La Insulina

Introducción

La diabetes es un padecimiento metabólico por una falta
total o relativa de una proteína muy importante como es la
insulina, que lleva un trastorno en la utilización de los
carbohidratos con alteración en el metabolismo de las
grasas de también de las proteínas. La diabetes
está considerada dentro de las enfermedades generales del
trastorno del metabolismo genético de los
carbohidratos.

Si nos damos cuenta en estos días la diabetes ha sido
uno de los problemas más comunes en el hospital ya que los
niños, jóvenes y adultos somos adictos a la
glucosa. La diabetes puede prevenirse manteniendo un
peso corporal ideal y un estilo de vida activo que le
permita a la persona hacer uso de todo lo que ingiere
en forma de energía en sus diversas actividades.

La mayoría de las personas hospitalizadas
con problemas de diabetes reciben tratamiento con
insulina, la insulina ayuda a nivelar los niveles
de glucosa en la sangre, pues apoya el almacenamiento del exceso
de glucosa. La insulina es usada para la
diabetes tipo I y la diabetes tipo II. El cuerpo de un paciente
con diabetes tipo I (insulinodependiente), no
produce insulina.

La  insulinoterapia: consiste en reemplazar la
producción de insulina del páncreas que se ha
perdido, a través de la administración de insulina
en el tejido subcutáneo (grasa) por medio de una jeringa
hipodérmica específica para administrar la
insulina.

Es fundamental que el paciente diabético asuma la
responsabilidad del tratamiento mientras que el médico
asume un papel de asesor del paciente para que juntos participen
de manera activa y se lleve a cabo un buen resultado del manejo
de la enfermedad, evitando complicaciones seria.

Marco
teórico

LA INSULINA

Frederick Grant Banting, Charles
Best, James Collip, y J.J.R. Macleod de
la Universidad de Toronto, Canadá, descubrieron
la insulina en 1922. El Doctor Banting recibió
el Premio Nobel de Fisiología o Medicina por
descubrir esta hormona aunque se demostró que el verdadero
descubridor fue NicolaePaulescu en 1921.

2.1. DATOS HISTÓRICOS Y
CONCEPTO

A fines del siglo XIX los médicos alemanes Joseph
von Mering y OskarMinkowski descubrieron que al extirpar el
páncreas a unos perros, éstos padecían
diabetes. Al comenzar el Siglo XX, en 1901, el patólogo
estadounidense Eugene Opie descubrió los islotes de
Langerhans, formados por cambios degenerativos
de células pancreáticas, y la
relación del mal funcionamiento de estas células
con la diabetes.

Sharper-Schafer descubrió que la sustancia que
estos islotes secretaban, controlaba el metabolismo de
los carbohidratos, es decir que el páncreas realiza
la función de transformar en energía
el azúcar que se ingiere con los alimentos,
la transforma en glucosa y ésta pasa a
la sangre. Cuando se reduce
la producción de esa sustancia por un mal
funcionamiento de esta glándula, aumenta la cantidad de
azúcar en sangre y se produce la hiperglucemia, provocando
serios trastornos que atacan la salud del enfermo.

Esta importantísima sustancia, necesaria para los
diabéticos dependientes de ella, fue aislada recién
en 1921, por los científicos canadienses Charles Best,
John James Richard Maclend y Frederick Banting, quienes le dieron
el nombre de insulina.

John James Richard Maclend y Frederick Banting
recibieron en 1923 el Premio Nobel de Medicina por este
descubrimiento. La insulina, que en sus principios era
obtenida de animales, especialmente de los cerdos pero
ocasionaba muchos efectos secundarios.

En 1955, el
bioquímico inglés Frederick Sanger
estudió la estructura molecular de la insulina,
y a partir de este estudio, diez años después, los
trabajos del bioquímico estadounidense Michael katsoyannis
y de un grupo de científicos de la
República Popular China, la insulina fue
sintetizada. En la década de los años 80, en el S.
XX, a partir de la división del ADN de
ciertas bacterias, la ingeniería
genética obtuvo insulina humana, uno de los mayores
acontecimientos médicos del S. XX.

El concepto que podemos tener puede partir de
raíces griegas como se indica:

La insulina (del latín insula,
"isla") es
una hormona polipeptídica formada por
51 aminoácidos, producida y secretada por las
células beta de los islotes de
Langerhans del páncreas.

La insulina es una hormona del
aparato digestivo que tiene la misión de facilitar que
la glucosa que circula en la sangre penetre en las
células y sea aprovechada como energía. Su
déficit provoca la diabetes mellitus y su exceso
provoca hiperinsulinismo con hipoglucemia.

La insulina se produce en el
páncreas, concretamente en las células beta
pancreáticas.  El páncreas es una
glándula situada detrás del estómago, al
mismo nivel que el hígado, pero en la parte izquierda de
la cintura.

Para que la insulina sea efectiva deben cumplirse dos
condiciones:

1. Que el páncreas
segregue insulina en cantidad suficiente 2. Que
las células la identifiquen y permitan su
acción.

La síntesis de la insulina pasa por una serie de
etapas.

Primero la preproinsulina es creada por
un ribosoma en el retículo
endoplasmático rugoso (RER), que pasa a ser (cuando
pierde su secuencia señal) proinsulina. Esta es
importada al aparato de Golgi, donde se modifica, eliminando
una parte y uniendo los dos fragmentos restantes
mediante puentes disulfuro.

Gran número de estudios demuestran que la
insulina es una alternativa segura, efectiva, bien tolerada y
aceptada para el tratamiento a largo plazo de la diabetes
tipo 1 y la diabetes tipo 2, incluso desde el primer
día del diagnóstico.

1.Preproinsulina
(Lguía, B cadena, C cadena, Acadena);
proinsulina consiste BCA, sin L 2.plegamiento espontáneo
3.Cadenas A y B unidas por puentes sulfuros

4.Guía y la cadena C son
cortadas

5.Restos de insulina

2.2. FUNCIONES

Su función es favorecer la incorporación
de glucosa de la sangre hacia las células: actúa
siendo la insulina liberada por las células beta
del páncreas cuando el nivel de glucosa en
sangre es alto.

La insulina tiene una importante función
reguladora sobre el metabolismo, sobre el que tiene los
siguientes efectos:

• Estimula la glucogenogénesis.

• Inhibe la glucogenolisis.

• Disminuye la glucosecreción
  hepática

• Promueve la glucólisis.

• Favorece la síntesis de triacilgleceroles
  (triglicéridos). Para ello, estimula la
  producción de acetil-CoA (por ejemplo, al
  acelerar la glucólisis), y también
  estimula

la síntesis de ácidos grasos (componentes
de los triacilgliceroles) a partir de
la acetil-CoA.

• Estimula la síntesis de
  proteínas.

2.3. GENÉTICA Y
ESTRUCTURA

La proinsulina, precursora de la insulina, es codificada
por el gen INS, localizado en
el cromosoma 11p15.5.. También se han descrito
varias secuencias reguladoras a nivel de la
región promotora del gen de la insulina humana sobre la
cual se unen los factores de transcripción.

En general, se sabe que las cajas A se unen a
factores Pdx1, que las cajas E se unen
a Neuro D, las cajas C sobre MafA y que
las secuencias denominadas elementos de respuesta al
cAMP se unen sobre los factores de
transcripción CREB. Se han descubierto también
varios silenciadores genéticos que inhiben la
transcripción de la insulina.

En cuanto a su estructura notaremos que en
los vertebrados, la insulina conserva una íntima
similitud estructural. La insulina de ciertas especies de
peces es lo suficientemente similar a la humana que es
clínicamente efectiva para uso en humanos. Aún la
insulina
del invertebrado Caenorhabditiselegans una nematoda,
es muy similar en estructura, tiene efectos celulares muy
parecidos y se produce de manera análoga a la de los
humanos. De modo que es una proteína que se ha preservado
a lo largo de la evolución del tiempo, sugiriendo su rol
fundamental en el control metabólico animal.

La conformación estructural de la insulina es
esencial para su actividad como hormona.

La insulina es sintetizada y almacenada en el cuerpo en
forma de un hexámero, es decir, una unidad compuesta por
seis insulinas, mientras que su forma activa es la de una hormona
monomérica, es decir, la molécula de
insulina sola. Seis moléculas de insulina permanecen
inactivas por largo tiempo en su forma hexamérica, como
forma de almacenamiento de disponibilidad rápida y
protección de la altamente reactiva molécula de
insulina. Dentro del aparato de Golgi, la proinsulina es
enviada al interior de vesículas secretoras y de
almacenamiento ricas en Zn2+ y Ca2+.

Una vez en la vesícula se forman especies
hexaméricas de la proinsulina con
dos átomos de zinc por cada hexámero de
proinsulina: (Zn2+)2(Ca2+)(Proin)6, las cuales son posteriormente
convertidas en el hexámero de insulina:
(Zn2+)2(Ca2+)(In)6—por acción de
enzimas proteolíticas y produciendo
también la proteína C.

2.4. SINTESIS

La insulina se sintetiza en las células beta del
páncreas y se libera bajo la influencia de varios
estímulos, entre ellos, la ingesta de
proteínas, carbohidratos y su paso a la sangre a
partir de los alimentos digeridos.
Muchos carbohidratos producen glucosa, aumentando sus
niveles en el plasma sanguíneo y estimulando de
inmediato la liberación de insulina a
la circulación portal. También se ha
demostrado que la hormona de crecimiento es capaz de
aumentar la secreción de insulina humana. En las
células diana—principalmente en
el hígado, músculo y tejido
adiposo—se inicia una transducción de
señales cuyo efecto es el incremento en la
captación de glucosa y su posterior almacenamiento,
evitando así un ascenso excesivo de la glucemia
postprandial. Con la reducción de la
concentración circulante de glucosa, se degrada la
insulina secretada, finalizando así la respuesta unas 2 o
3 horas después de la ingesta.

La porción exocrina del páncreas
está conformada por ácidos serosos que representan
la mayor parte de la masa de la glándula. Las
células beta hacen parte de los islotes de
Langerhans (Las células beta son el 70 % de
todas las células endocrinas) que constituyen la
porción endocrina del páncreas (2 % de todo el
parénquima), haciendo entonces que el páncreas sea
fundamentalmente una glándula mixta.

En las células beta, la insulina se sintetiza a
partir de proinsulina, una molécula precursora, por
acción de enzimas proteolíticas conocidas como
convertasasprohormonas, específicamente
la convertasaproproteína 1 y
la convertasaproproteína 2, así como la
exoproteasa carboxipeptidasa E. Ciertas modificaciones
ejercidas sobre la proinsulina le eliminan una región del
centro de la molécula denominada péptido
C quedando libres los extremos C-terminal y N-terminal.
Estos extremos libres tienen 51 aminoácidos en total y se
denominan cadenas A (21 aminoácidos) y B (30
aminoácidos), los cuales terminan unidas entre sí
por medio de enlaces disulfuro. De modo que la
proinsulina consta de las cadenas B-C-A y los gránulos
secretorios liberan las tres cadenas
simultáneamente.

La producción endógena de insulina es
regulada en varios pasos a lo largo de una ruta sintética.
Primero sobre la transcripción del ADN,
específicamente a nivel del gen de la insulina. Luego
a nivel de la estabilidad del ARNm y a nivel de la
traducción del ARNm. Finalmente, también se regula
a nivel de las modificaciones postransducción.

Se ha demostrado que la insulina y sus proteínas
relacionadas son producidas también dentro
del cerebro y que niveles muy reducidas de estas
proteínas pueden estar asociadas a la enfermedad de
Alzheimer.

2.5. LIBERACIÓN DE LA INSULINA

Mecanismo de liberación de
insulina dependiente de glucosa en las células ß del
páncreas.

La liberación de insulina desde el
páncreas oscila con un período de 3-6
minutos.

Las células beta de los islotes de Langerhans
liberan la insulina en dos fases. La primera fase de la
liberación de insulina se desencadena rápidamente
en respuesta al aumento de los niveles de glucosa en la sangre.
La segunda fase produce una liberación sostenida y lenta
de las recién formadas vesículas que se activan
independientemente de la cantidad de azúcar en la
sangre.

En la primera fase la liberación de la insulina
ocurre de manera inmediata:

• La glucosa entra en la células beta a
  través del transportador de
  glucosa GLUT2

• La glucosa pasa a la glucólisis y
  el ciclo respiratorio, donde se producen,
  por oxidación, varias moléculas
  de ATP de alta energía

• Los canales de potasio (K+) dependientes
  de los niveles de ATP y, por tanto, de los niveles de glucosa
  en sangre, se cierran y la membrana celular se
  despolariza

• Con la despolarización de la
  membrana, los canales de calcio (Ca2+) dependientes
  de voltaje se abren y el calcio entra la
  célula

• Un aumento en el nivel de calcio intracelular
  produce la activación de fosfolipasa C, que
  desdobla los fosfolípidos de
  membrana fosfatidilinositol
  4,5-bifosfato en inositol
  1,4,5-trifosfato y diacilglicerol20

• El inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) se une a los
  receptores proteicos sobre la membrana
  del retículo endoplásmico (RE). Esto
  permite la liberación de Ca2+ del RE a
  través de los canales IP3 aumentando más
  aún la concentración intracelular de
  calcio

• Estas cantidades significativamente mayores de
  calcio dentro de las células provoca la
  activación de la sinaptotagmina, que ayuda a la
  liberación de la insulina previamente sintetizada y
  almacenada en las vesículas secretoras.

Este es el principal mecanismo para la liberación
de insulina. Cierta liberación de insulina ocurre
además con la ingesta de alimentos, no solo de glucosa o
hidratos de carbono, y las células beta son también
en cierta medida influenciadas por el sistema nervioso
autónomo.

Tres aminoácidos
(alanina, glicina y arginina) actúan de
manera similar a la glucosa alterando el potencial de membrana de
la célula beta. La acetilcolina desencadena la
liberación de insulina a través de
la fosfolipasa C, mientras que la colecistoquinina
actúa a través del mecanismo
de adenilatociclasa.

El sistema nervioso simpático, a través de
la estimulación de receptores adrenérgicos
alfa 2, como lo demuestran los agonistas de
la clonidina o la alfametildopa, inhiben la
liberación de insulina. Sin embargo, cabe señalar
que la adrenalina circulante activará
los receptores Beta 2 en las células beta de los
islotes pancreáticos para promover la liberación de
insulina. Esto es importante ya que
los músculos no pueden beneficiarse de los
incrementos de glucosa en la sangre como consecuencia de la
estimulación adrenérgica a menos que la insulina
está presente para permitir la translocación GLUT-4
a nivel de los tejidos.

Cuando el nivel de glucosa se reduce al valor
fisiológico normal, la liberación de insulina de
las células beta frena o se detiene. Si los niveles de
glucosa en sangre se vuelven inferior a ese nivel, especialmente
a niveles peligrosamente bajos, la liberación de hormonas
hiperglicémicas, la más prominente de las cuales es
el glucagón de los mismos islotes de Langerhans pero de
células alfa, obligan a la liberación de glucosa en
la sangre a partir de los almacenes celulares, principalmente el
almacenamiento de glucógenoen las células
del hígado. La liberación de insulina
está fuertemente inhibida por la hormona del estrés
noradrenalina, lo que conduce a un aumento de los niveles de
glucosa en sangre durante momentos
de estrés.

2.6. FARMACOCINÉTICA

Una vez que la insulina entra en el torrente
sanguíneo se distribuye únicamente por el espacio
extracelular, se une
a proteínas plasmáticas y se metaboliza
principalmente en el hígado, aunque también en
menor medida en páncreas, riñón y placenta,
alrededor de un 50% se metaboliza en hígado. La insulina
se filtra en los glomérulos renales y se reabsorbe en los
túbulos, lugar donde también sufre
desintegración. El

deterioro de la función renal prolonga la vida
media de la insulina. La duración de
su acción es de pocos minutos cuando se
administra por vía intravenosa. Administrada por
vía subcutánea tiene tiempos de acción muy
variados según el tipo de insulina utilizado. La insulina
intermedia y lenta se absorbe más rápida en el
abdomen, seguido del brazo e intramuscular finalmente.

2.7. CLASIFICACIÓN

Normalmente las insulinas sintéticas se
sintetizan por medio de ingeniería
genética a través de ADN.

En la diabetes tipo I, y en algunos casos en la tipo II
se hace necesaria la inyección de insulina para mantener
un nivel correcto de glucosa en sangre.

Existen los siguientes tipos de insulinas:

En muchos casos se combina el tratamiento con estos
tipos de insulina.

También por su zona
de inyección las podemos clasificar
como:

Dependiendo del retardante utilizado podemos clasificar
las insulinas de la siguiente manera:

Insulina rápida: También llamada
cristalina o soluble, es la insulina humana idéntica a la
que produce el páncreas, obtenida
mediante ingeniería genética. Su
acción farmacológica comienza a los 30 min de su
administración, alcanza su máxima acción
alrededor de las 2 h y deja de actuar tras 6-8 h.

Insulina intermedia: Se trata de insulina humana a la
que se añade protomina para prolongar el tiempo de
absorción. Su acción farmacológica comienza
2-3 h después de su administración, alcanza su
máxima acción alrededor de las 5- 6 h y deja de
actuar tras 12-18 h.

Insulina lenta: Su elevado punto isoeléctrico
hace que se precipite en el pH neutro del tejido
subcutáneo y que se vaya liberando lentamente a la
circulación. Su acción es prácticamente
constante sin picos de máxima acción a lo largo
de

20- 24 h por lo que en la mayoría de pacientes se
puede administrar una sola vez al día.

2.8. RESISTENCIA A LA
INSULINA

La resistencia a la insulina es una condición que
aumenta sus probabilidades de desarrollar diabetes tipo 2 y
enfermedades del corazón. Cuando padece de resistencia a
la insulina, su cuerpo tiene problemas para responder a esta
hormona. Con el tiempo, los niveles de glucosa (azúcar) en
su sangre suben más de lo normal.

FACTORES DE RIESGO PARA PADECER DE RESISTENCIA A LA
INSULINA:

• Tener sobrepeso

• No hacer actividades físicas

• Es una mujer con medida de cintura al nivel del
ombligo de 35 pulgadas, o es un hombre con una medida de cintura
de más de 40 pulgadas

• Alguno de sus padres, hermanos o hermanas padece
de diabetes tipo 2

• Tiene síndrome de ovario
policístico

• Tiene más de 45 años

• Su presión de la sangre es mayor de 140/90
mm Hg

• Sus niveles de colesterol HDL (bueno)
están bajos (35 mg/dl o menos)

• Sus niveles de grasa conocida como
triglicéridos están altos en su sangre (250 mg/dl o
más).Todos estos factores lo colocan en riesgo de padecer
enfermedades del corazón.

2.9. EFECTOS SECUNDARIOS QUE PODRÍA
PROVOCAR

Este medicamento puede causar cambios en el
azúcar en sangre.

La lispro insulina puede ocasionar efectos
secundarios.

• enrojecimiento, inflamación o
  picazón en el lugar donde inyectó la lispro
  insulina

• cambios en la sensación de su
  piel como engrosamiento o un poco de hundimiento en la
  piel

• aumento de peso

• estreñimiento

Algunos efectos secundarios pueden ser
graves. Los siguientes síntomas son poco comunes, pero si
experimenta alguno de ellos, llame a su médico
inmediatamente:

• salpullido y picazón

• dificultad para respirar

• urticaria

• jadeo

• ritmo cardiaco rápido

• sudoración

• debilidad

• calambres musculares

• ritmo cardíaco
  anormal

• dificultad para respirar

• aumento de peso excesivo en un breve
  período de tiempo

• inflamación de los brazos,
  manos, pies, tobillos o parte inferior de las
  piernas

Conclusiones

• La insulina es indispensable no solo porque
  actúa disminuyendo la glicemia, sino también
  porque transporta la glucosa la cual es importante para
  realizar cualquier actividad ya que nos otorga energía
  en forma de ATP.

• La insulina funciona pues ayuda a nivelar
  los niveles de glucosa en la sangre, apoya el almacenamiento
  del exceso de glucosa, es también usada para la
  diabetes tipo I y la diabetes tipo II

• Es indispensable capacitarnos en competencias
  cognitivas, procedimentales y actitudinales con respecto a la
  administración de insulina en pacientes
  críticos, monitorizándoles
  sus signos vitales en
  especial estar atentos a los índices de
  glucosa otorgada por el laboratorio.

• El uso de altas dosis de insulina puede llevar a
  un estado de hipotensión e inclusive a un
  estado de coma.

• De acuerdo al estado del paciente se elegirá
  el tipo de insulina que se le aplicará al paciente, en
  caso de estar grave se iniciará el
  tratamiento con dosis de infusión y posteriormente se
  administrará por vía
  subcutánea.

Recomendaciones

• Monitorizar constantemente a los
  pacientes que estén siendo tratados con
  insulina.

• Suspender la infusión
  continúa al llegar a un nivel de glucosa de 250, luego
  iniciar el tratamiento vía
  subcutánea.

• Otorgarle una dieta especial

• Informarle al paciente una vez que es
  dado de alta que realice
  actividad física.

• Tener mucho cuidado con las heridas ya
  que estas pueden empeorar y poner en riesgo el
  área afectada.

Bibliografía

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  (2005). Bioquímica médica, 2da
  edición . Elsevier,
  p. 279. ISBN 8481748668.
  España.

• Berg, Jeremy; Lubert Stryer, John Tymoczko
  (2005). Bioquímica, 7ma
  edición.

• [Brooks (Reuters Health), citado por
  MedlinePlus]. Enciclopedia médica en
  español.

• Kumar, Vinay; Ramzi S. Cotran y Stanley L. Robbins
  (2005). Patología humana, 7ma
  edición. Elsevier, España.

• Lüllmann, Heinz; Klaus Mohr (2006). Atlas
  de Farmacología.

• Melloul D, Marshak S,. «Regulation of insulin
  gene transcription». Diabetologia.

• Ordoñez, Luis Carlos M.D. (1990). Primero es
  la Salud. II tomo, Editorial Forja. Colombia.

• Roca, Alfredo Jácome
  (2005). Fisiología Endocrina, 2da
  edición. Academia Nal. De Medicina.
  p. 34. ISBN 9589731295.

WEBGRAFÍA

• http://www.bd.com/mx/diabetes/main.aspx?cat=3258&id=3309

Anexos

Nuevos tipos de insulina

Los científicos han intentado por todos los
medios conseguir tipos de insulina que no tengan que ser
inyectados, procurando así hacer la vida de los enfermos
algo más fácil.

• Insulina inhalada

En enero de 2006 se aprobó por la Comisión
Europea la primera versión de insulina inhalada para el
tratamiento de la diabetes tipo 1 y tipo 2. Se trataba de la
primera opción terapéutica inhalada y por tanto no
inyectable desde el descubrimiento de la insulina. Se
planteó como una alternativa para aquellos pacientes que
por diversas razones no toleraban aceptablemente un tratamiento
mediante inyecciones o pastillas. Desde su introducción,
no se consideró por algunos tan eficaz como la tradicional
(subcutánea), ya que no se sabe la cantidad exacta que se
absorbe. Este tipo de insulina podría mejorar la calidad
de vida del paciente diabético y disminuir las inyecciones
y lo invasivo que resultan. No está recomendada en
niños ni en ancianos.

Sin embargo, en octubre de 2007, apenas a unos meses de
haber comenzado su comercialización en España,
Pfizer, laboratorio responsable de Exubera (nombre comercial de
la insulina inhalada), decidió la retirada del mercado
mundial del producto por no haber satisfecho sus expectativas
económicas.

Noticias sobre la insulina

Últimamente se ha descubierto que en las
células madre del cordón umbilical se produce
insulina. Un estudio realizado por investigadores estadounidenses
y británicos concluye que las células madre
obtenidas del cordón umbilical de recién nacidos
pueden ser manipuladas para producir insulina y que en el futuro
es posible que se empleen para tratar la diabetes.

La investigación fue dirigida por el Dr. Randall
Urban, de la University of Texas Medical Branch (Estados Unidos),
quien explican que fueron los primeros en conseguir cultivar
grandes cantidades de células madre y dirigirlas para que
se asemejaran a células beta productoras de insulina. A
juicio del Dr. Urban, "este descubrimiento nos muestra que
tenemos el potencial de producir insulina a partir de
células madre adultas para ayudar a las personas con
diabetes".ration" y, según los investigadores, ofrece una
alternativa al uso de células madre
embrionaria.

Autor:

Condori Apaza, Ruby

Paucar Mestas, Solansh

Fernández Paredes,
Fiorella

Enviado por:

Docente:

Mg. Henry C. Vilca
Zegarra

UNIVERSIDAD ANDINA NESTOR CÁSERES
VELÁSQUEZ

FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD

CARRERA ACADEMICO PROFESIONAL

DE ENFERMERIA

AREQUIPA – PERÚ

2014