina.

También se incrementa la producción
hepática de glucosa y se afecta la disponibilidad de
glucosa. En contraste con estas acciones antiinsulínicas
se observa que cuando se inyecta STH intravenosa se produce
inicialmente, dentro de los 20 minutos, una caída de la
glucemia. Este efecto se producirá por un aumento del
transporte de
glucosa intracelular y tendría poca importancia
fisiológica. Las acciones antiinsulínicas de la STH
son sinérgicas con el cortisol.

La insulina es adipogénica, aumenta la masa grasa
corporal y estimula la producción y secreción de
leptina que actúa a nivel central para reducir el consumo
de comida y aumentar el gasto de energía. Al mismo
tiempo la
leptina suprime la secreción de insulina por las
células b del páncreas. La disregulación del
eje adipoinsular favorece la obesidad y la hiperinsulinemia
asociada con la diabetes. El tratamiento con estrógenos
tiene un efecto moderado sobre la resistencia a la insulina de
las mujeres postmenopáusicas, aunque no hay estudios a
largo plazo. El tratamiento con gestágenos tiene un ligero
efecto deletéreo sobre la sensibilidad a la insulina que
se puede atribuir al componente androgénico de los mismos
.

Acciones sobre el metabolismo lipídico: Luego de
un breve efecto antilipolítico que dura dos horas, la
administración de STH produce una elevación de los
ácidos grasos libres en plasma. Secundariamente, se
produce una elevación de los cuerpos cetónicos.
Cuando esta acción lipolítica es local, como puede
observarse en los pacientes que se inyectan STH
subcutáneamente en altas dosis (o por la no
rotación del sitio de aplicación), se produce
lipoatrofia en la zona. En sujetos adultos normales la
administración de STH por corto tiempo (7 días) a
altas dosis produce una caída en los niveles
plasmáticos de colesterol, que estaría relacionada
con un aumento en la concentración de colesterol en la
bilis (con riesgo de colelitiasis). La STH tiene poderosas
acciones lipolíticas tanto in vitro como in vivo (Goodman
& Scwartz, 1974). Todos los datos indican que estas acciones
juegan un papel crucial en los efectos de reducción de la
masa magra que se observan durante la terapia de
reemplazo.

Acciones sobre el metabolismo proteico: La STH tiene
acciones anabólicas. Disminuye la excreción
urinaria de nitrógeno y los niveles de urea
plasmática. Estas acciones dependen fundamentalmente de
IGF-I e insulina. Sin embargo, se ha observado que la
infusión aguda de STH produce una rápida
inhibición de la oxidación de leucina que no
dependería de IGF-I. Este efecto se
acompañaría de un aumento de la síntesis
proteica en todo el cuerpo en tejidos no
esqueléticos.

Es bien conocida la acción de la STH para
estimular la retención de nitrógeno y la
síntesis proteica tanto in vitro como in vivo. Esto
también fue demostrado durante la terapia de reemplazo:
Johannson y col. observaron un incremento del nitrógeno
corporal total de un 17% en un año y medio de terapia con
STH 28, mientras que Russell-Jones y col. demostraron que dos
meses de terapia de reemplazo estimulan la síntesis
proteica directamente, sin afectar la proteolisis 29. Otros
estudios demostraron que el IGF-I también estimula la
síntesis proteica directamente 30, pero la acción
anabólico proteica de la insulina es debida primariamente
a la inhibición de la proteólisis 31 32
33.

El aumento del nitrógeno corporal total es mucho
mayor que el del potasio corporal total. Esto es atribuido a un
aumento en las proteínas extracelulares.34

Cúneo y colaboradores encontraron que la terapia
de reemplazo con STH no tiene efecto sobre los porcentajes de
fibras del tipo I y II, el área media de fibras musculares
o la variabilidad de esas áreas. 35

Acciones sobre el metabolismo mineral: La STH induce la
retención de Ca2+ y fósforo. El exceso de STH (como
se ve en los acromegálicos) puede asociarse a niveles
incrementados de calcitriol y 24,25-dihidroxivitamina D,
probablemente debido a un efecto directo de STH sobre la 1 alfa
hidroxilasa renal. Por otro lado, la STH produce retención
de agua y Na+.36
No se conoce si esta acción es directa o
indirecta.

Los datos disponibles sugieren que la STH tiene efectos
sobre el riñón, tanto directos como indirectos,
estos últimos a través del sistema
renina-angiotensina-aldosterona. La STH también aumenta el
sodio intracelular en los eritrocitos, sugiriendo que la hormona
aumenta la actividad de la bomba de sodio y protones 37. La
acción directa sobre el riñón fue
evidenciada en animales y
humanos adrenalectomizados, donde se produjo retención de
sodio pese a la ausencia de un eje renina-angiotensina funcional.
38 39

La activación del sistema renina-aldosterona
sucede tanto en adultos normales como deficientes de GH.40 41 Se
observa un aumento pequeño pero significativo de la
actividad de la renina plasmática, pero que no se
acompaña de un cambio significativo en la aldosterona
circulante.42

Es posible que un aumento en la actividad de la renina
sea responsable de la concentración reducida del
péptido atrial natriurético (ANP) que se observa
cuando se aplica STH a adultos sanos 43 . Sin embargo, cuando se
administra STH A niños con baja estatura
"idiopática", no se inducen cambios en los niveles de ANP
44.

El incremento del agua corporal total tiene su
máximo entre las semanas 4° y 6° del comienzo de
la terapia de reemplazo 45.

Existiría una explicación alternativa para
la retención de sodio y agua: dado que la STH promueve la
síntesis extracelular de proteínas, y éstas
tienen carga eléctrica, estas macromoléculas,
hidrofílicas por naturaleza,
podrían ser el mecanismo de dicha retención, dado
que para su síntesis se requiere hidratación. Por
otro lado, los glicosaminoglicanos, macromoléculas
polianiónicas abundantes en el compartimiento
extracelular, son capaces de retener grandes cantidades de agua.
En acromegálicos, se han encontrado depósitos
aumentados de glicosaminoglicanos. Acciones sobre el sistema
inmune: Los timocitos y linfocitos tienen receptores de alta
afinidad para STH. El efecto de STH en estas
células es controvertido. In vitro, aumenta la
producción de linfocitos T citotóxicos, induce la
diferenciación de stem cells a granulocitos, favorece la
actividad de neutrófilos y estimula la
eritropoyesis.

Acciones medidas por somatomedinas o
IGFs

(insulin like growth factor): Las evidencias
más firmes de la existencia de las somatomedinas se
obtuvieron cuando se demostró que podían remedar
las acciones de STH sobre el cartílago en ratas
hipofisectomizadas. Se aislaron en base a tres propiedades:
actividad símil STH en cartílago, actividad
símil insulina en tejido adiposo y muscular y propiedaes
mitogénicas en cultivos celulares. Existen dos IGFs, la
IGF-I, también llamada somatomedina C, y la
IGF-II.

El término somatomedina se refiere a ambos
péptidos en forma genérica. Sus pesos moleculares
oscilan entre 7000 y 8000 y circulan formando complejos con
proteínas transportadoras, las IGFBPs. Se han identificado
seis tipos de IGFBPs. La IGFBP-3 liga más del 70% de las
IGFs circulantes y forma complejos de 150000 de pm que contienen
una subunidad ácido-lábil (ALS), una IGFBP-3 y una
IGF-I o IGF-II.

Los niveles de IGFBP-3 dependen del estímulo de
la STH, del estado nutricional y de la IGF-I. Las otras
proteínas, como IGFBP-1 y 2, no dependen de STH. Las
IGFBPs tienen diversas funciones: transportan las IGFs en sangre
y luego del espacio vascular al tisular. A ese nivel su
acción principal es inhibir la unión de las IGFs a
sus células blanco atenuando su acción.

En enfermedades genéticas con resistencia a
STH (enanismo de tipo Laron) que dependen de alteraciones
de su receptor, los niveles de IGFBP-3 están bajos y
pueden emplearse como marcadores diagnósticos.

Factor del crecimiento similar a
insulina-I.

El enanismo tipo Laron es una enfermedad hereditaria
rara que se caracteriza por la presencia de cifras normales o
altas de hormona del crecimiento biológicamente activa,
concentraciones reducidas de IGF circulantes, respuesta normal o
alta a la hormona ante pruebas
provocadoras, y respuesta baja o nula de IGF-1 a las inyecciones
de la hormona (Laron y col., 1966). Este síndrome se debe
a mutaciones del gen que codifica los receptores de la hormona,
las cuales impiden la unión a ésta o causan otros
defectos en los receptores que la inhabilitan para ejercer sus
efectos biológicos (Rosenfeld y col., 1994). Por supuesto,
en esos individuos resulta inútil el tratamiento
restitutivo, ya que no responderán a la hormona. Por otro
lado, hay estudios preliminares, en que enanos de tipo Laron
reciben IGF-1 humano recombinante, que resultan alentadores
(Rosenfeld y col., 1994), y es posible que esta forma de
tratamiento se apruebe en el futuro.

Dado que muchos de los efectos de la hormona del
crecimiento están mediados por el IGF-1, esta
última hormona puede resultar igual de eficaz que
aquélla. En realidad, al igual que la hormona del
crecimiento humana recombinante, el IGF-1 humano recombinante
induce un efecto anabólico neto sobre el mineral
óseo. Por tanto, también se encuentra en estudio
clínico el uso de IGF-1 en el tratamiento de osteoporosis.

IGF-I o somatomedina C: Es un péptido de 70
aminoácidos homólogo a la proinsulina humana. Su
síntesis depende de STH (más que la IGF-II) y su
principal fuente es el hígado, aunque sintetiza y
actúa en forma parácrina en muchos tejidos como el
riñón y el músculo.

El receptor de IGF-I tiene gran homología con el
de la insulina (al que también se une). Existe un segundo
tipo de receptor (tipo II) idéntico al de manosa 6-fosfato
que también liga IGF-I. Las concentraciones
plasmáticas de IGF-I varían con la edad. Son bajas
entre las primeras semanas y los 3 a 5 años.

En la pubertad se produce un brusco aumento que depende
de estrógenos (en varones los estrógenos provienen
de la aromatización periférica de los
andrógenos). La IGF-I estimula el transporte de
aminoácidos, la síntesis de DNA, RNA y
proteínas (especialmente los componentes del tejido
conectivo).

Las actividades tipo insulina son: transporte
intracelular de glucosa; formación de glucógeno a
nivel de las fibras musculares esqueléticas;
captación de glucosa y producción de ácido
láctico en fibras cardíacas; actividades
mitogénicas en cultivos de tejidos; lipogénesis;
disminución de ácidos grasos esterificados en
suero; reducción en forma prolongada de la
glucemia.

Como la producción de IGF-I depende
también de otros factores aparte de STH, sus niveles no
siempre se correlacionan con los niveles de STH. Por otro lado,
es posible que STH estimule la producción de IGF-I en sus
células blancos y que éste factor actúe como
un segundo mensajero.

IGF-II: Esta somatomedina es un péptido de 67
aminoácidos homólogo al IGF-I. Tiene una mayor
actividad símil insulina, pero su relación con STH
es desconocida.

Acciones indirectas:

La principal acción de la STH es promover el
crecimiento somático. Sobre los huesos largos
provoca el crecimiento longitudinal actuando sobre el
cartílago de crecimiento. La acción sobre
éste es dual; por una parte, la STH inicia la
replicación de los condrocitos, los cuales en su proceso
madurativo segregan IGF-I y, al mismo tiempo, desarrollan los
receptores para este factor de crecimiento. El crecimiento
óseo es, por tanto, una acción desencadenada por la
STH, pero luego conducido por el binomio STH más
IGF-I.

En los tejidos periféricos, gran parte de las
acciones de la STH son mediadas por el IGF-I, y este factor de
crecimiento, que es producido por el hígado tras el
estímulo de la STH, circula en el plasma unido a
diferentes tipos de proteínas transportadoras o IGF-BP. En
el tejido muscular la STH promueve la incorporación de
aminoácidos y la síntesis proteica, siendo por
tanto anabólica y trófica sobre este
tejido.

Por el contrario en el tejido adiposo, la STH promueve
la lipólisis liberando glicerol y AGL. La hormona
somatotropa tiene acciones antagonistas a la insulina sobre todo
cuando es liberada en grandes concentraciones

. Recientemente, tras la disponibilidad en cantidades
ilimitadas de STH por bioingeniería, se ha comunicado que
ésta hormona tiene propiedades de nuevo tipo con
relevancia clínica; en concreto, promueve la
regeneración tisular en grandes quemados o traumatizados,
incrementa la eficacia del
sistema inmunitario y tiene acciones tróficas sobre las
gónadas.

Se considera que la reducción en los niveles
circulantes de STH que se produce en la vejez
sería la responsable, al menos en parte, del deterioro
corporal de las últimas etapas de la vida.

Farmacocinética: La administración de STH
por vía subcutánea o intramuscular produce picos
máximos de concentración plasmática 2 a 6
horas después de la inyección de la
hormona.

Se calcula que un 20 a 25% de la STH se liga a STHBP. La
t1/2 de la STH endógena tiene un rango entre 20 y 28
minutos. La STH inyectada a sujetos sanos tiene una t1/2 que
oscila entre 15 y 51 minutos. El clearence metabólico de
la hormona sintética humana es en varones de 125,2 +- 7,6
ml/ minuto/m2, en mujeres 89,4 +- 7,7 ml/minuto/m2.

Las diferencias entre niños prepuberales, mujeres
y varones son debidas al efecto de los andrógenos sobre el
clearence de STH o sobre las proporciones relativas de hormona
libre y ligada a STHBPs. El pico de IGF-I posterior a la
inyección de STH aparece aproximadamente a las 20 horas.
La STH es degradada en hígado, riñón y
tejidos periféricos. Sólo una pequeña
proporción se excreta por orina.

Efectos fisiológicos de la hormona del
crecimiento

Como se indicó, son efectos que pueden
clasificarse como directos o indirectos. Son efectos directos la
estimulación de la producción de IGF en el
hígado y otros tejidos, la estimulación de
hidrólisis de triglicéridos en tejido adiposo, y la
estimulación de la producción de glucosa en el
hígado.

Esos efectos son potenciados por los glucocorticoides, y
se oponen a los de la insulina (y los IGF) en el metabolismo de
los carbohidratos (Davidson, 1987). Los efectos anabólicos
y favorecedores del crecimiento de la hormona son efectos
indirectos mediados por IGF-1. La condrogénesis, y el
crecimiento del esqueleto y de tejidos blandos, dependen de
manera directa del IGF-1.

Los efectos indirectos de la hormona del crecimiento son
parecidos a los de la insulina (Davidson, 1987) y, a diferencia
de los efectos directos, son inhibidos por los
glucocorticoides.

En casi todos los tejidos, la hormona del crecimiento
tiene el efecto de aumentar el número de las
células, más que su tamaño, a través
de IGF- 1.

STH y Prolactina

Las similitudes entre la hormona del crecimiento y la
prolactina son los receptores, homólogos en cuanto a
secuencia de aminoácidos y organización estructural
general.

El sistema serotonérgico activa la
secreción de PRL, lo que se consigue por la
administración de precursores, bloqueantes de la
captación (fluoxetina) o agonistas serotonérgicos
(quizapina). Las drogas que
deprimen la actividad serotonérgica como la
p-clorofenilalanina , la p-cloroanfetamina (inhibidores de la
síntesis) y el metisergide (bloqueante
serotonérgico), disminuyen la secreción de
PRL.

El sistema histaminérgico parece cumplir un rol
fisiológico en la regulación de la secreción
de PRL. Su estimulación aumenta la liberación, en
tanto el bloqueo de los receptores H1 y H2 previene el aumento de
PRL provocado por el stress o la succión del
pezón.

La activación de los receptores H2
hipotalámicos, aumenta el tono dopaminérgico y
reduce los niveles de la hormona; con los antagonistas anti-H2
ocurre lo inverso al reducirse el tono dopaminérgico
inhibidor. Los péptidos opioides como metencefalina
y b -endorfina
liberan PRL y STH; los bloqueantes como naloxona disminuyen la
secreción de PRL en condiciones basales e inducida por
stress.

Esta actividad parece relacionarse con la capacidad de
los opiáceos cerebrales de reducir la actividad
dopaminérgica e incrementar la serotonérgica en el
hipotálamo.

STH y STRESS

Las respuestas neuroendócrinas al stress
involucran primariamente la secreción de CRH, y la
subsiguiente estimulación de la secreción de ACTH y
cortisol (eje del stress).

También el stress influencia el eje
hipotálamo-STH de manera compleja. El stress
crónico aumenta la secreción de somatostatina y
suprime la secreción de STH, lo que altera el crecimiento
de animales inmaduros, el crecimiento en niños sometidos a
infección crónica, que es también una forma
de stress que incrementa los niveles de glucocorticoides, y por
la administración crónica de corticoides. En
humanos, algunas formas de stress tienden a aumentar la
secreción de STH, lo que depende del estado
emocional del individuo.

En el cross talk, o conversación cruzada entre
los ejes HPA y STH, se aprecia en el rol de las citokinas
que actuando dentro del hipotálamo influencian la
secreción de CRH, de STHRH y de DRIH. Los niveles
de STH se elevan en las fases tempranas de la respuesta al
stress, lo que se traduce en un efecto inmunoestimulante, luego
limitado por el aumento de los glucocorticoides.

Las prolongadas deficiencias de STH que se
presentan en ciertas condiciones clínicas del adulto (como
el climaterio), incluyen la aumentada incidencia de enfermedades
cardiovasculares (el corazón tiene alta densidad de
receptores a STH), alteraciones en la composición
de la masa corporal (grasa, músculos y minerales
óseos), alteraciones de los patrones del sueño,
trastornos de la fertilidad, alteraciones de la función
inmune, que pueden derivar en el desarrollo de procesos tumorales
y autoinmunes, y una falta general de energía, motivación
y conductas de afrontamiento, con sus correspondientes secuelas
socioeconómicas.

Asimismo, la disminución de la densidad
mineral ósea en mujeres premenopáusicas con
depresión, se vincula con la
desregulación característica del eje HPA y la
hipercortisolemia asociada con esa enfermedad. Trabajando en
ambas direcciones, desde las interacciones sociales descendiendo
al nivel molecular, y de vuelta (desde lo molecular a lo social),
se podrá comprender mejor la contribución relativa
de los componentes genéticos y ambientales en el
desarrollo de las enfermedades

VERIFICACION DEL
ESTADO DE SECRECION DE STH 20,21,22,23,24

Test de tolerancia insulínica: es el
método
más usado, se administra insulina suficiente hasta lograr
reducir la concentración plasmática de glucosa por
debajo de 2 minimoles por litro, la dosis típica de
insulina para ello es de 0.15 UI /Kgrs/endovenoso en forma de
bolo. Se mide a continuación el pico de respuesta de ACTH,
una respuesta por debajo de 10 miliunidades por litro indica
deficiencia de STH.

Excreción urinaria de 24 hs de STH: es un
procedimiento
no invasivo ni riesgoso.

Test de estimulación: existen varios, pero
su certeza no ha sido estandarizada. Anteriormente se
realizó una somera descripción (clonidina, piridostigmina,
atropina, etc.)

Medición en sangre: se pueden medir la
GHBP ( transporta el 90 % de la STH), IGF-1, que circula unida a
6 proteínas específicas producidas por diferentes
tejidos. La predominante es la IGFBP-3, que ha sido bien
caracterizada como un complejo de 150 kd que se une tanto a IGF-1
como a IGF-2.

Estudio con el factor liberador GR.: es
preferible cuando los factores de riesgo no aconsejan el de
hipoglucemia insulínica

Fármacos utilizados en el tratamiento de
síndromes de deficiencia de hormona del
crecimiento.

La hormona de crecimiento está aprobada para
tratamiento de restitución en niños con deficiencia
de la misma. Los preparados de hormona del crecimiento humana
disponibles en Estados Unidos se
producen mediante tecnología de DNA
recombinante.

La somatropina recombinante tiene una secuencia de
aminoácidos idéntica a la de la hormona aislada de
hipófisis humana. El somatrem es un análogo de la
hormona del crecimiento con una secuencia de aminoácidos
idéntica a la de la hormona aislada de hipófisis
humana, pero con un residuo metionina adicional introducido como
aminoácido aminoterminal. Ambos preparados son de eficacia
equivalente, más antigénico el somatrem.

La hormona crecimiento puede darse con similar resultado
por vía intramuscular o subcutánea, no obstante ser
preferente la subcutánea, por facilidad de
autoadministración.

Las concentraciones plasmáticas máximas se
alcanzan dos a seis horas después de la inyección.
Alrededor de 20% de la hormona circulante está ligada a la
proteína de unión específica de la hormona,
ya mencionada.

La hormona se elimina tras una vida media de 20 a 30
min. Las concentraciones plasmáticas máximas de
IGF-1 quedan de manifiesto unas 20 h después de la
inyección de hormona del crecimiento. Debido a esta
inducción y depuración lentas del IGF- 1, los
efectos de la hormona del crecimiento duran mucho más que
su supervivencia en la circulación. Dicha hormona se
desintegra en hígado, riñones y otros tejidos, y
poca se excreta en la orina.

Fármacos utilizados en el tratamiento de
síndromes de exceso de hormona del
crecimiento.

Agonistas de la dopamina.

La secreción excesiva de hormona del crecimiento,
STHRH o IGF, causa acromegalia en adultos, o gigantismo, si la
secreción excesiva empieza antes del cierre
hipofisario.

Los adenomas somatotropos (es decir, adenomas que
producen hormona del crecimiento) explican más de 80% de
los casos de acromegalia. La prevalencia y la incidencia anual de
este trastorno se han estimado en 50 a 70 casos por millón
y tres a cuatro casos por millón, respectivamente
(Klibanski y Zervas, 1991; Melmed, 1990).

El tratamiento más adecuado en pacientes con
adenómas somatotropos consiste en radiación
o extirpación quirúrgica de la
neoplasia.

La farmacoterapia está indicada en pacientes en
quienes la cirugía no es curativa, y aquellos con problemas
recurrentes. La secreción de hormona del crecimiento por
adenomas puede suprimirse con agonistas dopaminérgicos
activos de
administración oral, como la bromocriptina (Melmed,
1990).

El efecto de los agonistas dopaminérgicos en la
secreción de hormona del crecimiento por adenomas
hipofisarios es paradójico, puesto que esos medicamentos
en realidad aumentan la secreción de la hormona en la
hipófisis normal. Esta paradoja puede reflejar la
expansión clonal en tales adenomas, de células
madre, que expresan la regulación dopaminérgica
inhibitoria de la secreción característica de
lactótropos, más que de somatotropos.

Somatostatina

La somatostatina (SRIH) es una hormona
descubierta como factor de inhibición de la hormona de
crecimiento (STH) o somatotrofina. Se encuentra en
hipotálamo y otras partes del SNC; en el tubo digestivo en
las células D de los islotes de Langerhans y en las
células endócrinas de estómago e intestino,
y en otras localizaciones adicionales como los nervios
periféricos, los plexos nerviosos periféricos, los
plexos nerviosos intestinales, la placenta, la retina, el timo y
la médula adrenal. Hay también SRIH en la saliva.
Se ha aislado una SRIH de 28 aminoácidos, forma
predominante en el tubo digestivo, que podría ser un
precursor o bien actuar per se produciendo mayor supresión
de la insulina, del glucagón y de la acidez
gástrica.

Biosíntesis y mecanismo de acción:
Se sintetiza como un precursor, la preprosomatostatina, que tiene
116 aminoácidos. La hormona sería producida en la
región periventricular anterior del hipotálamo por
axones provenientes de esta zona y descargada en el plexo
primario de la eminencia media. Su comienzo de acción es
rápido y su t1/2 muy corta. Se demostró la
existencia de cinco receptores específicos acoplados a GI.
Los aminoácidos de la posición 7 a 10 son los
más importantes para la unión con el
receptor.

Acciones fisiológicas y
farmacológicas:

2. Inhibe la liberación de la STH de las
   células somatropas hipofisarias, pero no la
   síntesis de STH.
3. Inhibe la liberación de TRH y otras
   sustancias.
4. Inhibe la secreción de insulina basal y en
   respuesta a la glucosa por efecto directo sobre la
   célula beta del islote. Inhibe la secreción de
   glucagón y de polipéptido pancreático.
   Inhibe las funciones del páncreas exócrino, en
   particular las respuestas enzimáticas al CCK y la
   respuesta del bicarbonato pancreático a la secretina. La
   SRIH ejerce un efecto parácrino regulador del
   islote de Langerhans.
5. Inhibe la secreción basal y estimulada de
   gastrina; por ello disminuye la secreción ácida
   gástrica y la secreción de pepsina y se la
   utiliza en el tratamiento de los gastrinomas que provocan el
   síndrome de Zollinger Ellison. Inhibe la
   secreción de CCK, VIP, GIP, motilina, secretina y
   enteroglucagon. Disminuye la motilidad y el flujo
   sanguíneo intestinal; ello explicaría su uso en
   la hemorragias digestivas. Disminuye la absorción
   intestinal global de nutrientes.
6. Reduce la presión
   portal en un 20% al administrarla por vía intravenosa
   250 ug en bolo y luego infusión continua de 250ug/hora.
   Por ello se la utiliza en el tratamiento de las várices
   esofágicas sangrantes.
7. En el SNC actúa como neurotransmisor o
   modular. Ejerce efectos centrales en la regulación de la
   glucosa. Se uniría parcialmente a los receptores de los
   opiáceos, con efectos analgésicos.

En interesantes conceptos vertidos por el Dr.
José Bonet, de la Asociación Argentina de
Psiconeuroinmunoendocrinología, acerca de las acciones
conductuales de la somatostatina, vemos que las mismas
varían según la etapa de su administración.
En la administración aguda disminuye la ingesta, pero en
su administración crónica la podría
incrementar en una suerte de down regulation. Rol importante en
la función cognitiva ya que mejora la perfomance en
el aprendizaje
y la amnesia incluso a nivel experimental, influyendo en la
función cognitiva. Incrementa el grooming (lamido en los
animales) y a dosis tóxicas tiene un efecto
analgésico y un efecto motor activante
que va de la activación a la catatonía, la ataxia y
trastornos en el equilibrio. El uso de la somatostatina en
el efecto conductual del alerta, el aprendizaje y
la memoria,
puede ser coherente con el rol de la hormona de crecimiento ya
que produce un cambio en la orientación de la
energía, estimulando algunas funciones en detrimento de
otras (ej: inhibición del apetito y aumento del alerta en
el stress). Con relación a trastornos psiquiátricos
y somatostatina se ha encontrado elevada en el LCR en
patologías con daño neuronal y disminuida en
enfermedades funcionales como la depresión, Alzheimer,
Parkinson y recaídas de esclerosis múltiples.
Asimismo, parece ser que cuando sobreviene mejoría
clínica revierten los niveles de
somatostatina.

Efectos adversos: Hipoglucemia, mareos,
sudoración, náuseas, aumento transitorio de la TA y
del pulso, heces esteatorreicas.

Indicaciones: Tratamiento de las
hemorragias digestivas altas y de las várices
esofágicas sangrantes y de la hipertensión portal.
Tratamiento de la pancreatitis aguda y de las fístulas
pancreáticas, al poner en reposo al
páncreas.

Octeotrida

Los usos terapéuticos potenciales de la
SRIH impulsaron el desarrollo de análogos,
resistentes a la degradación y con acción
más prolongada que el péptido nativo, que es de
escasos minutos. Entre ellos, el llamado octeotrida
(SANDOSTATIN – NOVARTIS), se emplea con fines
terapéuticos en tumores productores de hormonas distintas
a la STH ( como por ejemplo, tumores carcinoides y
vipomas).

En la acromegalia se usa como coadyuvante de la
cirugía del tumor producto de hormona de
crecimiento.

La octeotrida se emplea también para disminuir el
flujo sanguíneo en las hemorragias por várices
esofágicas y úlceras pépticas, y para el
tratamiento de diarreas asociadas a ileostomía,
radiación, neuropatía diabética y SIDA.

Un factor limitante de su uso lo constituyen los efectos
adversos gastrointestinales (al alterar la motilidad intestinal
la octeotrida puede producir diarrea, cólicos intestinales
y meteorismo) y puede alterar el control glucémico de los
pacientes porque inhibe la liberación de insulina. Se ha
descripto una alta incidencia de litiasis vesicular con el uso de
fármaco explicable por la inhibición de la
motilidad.

El compuesto se administra en forma subcutánea y
por su breve t1/2 debe usarse cada 8 horas. Por eso se
desarrolló un derivado de liberación prolongada,
octreotida-LAR, que mantiene un efecto adecuado con una sola
aplicación mensual intramuscular. Otro análogo
más reciente pero sin ventajas sobre la octreotida, es la
lanreótida, de la que también existe un
derivado de acción prolongada.

Los adenomas secretores de hormona del crecimiento
retienen su sensibilidad a la somatostatina, y los
análogos de la somatostatina de acción prolongada
han resultado útiles para disminuir la liberación
de la hormona del crecimiento por esas neoplasias.

Si bien no está aprobada para el tratamiento de
la acromegalia, muchos consideran que el octreótido es un
medicamento más eficaz que la bromocriptina en el
tratamiento de acromegalia. Con todo, una desventaja importante
es que se requieren tres inyecciones subcutáneas al
día para inhibir con eficacia la liberación de
hormona del crecimiento durante un periodo de 24 h (Melmed,
1990).

Hormona de crecimiento (STH) y
climaterio.

La caída de la hormona de crecimiento
(somatopausia) determina una disminución de la masa
muscular esquelética, los músculos que nos
sostienen y que nos cubren.

Esta masa muscular esquelética es responsable del
70% del gasto metabólico del cuerpo, del gasto de
energía del cuerpo, responsable de la oxidación o
quema de grasas. Además, la caída de esta hormona
activa una enzima que se llama lipoproteinlipasa (LPL) abdominal,
que facilita la acumulación de grasa en el abdomen. La
somatopausia es una de las causas por la que la mujer en el
climaterio gana mas grasa en el abdomen.

En la mujer la masa magra (tejido no graso) disminuye
significativamente con los años transcurridos desde la
menopausia entre 49 y 60 años de edad. La talla y la masa
muscular del tronco, piernas y corporal total son
significativamente inferiores en las mujeres menopáusicas
que en las premenopáusicas, mientras que la masa muscular
bilateral de los brazos no difiere en ambos grupos. La
menopausia, por lo tanto, favorece la pérdida de masa
muscular con independencia de la talla y la edad, siendo la masa
muscular del tronco la que se afecta en mayor medida que otras
partes del cuerpo.

En las mujeres menopáusicas, entre los 49 y 65
años, existe una correlación negativa significativa
entre edad por un lado y densidad mineral ósea corporal y
densidad mineral vertebral. La pérdida de tejido
óseo se estima en aproximadamente un 0,33 y un 0,7 % por
año, respectivamente. La masa de tejido adiposo tiene una
correlación positiva significativa con la edad y
también una correlación significativa entre masa
corporal total y densidad mineral regional. También hay
correlación significativa entre masa de tejido adiposo y
las diferentes medidas de densidad mineral ósea; en
cambio, la masa magra se correlaciona menos con la masa
ósea.

Estrógenos y climaterio

Pero también la caída de los
estrógenos (menopausia) activa la LPL y facilita el
acumulo de grasa en el abdomen y por otro lado disminuye la
actividad de otra LPL topografiada a nivel
fémoro-glúteo, ocurriendo una redistribución
de la grasa hacia el abdomen con pérdida de la masa grasa
a nivel fémoro-glúteo. La mujer pierde sus curvas y
gana abdomen.

En estudios en animales se ha demostrado que los
estrógenos regulan el apetito. En ratas zooforectomizadas,
a las cuales se les repone estrógenos, se ve una
disminución del apetito por caída de la actividad
del NPY. Esta interesante observación no ha podido ser demostrada en
humanos. No se ha demostrado que los estrógenos disminuyan
el apetito y que aumenten el gasto metabólico en humanos,
sí en ratas.

DHEA y climaterio

También ocurre una caída de la DHEA
(adrenopausia) que es producida por la glándula
suprarrenal. La caída de la DHEA se ha relacionado en
grandes estudios con el aumento de grasa en el abdomen y
también con el aumento de insulino resistencia.

Leptina y climaterio

La leptina es una hormona producida fundamentalmente por
el tejido adiposo blanco y la placenta, aunque se ha encontrado
producción endógena en otros tejidos, que informa
al cerebro de la cantidad de grasa corporal y modula el gasto
metabólico. Los estrógenos estimulan la
secreción de leptina. Consecuentemente la leptina cae en
el climaterio. Esto podría contribuir a la caída
del gasto energético en el climaterio. La mujer tiene
siempre más leptina que el hombre. Se podría
argumentar que eso es debido a que la mujer tiene mas grasa que
el hombre (estudios comparando producción de leptina por
kgs. de grasa, han demostrado que la mujer produce más
leptina.)

En una cohorte de mujeres se ha demostrado que los
niveles plasmáticos de leptina se correlacionan
significativamente con el cociente cintura/cadera, insulina,
glucemia y colesterol, pero no hay correlación
significativa con la edad, talla o tensión arterial,
consumo de alcohol o de
tabaco. En
mujeres no obesas el tratamiento hormonal de reemplazo (THR) con
parches de estradiol o con estrógenos conjugados orales no
produce cambios de la leptina en valores absolutos o corregidos
según el IMC o si acaso son ligeros aumentos).

En las mujeres obesas los niveles plasmáticos de
leptina son 3 veces superiores que en las mujeres de peso normal.
Tras la pérdida de una media de 8 kg (9%) la leptina se
reduce un 22%, la grasa corporal baja 16%, la grasa abdominal
subcutánea un 17% y la grasa visceral 18%. La
concentración de leptina por kg de grasa corporal no se
modifica significativamente durante el adelgazamiento.

Cortisol y climaterio

La afectación de las glándulas
suprarrenales en el climaterio es desigual. Como se vio arriba,
la producción de DHEA disminuye. Pero la producción
de cortisol se mantiene o aumenta por mayor sensibilidad a los
estímulos. El cortisol aumenta el apetito, aumentando a su
vez la acción del neuropéptido, lo cual,
además, baja el gasto metabólico. El cortisol,
junto con la insulina, favorece la acción de la LPL
abdominal, o sea, favorece el acumulo de grasa en el
abdomen.

Insulina y climaterio

El estado de normoglucemia se mantiene mediante un
complejo mecanismo donde intervienen el hígado, los
tejidos periféricos (muscular y adiposo) y las
células beta del páncreas. La glucosa contenida en
los alimentos ingeridos produce un aumento en la secreción
de insulina, hormona que favorece la captación y
utilización de glucosa por el músculo y el tejido
adiposo a través del transportador de glucosa 4 (GLUT4);
en el primero promueve además, la síntesis de
glucógeno y en el segundo el almacenamiento de
lípidos. En el hígado, la insulina suprime la
síntesis de glucosa y promueve las vías de
captación y síntesis de
glucógeno.

Los cambios en la composición corporal y en los
patrones hormonales, llevan en una mujer genéticamente
predispuesta a desarrollar resistencia a la insulina. Es decir,
mayor secreción de insulina para lograr el control de la
glucemia. Esto conduce al potencial desarrollo de diabetes tipo 2
y enfermedad cardiovascular.

Serotonina y climaterio

Los estrógenos modulan la secreción de
serotonina en el cerebro, su caída disminuye la
síntesis de serotonina. Se ha demostrado que el cerebro de
la mujer tiene 50% menos de serotonina que el del hombre. La
serotonina es un Neuromediador que interviene fundamentalmente en
el estado de ánimo y su caída puede dar
depresión. Se ha vinculado el déficit de serotonina
a las compulsiones alimentarias, fundamentalmente por
carbohidratos. Su caída podría explicar algunos de
los cambios alimentarios que se ven en las mujeres
climatéricas lo cual se beneficiaría con la
terapias sustitutivas de inhibidores de la recaptación
serotoninérgica.

Terapéutica de Obesidad y
Climaterio

1) Nutrición

La mujer menopáusica debe realizar un tipo de
alimentación acorde a sus requerimientos calóricos
sus hábitos y sus nueva condición de vida,
reordenando en sus comidas el tamaño de las porciones y la
cantidad de grasas. En el climaterio el cuerpo gasta menos
calorías.

La dieta de estas mujeres debe ser rica en
fitoestrógenos, estrógenos naturales, sobre ellos
sabemos que son compuestos de la dieta presentes en los alimentos
de origen vegetal; existen diferentes tipos: flavonas,
flavonoles, flavononas, lignanos e isoflavonas, estos
últimos son los que presentan mayor actividad
estrógenica.

Tales moléculas tienen una actividad similar al
15 beta-estradiol, actuando sobre algunos tejidos como huesos ,
vasos sanguíneos, cerebro, ( actividad agonista), actuando
como antagonista en útero y glándula mamaria
(acción anti-estrogénica )

Abundan en la soja (genisteina,
daidzaina, que son las más interesantes desde el punto de
vista terapéutico), en las semillas de girasol, en el
lino, en el arroz, en los cereales y granos.

Se ha observado que la inclusión de isoflavona de
soja en la dieta reduce la pérdida de masa ósea,
ayudando a prevenir la osteopenia y la osteoporosis.

Una dieta óptima debe ser rica en vegetales,
frutas y baja en grasas saturadas. Se debe incrementar el consumo
de pescado, está demostrado claramente en el estudio de
las Nurses, un estudio muy importante que viene estudiando 80.000
enfermedades norteamericanas desde hace 15 años, que las
mujeres que consumen dos veces por semana pescado disminuyen
dramáticamente los riesgos
cardiovasculares y son menos obesas que las mujeres que no
consumen pescado.

2) Actividad Física

El ejercicio es otro pilar fundamental de la
terapéutica de la mujer menopáusica para preservar
la masa muscular y mejorar la masa ósea, ya que favorece
la asimilación y fijación del calcio. La
preservación de masa muscular mejora el gasto
metabólico. El ejercicio aumenta transitoriamente la
hormona de crecimiento y eso favorece el aumento de la masa magra
y también el control de la osteoporosis. El ejercicio
mejora la insulinoresistencia, uno de los potenciales peligros
del síndrome metabólico en el
climaterio.

3) Antidepresivos

Es importante recordar que los antidepresivos
tricíclicos (IMAO) estimulan el apetito y el aumento de
peso. De ser posible, se deben prescribir inhibidores de la
recaptación de serotonina, que disminuyen el apetito y
mejoran el ánimo, como la fluoxetina, sertralina y la
sibutramina.

4) Otros fármacos para combatir la obesidad que
se pueden utilizar en el climaterio

Actualmente disponemos de dos fármacos aprobados
por la FDA, en el tratamiento de la obesidad que por su mecanismo
de accion brindan un grado de efectividad y seguridad en la
etapa postmenopausica: la Sibutramina, que disminuye el apetito y
aumenta el gasto metabólico, y el Orlistat, que disminuye
la absorción de las grasas en un promedio del 30%,
ayudando al descenso del colesterol, triglicéridos y
glucemia. Ambas drogas aunque
tienen sus indicaciones y contraindicaciones precisas, aportan un
buen arsenal terapéutico siempre que se las utilice bajo
manejo médico.

En suma luego de recopilar múltiples trabajos y
actualizaciones sobre obesidad y climaterio mantenemos la
hipótesis de que el mejor tratamiento es conocer al
paciente en un todo, siendo las medidas primarias fundamentales
el ajuste de la dieta y el aumento del ejercicio, y la ayuda de
la psicoterapia y farmacoterapia ética.

5)a) Reemplazo hormonal