Cortisol (página 2)

La secreción de cortisol está determinada por el índice de secreción de ACTH por parte de la adenohipófisis bajo la estimulación del factor de liberación de corticotropina (CRF) procedente del hipotálamo. El índice de secreción de CTH representa el balance entre las influencias estimuladoras del sistema nervioso central y las inhibidoras del cortisol circulante sobre la hipófisis o los centros hipotalámicos. El descenso del cortisol plasmático no unido a proteínas produce un aumento en la secreción de ACTH, y un ascenso inhibe dicha secreción. Sin embargo, pueden producirse variaciones diarias de los niveles de ACTH en el plasma en ausencia de toda variación de los niveles plasmáticos de cortisol (enfermedad de Addison), por lo que la periodicidad circadiana parece ser secundaria a la periodicidad en la secreción de ACTH. Esta secreción puede comenzar a concentración cero de cortisol en plasma o a una alta concentración de cortisol o ACTH, por lo que es dudoso que el concepto usual de un mecanismo cerrado de retroacción negativa cumpla alguna función en la regulación minuto a minuto de la secreción de cortisol en el hombre.

En el hombre, el índice de secreción basal de ACTH se ha calculado en unos 10µg/día y la concentración plasmáticas entre las 6 y las 9 de la mañana en 20-100 pg/ml. Las concentraciones plasmáticas de ACTH y cortisol muestran en individuos normales no sometidos a estrés variaciones cíclicas constantes en un periodo de 24 horas. En sujetos que tienen un ciclo sueño-vigilia normal, los niveles plasmáticos son el resultado de una serie de episodios secretorios distintos y son más elevados entre las 6 y las 9 de la mañana, para descender lentamente a continuación hasta alcanzar valores próximos a cero cerca de medianoche. La secreción episódica de cortisol y ACTH representa una serie de impulsos de amplitud y duración variable; durante estos episodios, el índice de secreción de cortisol puede variar hasta 10 veces. Los impulsos de secreción guardan correlación generalmente con la concentración plasmática de ACTH. No obstante, algunos individuos muestran escasa correlación entre la ACTH detectable por inmunoensayo o bioensayo y el cortisol plasmático. El ritmo circadiano depende del esquema sueño-vigilia, y es independiente de la ingestión de alimentos, del ejercicio o de la luz. El acto inmediato de dormirse o despertarse no es el determinante directo de la actividad hipofisosuprarrenal, y el aumento de ACTH que se produce a diario antes del despertar es probablemente una respuesta condicionada debida a la anticipación subconsciente de dicho despertar.

CORTISOL PLASMÁTICO.

El cortisol se encuentra en el plasma en tres estados fisicoquímicos diferentes:

• a) Libre o no ligado en solución acuosa.

• b) Unido a la albúmina.

• c) Unido a la a2 glucoproteína transcortina.

En un sujeto normal entre las 7 y 9 de la mañana, cerca del 90% de la hormona está ligado a proteínas, y alrededor del 8-10% se encuentra libre. La fracción unida a proteínas está compuesta por un 10% unido a la albúmina y un 80% a la transcortina.

Estudios recientes han demostrado que el nivel diario de cortisol plasmático es más elevado en el hombre que en la mujer.

A concentraciones de cortisol superiores a 20 µg%, la transcortina se encuentra completamente saturada y, del cortisol excedente, el 70-80% está ligado a la seroalbúmina. La importancia de la proteína de unión esteroide radica en los efectos que puede tener sobre la distribución, el transporte, la excreción y la biotransformación del esteroide. La concentración extravascular o hística de la hormona dependerá tanto de la concentración y propiedades de la proteína o proteínas plasmáticas a las que está ligada como de la concentración del esteroide, ya que a menor concentración de transcortina en el líquido extracelular, menor es la concentración de cortisol. Si el esteroide ligado a la transcortina representa un complejo inactivo de transporte, es probable que sólo el esteroide no ligado a la transcortina sea biológicamente activo y esté disponible para el catabolismo; en condiciones normales, es de esperar que la transcortina proteja los tejidos de los niveles anormalmente elevados de cortisol.

METABOLISMO DEL CORTISOL.

Tras la administración intravenosa rápida de cortisol, el esteroide desaparece rápidamente del plasma, lo que da lugar a relaciones concentración-tiempo de tipo lineal cuando se representan gráficamente en escala semilogarítmica; de estas consideraciones se deduce que la vida media biológica de esta sustancia es de 60-70 minutos. Durante el metabolismo suelen eliminarse algunas de las diferencias estructurales entre las distintas hormonas esteroides, pudiendo oscurecerse por tanto la naturaleza del verdadero precurso o precursores de cualquier metabolito urinario dado. Existe una información limitada que sugiere que el destino catabólico del cortisol guarda relación con sus funciones fisiológicas o bioquímicas como hormona. Sin embargo, el índice metabólico y la naturaleza de los metabolitos, tanto cuantitativa como cualitativa, aportan datos importantes acerca del índice de producción e interconversión periférica in vivo de diversos esteroides.

Durante el embarazo se producen cambios acentuados en el metabolismo esteroide, como resultado de la aparición de un nuevo órgano endocrino, la placenta y el feto. Estas modificaciones pueden atribuirse a:

• a) Efectos de los niveles alterados de ciertos esteroides sobre la biosíntesis de esteroides suprarrenales y sobre su catabolismo hepático y extrahepático de los mismos.

• b) Modificaciones del índice de secreción de diversos esteroides por parte de la suprarrenal y el ovario materno.

• c) La influencia de la suprarrenal fetal sobre la producción de hormonas esteroides y sobre su metabolismo.

• d) La influencia de la placenta en el metabolismo esteroide.

El feto y la placenta funcionan como una unidad fisiológica con respecto al metabolismo esteroide; la eliminación de uno altera significativamente la función del otro.

METABOLISMO MATERNO DEL CORTISOL.

El metabolismo del cortisol se altera considerablemente durante el embarazo, en el cual aumenta de modo progresivo su nivel en el plasma materno. El ritmo circadiano normal de secreción de cortisol persiste, si bien los niveles plasmáticos de la hormona correspondientes a las últimas horas de la tarde y las primeras de la noche no presentan una disminución tan acusada como la que se observa en mujeres no embarazadas o después del tratamiento con estrógenos. El nivel de transcortina en plasma también aumenta progresivamente, desde unos 3.5 mg% hasta un pico en el tercer trimestre, de 7-10mg%. Los niveles elevados de trasnscortina durante la gestación se deben probablemente a los valores aumentados de estrógenos en sangre, y es probable que la sustancia activa sea el estradiol-17ß, ya que el estriol no tienen influencia sobre el nivel de transcortina. La progesterona no influye en el nivel plasmático de transcortina.

En el curso de la gestación, la excreción urinaria de metabolitos del cortisol no se modifica o aumenta sólo levemente. Existe una disminución de la excreción en la orina de los metabolitos 5a reducidos del cortisol y de la corticosterona. Estudios recientes demuestran que en la mitad y en la parte final del embarazo los 17-hidroxiesteroides urinarios y el índice de secreción de cortisol están disminuidos. Por tanto, la concentración plasmática aumentada de cortisol no es consecuencia de un aumento de la secreción de la hormona. La excreción urinaria de cortisol libre o no conjugado está aumentada durante el embarazo, siendo los valores de 10-80 &µg/día en la mujer no embarazada y de 90-140 µg/día durante la gestación. Estos datos corroboran que hay un pequeño aumento del cortisol libre del plasma, puesto que su excreción está en función de la concentración global de cortisol plasmático no ligado. Aunque las mujeres embarazadas no manifiesten signos ni síntomas evidentes del hipercortisolemia (síndrome de Cushing), hoy existe coincidencia en que los niveles plasmáticos de cortisol libre o no ligado aumentan durante el embarazo. Dado que el embarazo no se acompaña de modificaciones del índice de secreción de cortisol, es muy probable que exista un reajuste del punto fijo en la retroacción negativa entre el cortisol no ligado y la ACTH.

METABOLISMO FETAL DEL CORTISOL.

La corteza suprarrenal del feto humano es diferente a la del adulto. En el feto, la porción de la glándula que en el adulto se convertirá en la zona glomerular, zona fasciculada y zona reticular constituye sólo una pequeña parte de la corteza. La hipófisis fetal humana produce la mayoría, si no todas, las hormonas peptídicas de la glándula adulta, incluida la ACTH. Las suprarrenales de los fetos anencefálicos se desarrollan normalmente durante las primeras 20 semanas de gestación, pero a continuación la zona fetal involuciona. Por lo tanto, en el desarrollo temprano el crecimiento de la suprarrenal fetal puede estar mantenido por HCG placentaria (gonadotropina coriónica humana) o por una adrenocorticotropina placentaria.

La corteza suprarrenal del feto es capaz de sintetizar un gran número de esteroides, principalmente mediante la transformación de la pregnenolona y de la progesterona procedentes de la placenta. La zona fetal de la corteza suprarrenal fetal, que ocupa cerca del 80% de la glándula, se desarrolla durante la segunda mitad del embarazo bajo la influencia de la ACTH hipofisiaria del feto, y posiblemente de las gonadotropinas coriónica y de la hipófisis fetal, y quizá de la prolactina, cuya secreción guarda estrecha relación con las fases de crecimiento de la suprarrenal fetal. Cuando se encuentra con las grandes cantidades de pregnenolona placentaria, la suprarrenal fetal forma principalmente deshidroisoandrosterona (pregnenolona, 17a-hidroxipregnenolona, deshidroisoandrosterona, sulfato de deshidroisoandrosterona).

La concentración de cortisol en el plasma materno es unas 4 veces superior al nivel plasmático fetal. Esta baja concentración de cortisol en el feto puede deberse en parte a la baja concentración de transcortina plasmática, que en la madre es de 8-9 mg% y en el fetal de 1.5-2.0 mg%. Las afinidades de unión del cortisol para la transcortina fetal y materna son las mismas.

EL CORTISOL Y LA INICIACION DEL TRABAJO DE PARTO.

Recientemente se ha supuesto que el trabajo de parto se inicia por medio de una señal que proviene del feto, y que esta señal bioquímica consiste en un aumento de la secreción suprarrenal fetal de cortisol.

En el ser humano, cuando se produce un parto espontáneo los niveles séricos de cortisol en el cordón aumentan 2-4 veces si la salida del feto es vaginal o a través de una cesárea. Sin embargo, los niveles no se modifican si el parto es inducido. Los niveles de cortisona en el suero del cordón umbilical aumentan si el parto es espontáneo o inducido, lo que hace pensar que el cortisol sérico del cordón refleja la secreción adrenocortical fetal, mientras que el aumento en el nivel de cortisona es secundario a la transferencia de cortisol materno a través de la placenta. El cortisol en el líquido amniótico muestra una buena correlación con el presente en el plasma del cordón, pero no con el del plasma materno. Durante el embarazo se produce un aumento del cortisol en el líquido amniótico, entre la semana 10-15 (0.5 µg %), y otro entre la semana 35-37 (1 µg %), seguidos de una elevación brusca en las últimas una o dos semanas antes del comienzo del trabajo de parto (2-3 µg %). Esto indica que, poco antes del comienzo del parto espontáneo se produce un aumento del cortisol fetal con independencia del nivel materno. Algunos investigadores han sugerido que el aumento del cortisol fetal que se aprecia durante el parto es consecuencia del estrés producido por el parto. No obstante, los bajos niveles de cortisol en niños nacidos de un parto inducido demuestran que los valores altos de esta hormona durante la parturición no son meramente secundarios al trabajo de parto. En recién nacidos afectados del síndrome de sufrimiento respiratorio se han encontrado niveles plasmáticos de cortisol bajos, habiéndose señalado que la administración de glucocorticosteroides a las madres puede evitar dicho síndrome en los niños prematuros.

EFECTOS DEL CORTISOL.

1.- Sobre el metabolismo de carbohidratos.

a.Estimulación de la gluconeogénesis:

El efecto metabólico más conocido del cortisol y otros glucocorticoides sobre el metabolismo es su capacidad para estimular la gluconeogénesis (síntesis de glucosa a partir de proteínas y algunas otras sustancias) en el hígado; con frecuencia incrementa la velocidad de la gluconeogénesis hasta seis veces. Esto se debe a que todas las enzimas que se requieren para convertir aminoácidos en glucosa se incrementan en las células hepáticas; como resultado de la activación de la transcripción de DNA en el núcleo de las células hepáticas causada por los glucocorticoides. Además el cortisol moviliza aminoácidos de los tejidos extrahepáticos, principalmente de músculo. Como consecuencia se dispone de más aminoácidos en el plasma para entrar en el proceso de la gluconeogénesis hepática y por tanto promover la síntesis de glucosa.

b.Reducción del consumo de glucosa en las células:

El cortisol también causa reducción moderada del consumo de glucosa en las células. No se sabe cuál es la causa de esta disminución, pero la mayoría de los fisiólogos piensa que el cortisol retarda directamente la velocidad de consumo de glucosa en algún punto entre la penetración de la glucosa a las células y su descomposición final.

c. Elevación de la glucemia y diabetes suprarrenal:

El incremento en la velocidad de gluconeogénesis y la reducción moderada de la velocidad de consumo de la glucosa en las células son dos factores que elevan la glucemia. El incremento de la concentración de glucosa en sangre en ocasiones puede ser tan grande – 50% ó más arriba de lo normal – que se le ha denominado diabetes suprarrenal (con el significado de glucemia elevada).

2.- Sobre el metabolismo de proteínas.

• a) Disminución de las proteínas celulares:

Uno de los principales efectos del cortisol sobre los sistemas metabólicos del cuerpo es la disminución de las reservas de proteína en casi todas las células, excepto las hepáticas. Este descenso se debe tanto a la reducción de la síntesis de proteínas como al aumento del catabolismo de las ya presentes en la célula. Ambos efectos tal vez resulten de la disminución del transporte de aminoácidos al interior de los tejidos extrahepáticos, pero es probable que ésta no sea la única causa puesto que el cortisol también deprime la síntesis de RNA en muchos tejidos fuera del hígado, sobre todo músculo y tejido linfoide.

• b) Incremento en las proteínas plasmáticas y hepáticas:

En coincidencia con la reducción de proteínas en todo el cuerpo se presenta un aumento en las proteínas hepáticas. También las proteínas del plasma (producidas en el hígado y luego liberadas a la sangre) se incrementan.

• c) Incremento de aminoácidos sanguíneos, disminución del transporte de aminoácidos al interior de células extrahepáticas e incremento del transporte hacia las células hepáticas:

Estudios recientes en tejidos aislados demuestran que el cortisol deprime el transporte de aminoácidos al interior de las células musculares y quizás en otras células fuera del hígado; pero, en contraste, aumenta el transporte en las células hepáticas.

3.- Sobre el metabolismo de grasas.

a) Movilización de ácidos grasos:

El cortisol moviliza ácidos grasos del tejido adiposo casi de la misma manera en que promueve la movilización de aminoácidos del músculo. Esto a su vez incrementa la concentración de ácidos grasos libres en plasma, lo que también eleva su consumo como energéticos. Asimismo, el cortisol aumenta moderadamente la oxidación de ácidos grasos en la célula quizá como resultado secundario de la menor disponibilidad de productos glucolíticos para el metabolismo.

FUNCION DEL CORTISOL EN EL ESTRÉS Y LA INFLAMACION.

Es sorprendente que casi cualquier tipo de estrés, sea físico o mental, cause de inmediato un notable incremento en la secreción de ACTH (hormona adrenocorticotrópica) por la adenohipófisis, seguida unos minutos después por un gran incremento en la secreción de cortisol por la glándula suprarrenal. Algunos de los tipos de estrés que incrementan la liberación de cortisol son los siguientes:

• Traumatismo casi de cualquier tipo.

• Infección.

• Calor o frío intenso.

• Inyección de noradrenalina y otros fármacos simpatomiméticos.

• Intervención quirúrgica.

• Inyección subcutánea de sustancias necrosantes.

• Restricciones al movimiento, en caso de un animal.

• Casi cualquier enfermedad debilitante.

Así, una gran variedad de estímulos inespecíficos pueden producir un acentuado incremento en la velocidad de secreción de cortisol por la corteza suprarrenal.

Efectos antiinflamatorios del cortisol.

Los tejidos casi siempre se inflaman cuando se dañan por traumatismo, infección bacteriana o de cualquier otro modo. En ciertas condiciones la inflamación es más dañina que el traumatismo o la propia enfermedad. Habitualmente la administración de grandes cantidades de cortisol puede impedir la inflamación o incluso revertir muchos de sus efectos una vez que se iniciaron.

Básicamente son cinco las principales etapas de la inflamación:

• 1. Liberación de sustancias químicas activadoras del proceso inflamatorio por las células de los tejidos dañados –sustancias químicas como histamina, bradicinina, prostaglandinas, leucotrienos y enzimas proteolíticas-.

• 2. Incremento del flujo sanguíneo en la región inflamada que se debe a alguno de los productos liberados de los tejidos, signo que se conoce como eritema.

• 3. Derrame de grandes cantidades de plasma casi puro de los capilares hacia las zonas dañadas, seguido de coagulación del líquido tisular, lo que causa un edema de tipo blando.

• 4. Infiltración del área por leucocitos.

• 5. Cicatrización del tejido, con frecuencia efectuada al menos en parte por crecimiento hacia dentro del tejido fibroso.

Uno de los efectos antiinflamatorios más importantes del cortisol es su capacidad para estabilizar la membrana de los lisosomas intracelulares; es decir, el cortisol vuelve más difícil la rotura de la membrana lisosomal. Por tanto, se libera en cantidad mucho menor la mayor parte de las enzimas proteolíticas causantes de inflamación que dejan salir las células dañadas y sintetizan sobre todo los lisosomas

Cualquiera que sea el mecanismo exacto del efecto antiinflamatorio, puede desempeñar una función importante para combatir ciertas enfermedades como artritis reumatoide, fiebre reumática y glomerulonefritis aguda.

INSUFICIENCIA CORTICOSUPRARRENAL.

La insuficiencia corticosuprarrenal o enfermedad de Addison es el síndrome clínico que resulta de la secreción disminuida de cortisol y aldosterona. Los síntomas sistémicos diseminados que se presentan pueden ser agudos o crónicos.

La insuficiencia suprarrenal aguda puede presentarse como resultado de hemorragia suprarrenal bilateral. Esta puede aparecer durante la sepsis, en particular asociada con infección meningocóccica. La hemorragia de las suprarrenales también puede ocurrir durante el curso de una anticoagulación terapéutica.

Las características clínicas de la insuficiencia suprarrenal son resultados directo de la deficiencia de cortisol y aldosterona. La insuficiencia de cortisol provoca efectos catabólicos, alteración de la función gastrointestinal y disminución de la contractilidad cardiaca. Como resultado de ello los pacientes pueden desarrollar debilidad, pérdida de peso, anorexia, náuseas, vómitos y dolor abdominal. La debilidad muscular puede ser sutil o grave y casi todos los pacientes se quejan de fatiga. Puede haber una pérdida de peso importante.

SÍNDROME DE CUSHING.

El síndrome de Cushing es el complejo de síntomas clínicos que resulta de hipercortisolismo prolongado. Hay varias causas de síndrome de Cushing; cuando el trastorno resulta de una hipersecreción hipofisiaria de ACTH se llama enfermedad de Cushing. La administración exógena de cortisol o glucocorticoides sintéticos también induce los síntomas de este síndrome.

El cortisol se sintetiza sólo en la corteza suprarrenal y el síndrome de Cushing resulta o bien de la sobreproducción autónoma de cortisol por una glándula suprarrenal o por ambas, o bien de un aumento de la estimulación de la actividad corticosuprarrenal por parte de la ACTH.

Aproximadamente el 20% de los pacientes con este síndrome tienen trastornos primarios en las suprarrenales. Casi todos son tumores unilaterales productores de cortisol, la mitad de éstos son adenomas y la mitad son malignos. Los tumores benignos generalmente son menores de 6 cm de diámetro y pesan menos de 100 g en el momentos del diagnóstico. Los malignos habitualmente son más grandes que esto. Se han descrito casos raros de hiperplasia primaria de las suprarrenales sin exceso de ACTH.

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Autor:

Q.C. Cirenia Hernández Trejo