Diuréticos de asa, ahorradores de potasio y antagonista de la hormona antidiurética
Indice
1.
Diuréticos De Asa
2. Diuréticos ahorradores de
potasio
3. Antagonistas de la hormona
antidiurética.
Los diuréticos que estudiaremos a
continuación tienen la siguiente característica:
Osm urinaria
Osm plasmática
Cuando los diuréticos están trabajando en pleno y
se divide la osmolaridad urinaria entre la osmolaridad
plasmática siempre da uno. Esto significa que tanto la
orina como el plasma tienen la misma osmolaridad. Las funciones de la
nefrona que hacen cambiar la osmolaridad de la orina son la
concentración y la dilución; la parte de la nefrona
encargada de estas funciones es el Asa de Henle. De aquí
se puede inferir que la estructura
sobre la cual se está trabajando es
ésta.
Clasificación y
prototipo
La Furosemida es la droga
prototipo de este grupo (no
quiere decir que sea la única ni la mejor). Ella y
Bumetamida son derivados de la Sulfonamida. Los diuréticos
de Asa son de acción relativamente corta, por lo que se
necesitaran numerosas dosis para mantener la acción; la
diuresis ocurre durante cuatro horas después de una dosis,
siendo ésta violenta.
Mecanismo de
acción
Inhiben el transporte de
sodio, potasio y cloro, y reducen la diferencia de potencial
positiva en la luz tubular del
Asa de Henle (ahí es donde bloquean ese movimiento de
iones).
Para comprender el mecanismo de acción de este tipo de
diuréticos es necesario recordar las
características del Asa de Henle:
- Rama delgada del Asa de Henle: no participa en la
resorción activa de sal, pero contribuye a la
resorción de agua (es
permeable al agua). El agua es
extraída de la rama descendente delgada del asa de Henle
por fuerzas osmóticas generadas en el intersticio
medular hipertónico. Como sucede en el túbulo
proximal, los solutos no permeantes como manitol o glucosa
presentes en la luz se opondrán a la extracción
de agua y aumentarán la entrega de ésta a sitios
más distales. Así, la rama delgada es un sitio
adicional de acción para los diuréticos
osmóticos. - Rama ascendente gruesa del Asa de Henle: reabsorbe de
forma activa NaCl de la luz (alrededor del 35% del
Na+ filtrado) pero a diferencia del túbulo
proximal y la rama delgada, es un extremo impermeable al agua.
Por tanto, la resorción de sal en la rama ascendente
gruesa diluye el líquido tubular, lo cual es la causa de
su designación como "segmento diliyente". Las porciones
medulares de esta rama contribuyen a la hipertonicidad medular
y, por ello, también desempeñan un papel
importante en la concentración de la orina. La rama
ascendente gruesa del Asa de Henle posee en su membrana luminal
un sistema de
transporte de NaCl, que es un cotransportador de
Na+/K+/2Cl-. Este es bloqueado
selectivamente por diuréticos conocidos como
diuréticos de Asa.
El transportador de
Na+/K+/2Cl- es en sí
eléctricamente neutro (se cotransportan dos cationes y dos
aniones), la acción del transportador conduce a la
acumulación de un exceso de K+ dentro de
la
célula, ya que la Na+/K+ ATPAsa
también está bombeando K+ al interior de
la célula
desde el intersticio (lado basolateral). Esto da por resultado la
disfunción retrógrada de K+ al interior
de la luz tubular, que causa el desarrollo de
un potencial eléctrico positivo en la luz. Este potencial
eléctrico proporciona la fuerza
impulsora para la resorción de los cationes divalentes
-Mg2+ y Ca2+- a través de la
vía paracelular (entre células).
Por tanto, la inhibición del transporte de sal en la rama
ascendente gruesa, por diuréticos de asa, ocasiona un
incremento en la excreción urinaria de estos cationes
divalentes Mg2+ y Ca2+ además
de NaCl.
La función
del Asa de Henle es concentrar el intersticio de 300 miliosmoles,
por arriba del Asa a 1200 miliosmoles, por abajo del Asa. Al
transportar electrolitos al interior de la médula, lo que
hace el Asa de Henle es concentrar el intersticio, por lo que al
bloquear el movimiento de iones en el Asa esto no sucede.
Conforme se van reabsorbiendo electrolitos y agua, el intersticio
se va concentrando hasta llegar a una concentración
máxima de 1200 miliosmoles. Esto lo hace con el objeto de
que, dependiendo de la permeabilidad que tenga el tubo colector,
se reabsorba o no se reabsorba agua; se reabsorbe agua porque la
orina va bien diluida. Si hay permeabilidad al agua las
osmolaridades se van equilibrando; si no hay permeabilidad al
agua aunque la osmolaridad intersticial sea alta (1200 mOsm) el
agua sale como entra en el túbulo distal.
Si se bloquea la reabsorción de Na+ o de otros
electrolitos en el Asa de Henle, lo que se logra es cambiar la
concentración del intersticio, mediante un cambio de la
funcionabilidad (u objetivo) del
Asa, ya que no se reabsorben los electrolitos excretándose
estos en la orina. Si se reabsorbieran, concentraran este
intersticio, y al concentrarlo se le absorbe agua a la orina y se
concentra a la vez la orina; si el Asa no fuera permeable al
agua, la deja ir y se excreta la orina diluida.
Los Diuréticos de Asa bloquean la reabsorción de
electrolitos para que no se concentre la médula, y si la
médula tiene una osmolaridad igual a la del plasma, la
orina sale con una osmolaridad igual a la del plasma. Las
funciones de la médula que se ha bloqueado son la
concentración-dilución. La médula tiene esta
función para mantener la osmolaridad; el encargado de
mantener la osmolaridad en 300 miliosmoles es el Asa de Henle en
paralelo con distal y colector, juntos como un sistema. Estas
drogas
bloquean ese sistema produciendo una diuresis maravillosa
trayendo como consecuencia que la osmolaridad del plasma cambie.
Los diuréticos de este tipo son extremadamente peligrosos,
hay que tener mucho cuidado con su uso.
Efectos
El Asa de Henle es responsable de la reabsorción de una
gran cantidad de sodio (no tan grande como la del
túbulo distal, sino tal vez de un 20 a 30 %), por lo tanto
una dosis de un diurético de Asa produce una masiva
diuresis de cloruro de sodio (NaCl). Inhiben selectivamente la
resorción de NaCl en la rama ascendente gruesa del Asa. La
habilidad para concentrar de la nefrona se ve reducida porque el
Asa de Henle es el sitio de concentración significativa de
la orina (el Asa es la encarga de mantener la osmolaridad del
plasma en 300 mOsm). La pérdida del potencial positivo en
el interior reduce la reabsorción de cationes divalentes
también (Mg2+ y Ca2+), y la
excreción de calcio y magnesio está
significativamente aumentada. En trastornos que producen
hipercalcemia, la excreción de calcio puede aumentarse
considerablemente combinando agentes de asa con infusiones
salinas. Hay hormonas que
afectan el Calcio como la hormona paratiroidea, calcitonina,
vitamina D, etc.
Los derivados del Ácido fenoxiacético (Ejemplo:
Ácido etacrínico, que antes era pareja de la
Furosemida pero ya no se usa) son efectivas drogas
uricosúricas. Estos dos, el ácido etacrínico
y la furosemida son los fármacos prototipo de este grupo.
Son uricosúricas porque se han utilizado para aliviar la
artritis gotosa (además de colquicina y alopurinol). No se
recomienda el uso crónico por sus efectos secundarios:
algunas personas utilizan estos fármacos para tratar la
hipertensión arterial, pero esto no es adecuado porque el
tratamiento es de por vida y lo que se hace con esto es acortar
la vida del paciente.
Farmacocinética: los agentes de Asa se absorben con
rapidez. Se eliminan por secreción renal, así como
por filtración glomerular. La duración del efecto
de la Furosemida suele ser de 2 a 3 horas. La vida media depende
del funcionamiento renal.
- La aplicación más frecuente de los
diuréticos de Asa es en el tratamiento de los Estados
Edematosos, por ejemplo la insuficiencia cardiaca congestiva y
ascitis; se pueden usar en estos casos, pero es tan severo el
cambio que producen que se puede complicar el
cuadro. - Son de particular valor en el
Edema Agudo del Pulmón, en la que una acción
vasodilatadora sobreagregada (producida por los
diuréticos) puede ser de utilidad como
papel aditivo. Cuando un paciente llega de emergencia con Edema
Agudo de Pulmón se le aplica rápidamente una
ampolla de Furosemida endovenosa; porque nos encontramos en un
caso de emergencia, necesitamos sacar agua a gran velocidad,
agua del edema pulmonar. Una vez que se ha sacado del Edema
Agudo del Pulmón no hay que olvidarse suspender la
Furosemida y cambiarlo a otro diurético más
suave. - Son algunas veces usados en hipertensión
arterial, si la respuesta a las tiazidas es inadecuada (por
ejemplo a pacientes diabéticos), pero su corta
duración de acción es desventajosa. - Una aplicación más rara, pero no menos
importante, es en el tratamiento de hipercalcemia severa
(ejemplo: las inducidas por carcinomas). La hipercalcemia puede
ser una urgencia médica. Como el Asa de Henle es un
sitio importante en la resorción del calcio, los
diuréticos del asa pueden ser muy específicos
para promover la diuresis del calcio. Los diuréticos de
Asa no suelen causar hipocalcemia, sin embargo la
excreción de Ca2+ puede aumentarse
considerablemente combinando agentes de Asa con infusiones
salinas.
Las situaciones en las que peligra la vida pueden ser
manejadas con grandes dosis de Furosemida unida a suplemento
parenteral de electrolitos.
- Hiperpotasemia. Pueden aumentar en modo significativo
la excreción urinaria de K+. - Insuficiencia renal aguda. Los diuréticos de
Asa pueden incrementar el gasto urinario y la excreción
de K+ en la insuficiencia renal aguda. Pueden
convertir la insuficiencia renal oligúrica en
insuficiencia no oligúrica, lo cual facilita el
tratamiento del paciente. - Sobredosis de aniones. Bromuro, fluoruro y yoduro se
resorben todos en la rama ascendente gruesa, por lo tanto los
diuréticos de Asa son útiles para tratar la
ingestión tóxica de esos iones.
Estos diuréticos no deben utilizarse
crónicamente (durante largo tiempo); la vida
media de ellos es corta pero la eficacia es
enorme. Hay que estar controlando concentraciones séricas
de electrolitos como: K+, Na+,
Cl-.
- Los diuréticos de Asa inducen alcalosis
metabólicas hipocalínicas (baja de potasio):
Debido a que grandes cantidades de sodio se presentan a los
túbulos colectores, desgaste de potasio es excretado por
el riñon, en un esfuerzo por conservar sodio (para ver
si logra reabsorber Na+); pero aún en pleno
esfuerzo, el túbulo contorneado distal no puede
reabsorber lo que le está entrando de la luz del Asa de
Henle, entonces se pierde en la orina. Puede ser
severo. - Debido a su enorme eficacia, los diuréticos de
Asa pueden ser causa de hipovolemia y complicaciones
cardiovasculares. - La ototoxicidad es un efecto tóxico importante
de los agentes de Asa. Pueden causar pérdida de la
audición relacionada con la dosis, la cual suele ser
reversible. Una de las razones por las que se saco del mercado al
Ácido etacrínico fue porque dejaba sordas a las
personas que tomaban esta droga: éstas cambian la
composición electrolítica del oído
interno, causando así la pérdida de la
audición. - Alcalosis metabólica hipopotasémica.
Los diuréticos de asa aumentan la entrega de sal y agua
al conducto colector y, por tanto, la secresión renal de
K+ y H+ causando alcalosis
metabólica hipopotasémica. Esta toxicidad depende
de la magnitud del efecto diurático y puede revertirse
mediante reposición de K+ y corrección
de la hipovolemia - Hiperuricemia.
- Hipomagnesemia.
El uso excesivo de cualquier diurético es
peligroso en (1) cirrosis hepática, (2) insuficiencia
renal marginal o (3) insuficiencia cardíaca
congestiva.
Estos fármacos serán utilizados por personas que
trabajen en la UCI (Unidad de Cuidados Intensivos) o los que
estén ayudando a una cirugía vascular. Si quieren
utilizar un diurético de éstos, y quieren lograr
eficacia con ellos, la vida media de ellos es corta y hay que
estalos repitiendo; a pesar de esto la eficacia es enorme, por lo
que se debe controlar iones potasio, sodio y cloro en sangre.
2.
Diuréticos ahorradores de potasio
Clasificación y
prototipo
La Espironolactona es un antagonista farmacológico de
Aldosterona en el tubulo colector. La Espironolactona tiene un
lento comienzo y finalización de la acción (24 a 72
horas), por eso sólo se va a dar una dosis al día;
no hay que subir la dosis porque su cinética no lo
permite, es muy peligrosa.
El Triamtereno y la Amilorida actúan por un mecanismo
diferente en la misma porción de la nefrona. Las drogas son
activas cuando se dan por vía oral. El Triamtereno y la
Amilorida tienen una duración de acción de
2–24 horas.
Mecanismo de
acción
Para comprender el mecanismo de acción recordemos que la
Aldosterona promueve la resorción de Na+ y con
esto aumenta la secreción de potasio; cuando está
inhibida se acumula el potasio en el organismo y se aumenta la
excreción de sodio.
Los miembros de este grupo antagonizan los efectos de la
Aldosterona en el tubulo colector cortical y en la porción
terminal del tubulo distal.
La inhibición puede ocurrir por (1) antagonismo
farmacológico directo de receptores mineralocorticoides
(Espironolactona) o por (2) inhibición del transporte de
sodio a través de los conductos iónicos en la
membrana luminal (Triamtereno y Amilorida): La espironolactona
provoca un aumento en la depuración de sodio y una
disminución en la excreción de potasio, al inhibir
la aldosterona. El triantereno y la amilorida son inhibidores del
flujo de sodio.
Los diuréticos ahorradores de potasio reducen la
absorción de sodio y aumentan la reabsorción de
potasio en los túbulos y conductos colectores. La
absorción de Na+ y excreción de
K+ en este sitio es regulada por la Aldosterona. Esto
lo logra incrementando la acción de la
Na+/K+ ATPAsa y de los conductos de sodio y
potasio.
La absorción de sodio en el túbulo
colector genera un potencial eléctrico negativo en la luz,
que incrementa la secreción de K+. Los
antagonistas de la Aldosterona interfieren este proceso.
Como se dijo anteriormente, la Espironolactona es un inhibidor
directo de Aldosterona en el receptor del esteroide. Provoca un
aumento en la depuración de sodio y una disminución
en la excreción de potasio. El Triamtereno y la Amilorida
son inhibidores del flujo de potasio, ellos no bloquean el
receptor de Aldosterona sino que interfieren directamente en la
entrada de sodio a través de los conductos iónicos
selectivos para sodio en la membrana apical del túbulo
colector y, como la secreción de potasio está
acoplada a la entrada de sodio en este segmento, éstas
sustancias también son diuréticos ahorradores de
potasio eficaces.
Efectos
Estas drogas disminuyen la excreción de potasio e
hidrógeno, y pueden ser causa de acidosis
metabólica hiperclorémicas. Estas drogas tienen una
indicación muy precisa y muy escasa, casi no se
utilizan.
Farmacocinética: Ocurre desactivación sustancial de
espironolactona en el hígado. El triamtereno es una
vía principal de eliminación de la forma activa y
los metabolitos. La amilorida se excreta sin cambios en la orina.
Como el triamtereno se metaboliza en forma extensa, tiene una
vida media más corta y debe administrarse con más
frecuencia que la amilorida.
Uso clínico
En el hiperaldosterismo es una importante indicación de
Espironolactona, por ejemplo: la cirrosis hepática, que es
una patología del hígado en la que los
lóbulos se convierten en tejido fibroso (porque el
hígado no cura por regeneración sino por fibrosis).
Se altera la función de este órgano y la
función de muchos metabolitos, y confunden el metabolismo
del sistema. Hay edema generalizado, se produce ascitis
(acumulación abdominal de líquidos) y, por esa
acumulación de líquidos, engañan al sistema,
y el riñón cree que es necesario recuperar
líquidos porque la volemia está disminuida, porque
el líquido se ha salido del espacio intersticial y
está acumulado en el abdomen pero no está
circulando. Por esto el sistema cree que está en
hipovolemia y va a tratar de reabsorber sodio y empieza a liberar
grandes cantidades de Aldosterona (se produce un
hiperaldosterismo secundario a la cirrosis). En este caso es que
se usa este tipo de diuréticos.
El desgaste de potasio causado por la terapia crónica con
los diuréticos de Asa o las Tiazidas, al no ser
controladas con suplementos orales de potasio, pueden responder a
estas drogas: Cuando un paciente entra en hipopotasemia por el
diurético que le estamos dando lo que hay que hacer es dar
suplementos orales de potasio y no es necesario dar retenedor de
potasio.
El uso más común es en la forma de productos que
convivan la Tiazida con un diurético ahorrador de potasio.
Según el doctor, nunca hay que usar mezclas de
drogas, excepto que sean mezclas absolutamente probadas (como
trimetroprin y sulfametoxasol), pero nunca hay que hacer mezclas
de diuréticos. Al entrar en hipopotasemia, no se debe
bloquear la secreción de potasio, éste se
administra vía oral.
Cuando se estén tratando hipertensión arterial
nunca abandonen la idea del uso de diuréticos, porque un
efecto colateral de todos los antihipertensivos, que no son
diuréticos, es que aumentan el tercer espacio, retienen
agua y, por esta retención de agua, pueden perder
eficacia, a tal grado que puede llegar a ser completamente
ineficaces. Cuando estén tratando estos casos no digan que
el fármaco ha perdido eficacia, deben dar
diuréticos, porque es probable que el largo uso de la
droga haya aumentado el tercer espacio y ello haya abolido la
actividad del fármaco. Después de 20 ó 30
días de estar usando diuréticos, el
antihipertensivo empieza a ser eficaz de nuevo y la presión
del paciente vuelve a estar normal otra vez; al suceder esto, ya
no den diuréticos.
- El efecto tóxico más importante es la
hipercalcemia. (no está en el libro, tal
vez es potasio) - Estas drogas nunca deben darse con suplementos de
potasio. - La Espironolactona puede causar anormalidades
endocrinas, como ginecomastia y efecto
antiandrogénico. - Hiperpotasemia. A diferencia de otros
diuréticos, estos fármacos pueden producir
hiporpotasemia leve, moderada y puede poner en peligro la vida.
El riesgo de
ésta complicación aumenta en gran medida en
presencia de enfermedades renales o de
otros fármacos que reducen la actividad de la renina
(bloqueadores b
y AINE) o de la angiotensina II. Como la mayoría
de los demás diuréticos causan pérdida de
K+, la hiperpotasemia es más frecuente cuando
se usan antagonistas de la aldosterona como diurético,
en particular en paciente son insuficiencia renal. - Acidosis metabólica hiperclorémica. Al
inhibir la secresión de H+ en forma paralela
con la secresión de K+, los diuréticos
ahorradores de potasio pueden causar acidosis. - Cálculos renales. El triamtereno es poco
soluble y puede precipitar en la orina, formando
cálculos renales.
Contraindicaciones. Cuando se administran antagonistan
de la aldosterona deben suspenderse la
administración de K+ por vía oral.
Los pacientes con insuficiencia renal crónica son
particularmente vulnerables y pocas veces deben tratarse con
antagonistas de la aldosterona.
3. Antagonistas de la hormona
antidiurética.
Clasificación y
prototipo
La demeclociclina y el ion litio son antagonistas de la Hormona Antidiurética (ADH).
Mecanismos de acción
La ADH facilita la reabsorción de agua por el ducto
colector por activación de la adenilciclAsa. El aumento de
AMP cíclico (cAMP o AMPc) abre canales de agua adicionales
en esta parte del tubulo.
La demeclociclina y el ion litio inhiben la acción de ADH
en algún punto distal a la generación de cAMP;
ambos agentes actúan inhibiendo la formación de
cAMP en respuesta a la ADH.
Efectos
La ADH reduce el volumen urinario
y aumenta su concentración; los antagonistas de ADH tienen
un efecto opuesto. Al bloquear la ADH se consigue es aumentar el
volumen urinario y disminuya su concentración.
Usos clínicos
Los antagonistas de la ADH son usados en los Síndromes de
Secreción Inapropiada de ADH. Ejemplo: ciertos tumores que
secretan ADH. Los antagonistas de la ADH son usados
clínicamente para tratar este síndrome, cuando la
restricción de agua no ha corregido la anormalidad.
Se pueden usar cuando se ha utilizado mal un diurético.
Ejemplo: cuando se han dado grandes cantidades de un
diurético de techo alto aun paciente; el paciente mantiene
hipovolemia y una de las respuestas del organismo será el
liberar grandes cantidades de ADH
Toxicidad
En los niños
menores de 8 años de edad, la Demeclociclina (como otras
tetraciclinas) causan anormalidades óseas y dentarias, por
lo que está prohibido dar este tipo de medicamentos a los
niños.
También producen Insuficiencia renal aguda: se ha
comunicado que tanto el litio como la democlocina producen
Insuficiencia renal aguda. La terapeutica prolongada con litio
también produce nefritis intersticial
crónica.
Autor:
Carlos Ernesto Nolasco Morales
Edad: 19 años
3er Año en Doctorado en Medicina