El papel de las Endorfinas en el manejo del dolor

Resumen

El dolor es una experiencia universal, sensitiva y
subjetiva, que se relaciona con un daño tisular. En la
actualidad se tratan de controlar y calmar diferentes tipos de
dolor. Sin embargo, los efectos que tienen algunos
fármacos son de tiempo limitado y son perjudiciales en el
cuerpo de las personas. Una alternativa son los opioides
endógenos, entre ellos se encuentran las endorfinas, las
cuales responden a diferentes condiciones fisiológicas. Un
tipo de endorfina endógena importante es la beta-endorfina
que ha demostrado tener una acción potente en el control
del dolor, además no tiene efectos nocivos en las personas
en comparación con opioides exógenos.

Palabras clave: receptores mu, opioides
endógenos, dolor.

Introducción

Ciertas partes del cerebro modulan el dolor, el cual es
modulado por péptidos opioides endógenos. Que
interactúan con 3 tipos de receptores opioides: Receptor
mu, delta y kappa (µ, d y ?); para cada una de las 3
familias de endógenos, las endorfinas, los pentapeptidos
de encefalinas (metionina-encefalina y leucina-encefalina) y las
dinorfinas. Los cuales pueden ser sintetizados por elementos no
neuronales como las células inmunes (Vanegas,
2008).

Los opioides endógenos se derivan de 3
precursores (prepro-opiomelanocortina) POMC, preproencefalina y
preprodinorfinas. Los POMC contienen los Met-encefalinas y b
endorfinas y varios péptidos no opioides. Incluyendo la
hormona adrenocorticotropica, b-lipotropina y hormona estimulante
de melanocitos (Katzung, Trevor & Masters, 2012). Dada la
importancia de los efectos de las endorfinas en el cuerpo, se
revisaran los efectos de las b-endorfinas y como inciden para
calmar el dolor neuropatico.

Receptores
opioides

En los receptores opioides se han estudiado sistemas
ligando-receptor. El principal es el sistema de proteínas
G. (Katzung, Trevor & Masters, 2012). Se acoplan a las
proteinas G y se caracterizan por 7 dominios transmembranales. Se
han identificado receptores en la periferia y altas densidades de
estos receptores localizados en todas las áreas del SNC
estan involucrandos en la integración de la
información del dolor (Sharma, Sood, Dhiman, &
Pradesh, 2014)

Existen 3 clases de receptores opioides (µ, d y
?), y han sido descritos en varios sitios del sistema nervioso y
en otros tejidos. Los estudios moleculares de los genes de
codificación para cada uno de estos 3 receptores han
permitido un uso más profundo en farmacología
(Katzung, Trevor & Masters, 2012).

Receptor

Se distribuye presinápticamente, su estructura es
cristalina, MOR (receptor opiode mu) esta enlazado a un
antagonista de morfina y no depende de la actividad quinasa
(Bodnar, 2013). Sigue siendo el objetivo principal de
analgésicos opioides; este receptor se encuentra
localizado en el cerebro (lamina III y IV del cortex,
tálamo), estructuras límbicas, tronco cerebral (el
área gris periacueductal) y la medula espinal (sustancia
gelatinosa), también se encuentra en el sistema inmune (Li
et al., 2012).

Tiene afinidad por la morfina y por el antagonista
opiáceo naloxona. Su ligando endógeno es la
ß-endorfina y las endomorfinas. Su estimulación por
un agonista produce miosis, depresión respiratoria. En la
respuesta de activación se involucran µ1 de
predominio supraespinal es responsable de la analgesia
supraespinal y la dependencia física; µ2 de
predominio espinal influye en la depresión respiratoria,
miosis, euforia, bradicardia, hipotermia indiferencia hacia el
dolor y disminución motilidad gastrointestinal (Sharma,
Sood, Dhiman, & Pradesh, 2014). La activación
farmacológica de MOR modifica la transmisión y
percepción de estímulos nociceptivos (Evans, 2004;
Li et al, 2012).

Receptor

Se encuentra en la mismas áreas anatómicas
que MOR, contribuye a efectos físicos y emocionales,
incluyendo la iniciación del movimiento, la
regulación del dolor y el circuito de recompensa ,
así como otras conductas del SNC como el humor y ansiedad
(Li et al., 2012).

Su ligando endógeno es la encefalina (pro
encefalina A). Los receptores delta se encuentran en el cerebro
(amígdala, bulbo olfatorio, corteza profunda) cuando se
activan dichos receptores generan analgesia que está
mediada a nivel espinal., euforia y dependencia física
(Sharma, Sood, Dhiman, & Pradesh, 2014).

No se observaran interacciones alostéricas entre
DOR y KOR en las neuronas sensoriales periféricas (Berg et
al., 2012). También se ha demostrado que DOR estimula AMP
(proteina quinasa activativada) a través de
señalización con receptores G (q/11) (Olianas,
Dedoni, Olianas & Onali, 2012).

Receptor ?

El receptor de KOP o KOR, su agonista es
ketocyclazocina, no está tan bien estudiado como MOR y
DOR, aunque ha despertado el interés de las empresas
farmacéuticas o en conjunto con el agonismo de otra
receptores opioides (Li et al., 2012). Su
heterodimerización aumenta la PKC (proteina quinasa C) y
disminuye la PKA (proteína quinasa A) (Li et al., 2012).
La estimulación de los receptores del SNC se asocia
generalmente con la disforia y efectos psicomiméticos,
junto con la eficacia analgésica limitada, sobre todo en
los hombres (Roth et al., 2002; Li et al., 2012).

Los Agonistas KOP periféricamente activos
producen antinocicepción en modelos animales de dolor y se
están estudiando como objetivos para la analgesia en
diversos estados de dolor crónico (Li et al., 2012). Los
antagonistas KOP también están siendo investigados
como tratamientos para la adicción y la depresión
(Bodnar, 2013).

Opioides
endógenos

Péptidos opioides endógenos y sus
receptores responden a diversas condiciones fisiológica,
tales como la inflamación , la lesión de tejidos ,
el dolor y otros factores de estrés (Li et al., 2012) .
Los opioides endógenos que se producen en el cuerpo son:
encefalinas , endorfinas, dinorfinas y endomorfinas (Sharma,
Sood, Dhiman, & Pradesh, 2014). Son típicamente
asignados a los tres tipos de receptores opioides DOR, MOR y KOR
(Janecka, Fichna, & Janceki, 2010).

Sin embargo, la selectividad absoluta de cada
péptido es limitada y se deja de lado el hecho de que hay
muchas variantes de empalme para los receptores y probablemente,
las variaciones en sus glicoformas según estudios de Li et
al., 2012. Sus efectos parecen involucrar las actividades en los
canales de sodio, receptores de citoquinas, los canales de calcio
( Finley et al. , 2008; Asvadi, Morgan, Hewavitharana, Shaw,
& Cabot, 2014).

Endorfinas

En 1975 se descubrieron las endorfinas, cuya
farmacología es similar a la morfina. Las endorfinas son
producidas principalmente por la glándula pituitaria y el
hipotálamo en vertebrados durante la excitación
ejercicio vigoroso, el dolor, el orgasmo y se parecen a los
opiáceos en su capacidad para producir analgesia y una
sensación de bienestar (Sharma et al., 2014).

Son péptidos opioides que tienen un peso
molecular elevado.

También son sustancias afines a la corticotropina
(ACTH) la cual tiene precursores peptídicos comunes, que
son liberados ante el estrés.

Los 3 precursores opioides son biológicamente
inactivos y generan moléculas hermanas, activas
únicamente después de una escisión
enzimática. Las cuales pueden ser afectados por
glucocilación. Se han obtenido endorfinas
sintéticas como N-metil-metemcefalinamida,
2-D-ala-metencefalina y la 2-D-val-metencefalina. A demas existen
inhibidores como el tiorfan, ketalorfan y felorfan (Vanegas,
2008).

La alfa endorfina produce analgesia de 45 a 20 minutos y
disminuye la temperatura corporal. La gamma endorfina no produce
ningún efecto de analgesia y la beta endorfina es un
poderoso analgésico, 200 veces mayor a la morfina. Algunas
características de las endorfinas son: 1) Su acción
modula la sensación dolorosa. 2) Permiten explicar la
toleracia y dependencia física. 3) En la patología
se ha intentado explicar la toxicomanía por insuficiencia
o exceso de endorfinas (Vanegas, 2008). Las endorfinas más
representativas son las beta-endorfinas, y la más
predominante es la (BE 1-31) un péptido (Kavushansky et
al., 2013).

4.

Las beta-endorfinas son neuropéptidos
involucrados en el manejo del dolor, con efectos parecidos a la
morfina y también se involucran en los circuitos de
recompensa en la alimentación, bebidas, sexo y
comportamiento materno (Sprouse, 2010).

Se sintetizan y almacenan en la glándula
pituitaria anterior; su precursor (POMC) proopiomelanocortina, es
estimulado por el hipotálamo en señales de hormona
corticotropona (CRH) en respuesta a un estrés
fisiológico como el dolor (Sprouse, 2010). También
son sintetizados en el sistema inmune, monocitos /
macrófagos, granulocitos, linfocitos, que liberan
péptidos opioides en presencia de inflamación y por
lo tanto contribuyen a la reducción del dolor (Maddila,
Busch-Dienstfertig, & Stein, 2013)

Imagen 1. Biotransformación de
beta-endorfina que producen fragmentos con varias acciones
farmacológicas. Fuente (Kapitzke et al., 2005; Asvadi et
al., 2014).

Bases
neuroanatómicas del dolor

El dolor está determinado por zonas del sistema
nervioso central (SNC) y periférico. El dolor se produce
por la excitación de receptores de dolor o nociceptores
(del latin nocere: injuriar) en respuesta a un
estímulo que daña o puede dañar los tejidos.
La nocicepcion es el proceso neurofisiológico que codifica
y procesa los estímulos nocivos para los tejidos (Aige
& Cruz, 2001). Hay dos principales tipos de dolor. El agudo o
adaptativo que aparece con la estimulación del sistema
nociceptivo (periferia, medula espinal, tronco del
encéfalo y tálamo hasta la corteza cerebral) donde
se percibe la sensibilidad; tiene una evolución limitada
en el tiempo. El dolor agudo trata de una sensación
fisiológica vital que alerta a la persona. Por el
contrario el dolor inadaptativo (patológico) no
está acoplado a un estímulo nocivo. Y por lo tanto
es la capacidad de modificación inapropiada del sistema
nervioso y suele ser persistente o recurrente. Puede producirse
en respuesta a una lesión del sistema nervioso lo que se
conoce como dolor neuropático (Bader et al.,
2010).

Nocicepción e
inervación

6.

Su mecanismo de acción en el SNP (sistema
nervioso periférico), produce analgesia por unirse a
receptores opioides especialmente los MOR y DOR que están
en los nervios terminales pre y post sinápticos (Asvadi et
al., 2014). Cuando se las beta-endorfinas se unen a MOR, inhiben
la sustancia P, la cual es la encargada de la transmisión
del dolor. Sin embargo al unirse inhiben a GABA, resultando un
exceso de producción de dopamina, la cual está
asociado al placer (Sprouse, 2010).

Se han estudiado los niveles de la beta-endorfinas (BEP)
y la sustancia P en pacientes con fisiopatologías de
dolor. En los pacientes con enfermedades crónicas de
dolor, post-trauma o post-cirugía se determinó a
través de sangre y liquido encefaloraquideo los niveles de
las BEP y sustancia P. Los resultados marcaron diferencias
significativas en los niveles de BEP de pacientes con dolor
neuropatico (66 ± 11 pcg / ml) en comparación con
los controles ( 115 ± 14 pcg / ml ) ( p = 0,017) y niveles
de sustancia P en comparación con los controles sanos ( 20
± 2 pcg / ml, 26 ± 2 , p = 0,08) (Bäckryd,
Ghafouri, Larsson, & Gerdle, 2014).

Igualmente las investigaciones sugieren que las
beta-endorfinas pueden calmar el dolor, en pacientes con
enfermedades como el cáncer (Bodnar, 2013). Estudios de
Sarkar, Murugan, Zhang, & Boyadjieva, 2013 demuestran que el
aumento de los niveles endógenos del peptido
beta-endorfinas(BEP) a través de trasplante de neuronas en
el hipotálamo suprime la respuesta de estrés,
promueve la función inmune y reduce la incidencia de
cáncer cánceres de próstata y de mama en
modelos de rata.

Posiblemente es debido a los niveles elevados de
citocinas antiinflamatorias, generando la inhibición de la
progresión del tumor posiblemente por la supresión
de catecolaminas y la producción de citoquinas
inflamatorias que alteran la reparación del ADN (Goldberg
& Schwertfeger, 2010). También la modulación de
la degradación de opioides a través de la insulina,
puede ser un potencial de interferencia con el estrés y la
ansiedad extrema (Kavushansky et al., 2013).

7. Tratamientos con

El dolor neuropatico es de difícil control y los
opioides han sido usados para tratar diferentes estados de dolor,
sin embargo tienen efectos severos en el cuerpo. Lo opioides
endógenos se consideran clínicamente seguro sin
embargo tienen un metabolismo rápido, por lo que sus
efectos no duran mucho (Ishikawa et al., 2013).

Según Asvadi et al., 2014, se han llevado a cabo
investigaciones de estrategia terapéutica, las cuales
inhiben algunas enzimas que degradan los péptidos
opioides, los cuales se degradan rápido y poderlas
mantener por más tiempo en el medio. Unas de las
estrategias planteadas es la inhibición de la peptidasa
que es una serina proteasa, entre ellas se encuentra la
dipeptidil peptidasa III y IV (DPP III, DPP IV) (Sakurada et
al.,2003; Asvadi et al., 2014 ). La DPP IV ha demostrado una
preferencia estructural por la escisión de los
péptidos opioides en prolina (Augustyns et al., 2005;
Asvadi et al., 2014) especialmente los BE 1-31 y BE
1-13.

Una de las terapias alternativas es la
transfección in-vivo del gen de proopiomelanocortina
(POMC), precursor de la endorfina endógena, mediante el
uso de ondas de choque radiales para aliviar el dolor
neuropático. La técnica consiste en Inyectar el
plásmido con POMC vía muscular, el cual aumenta los
niveles de beta-endorfinas en 28 días. La
sobreexpresión del BEP disminuye el número de gene
calcitonina péptido relacionado (CGRP) y suprime el dolor
neuropatico sin causar efectos adversos (Ishikawa et al.,
2013).

De igual forma el aumento de los niveles de
beta-endorfinas, producen beneficios, tal es el caso de un
estudio que realizo Mahler y colaboradores, los cuales examinaron
si el aumento de los niveles sanguíneos de ß
-endorfina modifican disnea por un efecto putativo de
unión a los receptores opioides periféricos en el
tracto respiratorio. Midieron los niveles en sangre de
beta-endorfina y la hormona adrenocorticotropica junto con
ketoconazol o placebo. Los resultados indicaron que el
ketoconazol aumentó significativamente los niveles de
b-endorfinas y ACTH en comparación con el placebo. Esto es
generado porque los opioides endógenos tienen un efecto
modulador sobre la disnea que parece estar asociada por la
unión a los receptores en el SNC en lugar de los
receptores opioides periféricos en el tracto respiratorio.
(Mahler et al., 2013).

Además estudios que relacionan las
beta-endorfinas con el dolor es el realizado por Misra y
colaboradores los cuales miden el nivel de ß-endorfinas en
plasma en pacientes con migraña y el cambio en el nivel de
ß-endorfinas con la estimulación magnética
transcraneal repetitiva (rTMS), y correlacionan estos cambios con
el alivio de la migraña. Los resultados evidencian el
nivel de BEP en el plasma basal fue baja en los pacientes con
migraña que se estimularon con la (rTMS), especialmente en
la migraña crónica. La mejora en la migraña
después de rTMS se asoció con un aumento en el
nivel de endorfinas ß.

Conclusión

La modulación del dolor que generan las
beta-endorfinas es clave para la nocicepcion porque es mucho mas
potente que la morfina y es una alternativa endógena que
proporciona un beneficio a las personas que tienen que convivir
diariamente con el dolor. Además no tiene efectos
secundarios como los opioides exógenos. Sin embargo, se
necesitan de más estudios para poder aumentar sus niveles
y prolongar sus efectos sobre pacientes que padecen dolores
crónicos o patológicos.

Referencias

Aige, V., Cruz, J. (2001). El dolor en los
pequeños animales: bases neuroanatómicas ,
reconocimiento y tratamiento. Consulta Difus. Vet. 9(78).
63-70.

Asvadi, N. H., Morgan, M., Hewavitharana, A. K., Shaw,
P. N., & Cabot, P. J. (2014). Biotransformation of
beta-endorphin and possible therapeutic implications.
Frontiers in Pharmacology, 5(February), 18.
doi:10.3389/fphar.2014.00018

Augustyns, K., Veken, P. V. D., Senten, K., and Haemers,
A. (2005). The therapeutic potential of inhibitors of dipeptidyl
peptidese IV (DPP IV) and related proline-specific dipeptidyl
aminopeptidases.Curr. Med. Chem.12, 971–998. doi:
10.2174/0929867053507298

Bäckryd, E., Ghafouri, B., Larsson, B., &
Gerdle, B. (2014). Do low levels of beta-endorphin in the
cerebrospinal fluid indicate defective top-down inhibition in
patients with chronic neuropathic pain? A cross-sectional,
comparative study. Pain Medicine (Malden, Mass.),
15(1), 111–9. doi:10.1111/pme.12248.

Bader, B., Echtle, D., Fonteyne, V., Livadas, K.,De
Meerleer, G., Paez, A. (2010). Guía clínica sobre
el tratamiento del dolor. European Association of
Urology.

Berg KA, Rowan MP, Gupta A, Sanchez TA, Silva M, Gomes
I, et al. (2012). Allosteric interactions between delta and kappa
opioid receptors in peripheral sensory neurons. Mol
Pharmacol.81:264–72

Bodnar, R. J. (2013). Endogenous opiates and behavior:
2012. Peptides, 50, 55–95.
doi:10.1016/j.peptides.2013.10.001

Evans CJ. Secrets of the opium poppy revealed.
Neuropharmacology. 2004; 47:293–299.

Goldberg, J.E., Schwertfeger, K.L., (2010).
Proinflammatory cytokines in breast cancer: mechanisms of action
and potential targets for therapeutics. Curr Drug Targets. 2010;
11:1133–46.

Ishikawa, T., Miyagi, M., Yamashita, M., Kamoda, H.,
Eguchi, Y., Arai, G., Suzuki, M., Sakuma, Y., Oikawa, Y., Orita,
S., Inoue, G., Ozawa, T., Aoki, T. Toyone, T., Takahashi, K.,
Yamaguchi, A., (2013). In-vivo transfection of the
proopiomelanocortin gene, precursor of endogenous endorphin, by
use of radial shock waves alleviates neuropathic pain. Seiji
OhtoriJ Orthop Sci 18:636–645

Janecka, A., Fichna, J. & Janceki, T. (2010). Opioid
Receptors & their ligands. Current Topic in Medicinal
Chemistry. 4:1-17.

Kapitzke, D., Vetter, I., and Cabot, P. J.
(2005). Endogenous opioid analgesia in peripheral tissues and the
clinical implications for pain control. Ther Clin. Risk Manag.
1,279–297.

Katzung, B. G., Trevor, A, Masters, S. B.,
(2012). Basic and clinical Pharmacology- Edition 12, Lange
Basic Science, 1248.

Kavushansky, A., Kritman, M., Maroun, M.,
Klein, E., Richter-Levin, G., Hui, K.-S., & Ben-Shachar, D.
(2013). ?-Endorphin Degradation and the Individual Reactivity To
Traumatic Stress. European Neuropsychopharmacology?: The
Journal of the European College of Neuropsychopharmacology,
23(12), 1779–88.
doi:10.1016/j.euroneuro.2012.12.003

Li, Y., Lefever, M., Muthu, D., Bidlack,
J., Bilsky, E. J., & Polt, R. (2012). NIH Public Access,
4(2), 205–226.
doi:10.4155/fmc.11.195.Opioid

Li , Y., Chen, J., Bai, B., Du, H., Liu, Y,
Liu, H., (2012) Heterodimerization of human apelin and kappa
opioid receptors: roles in signal transduction. Cell Signal
2012;24:991–1001

Maddila, S. C., Busch-Dienstfertig, M.,
& Stein, C. (2013). Regulation of the ß-endorphin
precursor proopiomelanocortin in lymphocytes in a rat model of
inflammatory pain. Brain, Behavior, and Immunity,
29, S6. doi:10.1016/j.bbi.2013.01.020

Mahler, D.A., Gifford, A.H., Waterman,
L.A., Ward, J., Kraemer, W.J., Kupchak, B.R., Harver, A., (2013).
Effect of increased blood levels of ß-endorphin on
perception of breathlessness. Chest. 143(5):1378-85. doi:
10.1378/chest.12-1541.

Misra UK1, Kalita J, Tripathi GM, Bhoi SK.
(2013). Is ß endorphin related to migraine headache and its
relief?. Cephalalgia. 33(5):316-22. doi:
10.1177/0333102412473372. Epub 2013 Jan 11.

Olianas MC, Dedoni S, Olianas A, Onali P.
(2012). Delta-opioid receptors stimulate the metabolic sensor
AMP-activated protein kinase through coincident signaling with
G(q/11)-coupled receptors. Mol Pharmacol.
81:154–65.

Roth BL, Baner K, Westkaemper R, et al.
(2002). Salvinorin A: a potent naturally occurring nonnitrogenous
kappa opioid selective agonist. Proc. Natl Acad. Sci.
USA.

Sakurada, C., Sakurada, S., Hayashi, T.,
Katsuyama, S., Tan-No, K., and Sakurada, T. (2003). Degradation
of endomorphin-2 at the supraspinal level in mice is initiated by
dipeptidyl peptidase IV: an in vitro and in vivo study. Biochem.
Pharmacol. 66, 653–661. doi: 10.1016/S0006-2952(03)
00391-5

Sarkar, D., Murugan, S., Zhang, C., & Boyadjieva, N.
(2013). NIH Public Access, 72(4), 836–840.
doi:10.1158/0008-5472.CAN-11-3292.Regulation

Sharma, A., Sood, A., Dhiman, N., & Pradesh, U.
(2014). ENDORPHIN- NATURAL PAIN KILLER, 3(3),
341–350.

Sprouse-Blum, A., Smith, G., Sugai, D., Parsa, D.,
(2010). Understanding Endorphins and Their Importance in Pain
Management. HAWAI"I MEDICAL JOURNAL. (1) 69.

Vanegas, A., (2010). Anestesia Intravenosa, Ed. 2.
Editorial panamericana.Bogotá.348-351.

Wang, L.J., Ng, C.J., Chen, J.C., Chiu, T.F., Wong,
Y.C., (2004). Diagnosis of acute flank pain caused by ureteral
stones: value of combined direct and indirect signs on IVU and
unenhanced helical CT. Eur Radiol.14(9):1634 40.

Autor:

Jesús Antonio Salazar Andrade

Universidad del Tolima

Estudiante de Medicina Veterinaria y
Zootecnia

Fecha elaboración 21 de Mayo 2014