Deficiencias en la actividad de la propionil CoA-carboxilasa; Acidemia propionica

Enviado por Isabel Yolanda Luengas Gómez

Resumen

El objetivo de este trabajo es conocer las funciones de un error innato del metabolismo de herencia autosómica recesiva, causada por la deficiencia de la enzima propionil CoA carboxilasa, que cataliza la conversión de propionil CoA a malonil CoA Es la principal causa de hiperglicinemia cetósica. En el período neonatal se manifiesta comúnmente con vómito, dificultad en la alimentación, hipotonía, letargia, acidosis metabólica, cetosis e hiperamonemia. Se presenta el caso de una recién nacida con cuadro clínico de encefalopatía asociada a hipoglucemia, cetonuria, hiperamonemia, acidosis metabólica con anión gap aumentado, anemia, leucopenia y trombocitopenia. Existían antecedentes de consanguinidad entre los padres, de un aborto, un mortinato y tres muertes neonatales, sugestivo de enfermedad genética.

Academia propionica

La acidemia propiónica (MIM 232000 y 232050), la más común de las acidemias orgánicas, es un error congénito del metabolismo, de herencia autosómica recesiva, causada por la deficiencia de la enzima propionil CoA carboxilasa, que cataliza la conversión de propionil CoA a malonil CoA. La propionil CoA carboxilasa es una enzima mitocondrial intrahepática que tiene dos subunidades: la alfa, dependiente de biotina, cuyo locus está en el cromosoma 13 (13q32) y la beta, cuyo locus se halla en el cromosoma 3 (3q21-22). La deficiencia enzimática puede ser secundaria a una mutación para la subunidad alfa (PCCA), para la beta (PCCB) o para ambas (1-3). El término acidemia orgánica, o aciduria orgánica, se aplica a los trastornos caracterizados por la excreción en orina de ácidos orgánicos que resultan de la alteración en el catabolismo de los aminoácidos de cadena ramificada o de la lisina, debida a deficiencia de actividad enzimática (4). Esta acidemia fue descrita por primera vez en 1961 por Child et al. (3). La frecuencia de la enfermedad puede ser tan alta como un caso por 18.000 habitantes. La prevalencia informada en los Estados Unidos es de un caso por cada 35.000 a 75.000 habitantes, pero podría ser mayor puesto que muchas muertes neonatales pueden deberse a acidopatías sin diagnosticar (2). Se encuentra una incidencia aumentada en Groenlandia (5) y, también, en Arabia Saudita a causa de los matrimonios entre parientes (5). El ácido propiónico y el metabolito conocido como propionil coenzima A (CoA) son productos del catabolismo de aminoácidos de cadena ramificada (isoleucina, valina, metionina y treonina). El colesterol, los ácidos grasos raros y las bacterias intestinales también contribuyen a la producción de ácido propiónico. La deficiencia de la enzima produce acumulación de ácido propiónico que, al no poderse metabolizar, es hidrolizado; el propionato se une con la carnitina y forma el éster propionil-carnitina y, de esta manera, sale de la mitocondria y se hidroliza en sangre como propionato y carnitina; no obstante, debido a su gran volatilidad no es un metabolito útil para el diagnóstico, y son el metilcitrato y el 3- hidroxipropionato los metabolitos que sirven para hacer el diagnóstico (1,7-9). El defecto enzimático produce varios metabolitos potencialmente tóxicos que -se ha sugeridopueden ocasionar infartos en los ganglios basales por daño en las células endoteliales. Se ha comprobado que estas lesiones no se deben a hipoxia puesto que el hipocampo que es más sensible a ella, se encuentra indemne. Las hipótesis alternas implican disfunción directa de la citocromo-c-oxidasa o acumulación de glutamato en los astrocitos debida a la hiperamonemia frecuentemente presente en los cuadros de acidemia propiónica (2).

Características

Este trastorno se caracteriza por una acentuada elevación de la glicina en plasma y orina por lo que inicialmente se le conoció como hiperglicinemia cetósica; sin embargo, otros trastornos metabólicos pueden cursar con hiperglicinemia (3). La hiperglicinemia puede ser debida a un defecto primario en el sistema de escisión de la glicina o a bloqueo enzimático por metabolitos tóxicos, como sucede en las acidurias orgánicas o por drogas específicas como el valproato de sodio (4). La acidemia propiónica en el período neonatal se manifiesta comúnmente con vómito, dificultad en la alimentación, hipotonía, letargia, acidosis metabólica, cetosis e hiperamonemia . La hiperamonemia puede ser grave , el mecanismo por el cual se produce se desconoce y parece ser diferente al mecanismo que produce la hiperamonemia en los pacientes con defectos del ciclo de la urea . En 80% de los casos la enfermedad se manifiesta en los primeros días de vida pero también ha sido descrita en lactantes, niños mayores y adultos . El compromiso cardíaco ha sido descrito en las formas de presentación tardía . En los pacientes con diagnóstico de acidemia propiónica, la presencia de movimientos coreoatetoides frecuentemente se debe a infartos de los ganglios basales (2). La atrofia del nervio óptico ha sido descrita en hombres con acidemia propiónica, independiente del control metabólico de la enfermedad (2).

Manifestaciones clínicas

– neurológicas: letargia, hipotonía, arreflexia o convulsiones;

– gastrointestinales: deshidratación importante por vómito, rechazo a la vía oral; la hepatomegalia es poco frecuente en el período neonatal;

– metabólicas: hipoglucemia, acidosis severa o cetosis;

– hematológicas: pancitopenia con predominio de neutropenia y trombocitopenia por metabolitos tóxicos que suprimen la función medular, lo que predispone a las infecciones;

– respiratorias: hiperventilación secundaria a la acidosis o al compromiso neurológico y quejido.

Curso clínico

Se caracteriza por episodios recurrentes de cetoacidosis precipitados por infecciones, ingestión excesiva de proteínas, ayuno y en los pacientes de mayor edad, por el ejercicio. En un estudio de 25 pacientes en Arabia Saudita se mostró que 14 pacientes presentaron un cuadro de acidosis, hiperamonemia y trombocitopenia mientras que en 11 la presentación fue inusual: dos recién nacidos tenían hiperamonemia, en dos el hallazgo fundamental fue el vómito, tanto que se les sospechó obstrucción intestinal, tres pacientes presentaron un trastorno inmunitario y cuatro tenían encefalopatía aguda o crónica (1).

El 80% de los pacientes de un estudio de 38 pacientes en Arabia Saudita, presentaba infección por gérmenes inusuales lo que sugiere inmunodeficiencia causada por un efecto de la enfermedad sobre los linfocitos T y B y sobre la medula ósea. Estas infecciones ocurrían a pesar de que los pacientes estaban manejados con dieta apropiada, carnitina y metronidazol durante las crisis (5). En los lactantes hay retardo del desarrollo psicomotor, anormalidades en el electroencefalograma y osteoporosis. Las manifestaciones a largo plazo son de predominio neurológico, como retardo mental, demencia y corea. La degeneración espongiforme de la sustancia blanca es un hallazgo frecuente en los recién nacidos con la enfermedad en tanto que en los niños mayores, se presentan alteraciones en el cerebelo y presencia de numerosos astrocitos Alzheimer tipo II en los ganglios basales. En los neonatos se puede observar una atenuación de la sustancia blanca tanto en la tomografía como en la resonancia magnética (3). El diagnóstico se hace con la identificación de los ácidos orgánicos en la orina: metilcitrato, propionilglicina, ácido tíglico, B hidroxipropionato, todos productos de vías alternas. El perfil de las acilcarnitinas por espectrometría de masas en tándem, usado para la tamización, muestra carnitina disminuída y el éster de acilcarnitina (C3) aumentado. El hallazgo de acilcarnitina C4-dicarboxílica ayuda en el diagnóstico diferencial con la acidemia metilmalónica. La deficiencia de carnitina en los pacientes con acidemia propiónica se debe al aumento de la excreción renal de propionilcarnitina que comúnmente presentan estos pacientes (21). La relación propionil-carnitina/ acetil-carnitina está aumentada y la relación propionil-carnitina/palmitoil-carnitina está igualmente aumentada. El desarrollo de la espectrometría de masas en tándem utilizando gotas de sangre en papel de filtro ha constituido un avance tecnológico muy importante en la tamización de los trastornos del metabolismo de los ácidos grasos, los ácidos orgánicos y los aminoácidos. Un estudio de Naylor y Chace en algo más de 700.000 muestras identificó 32 casos de acidurias orgánicas, incluida la acidemia propiónica, de un total de 163 errores diagnosticados (22,23). El diagnóstico definitivo se hace determinando la actividad de la propionil-CoA carboxilasa en fibroblastos o leucocitos o por la determinación de la mutación genética. El diagnóstico prenatal puede realizarse midiendo la actividad enzimática en los cultivos de las células de la biopsia de vellosidades coriónicas o de amniocitos o por la medición de metabolitos, como el metilcitrato, en el líquido amniótico o por hallazgo de la mutación (24). Sin tratamiento, la acidemia propiónica conlleva descompensación metabólica y encefalopatía tóxica

Tratamiento

Consiste en restricción proteica (1,5- 2 g/kg por día) evitando la administración de aminoácidos precursores de propionato (valina, isoleucina, metionina y treonina), suplemento con carnitina (100 mg/kg por día) y biotina (10 mg por día). Se recomienda la administración de neomicina y metronidazol puesto que las bacterias del tracto gastrointestinal producen ácido propiónico. Debe administrarse un suplemento de tiamina y cobalamina para evaluar la respuesta . La dieta debe suministrar 120-150 cal/kg por día con un aporte de 50% de grasas y 40% de carbohidratos, y sólo el 10% de proteínas.

Existen fórmulas comerciales especiales para el manejo de estos pacientes . Debe evitarse el estreñimiento, el aumento de la motilidad intestinal contribuye a la estabilización metabólica de los pacientes al disminuir las cifras de amonio sanguíneo y la excreción urinaria de propionilglicina y al aumentar la relación carnitina libre sobre carnitina total . En los períodos de descompensación metabólica debe restringirse totalmente la ingestión de los aminoácidos precursores de propionato y usar la hemodiálisis o la hemofiltración si se requiere (4). Se ha informado el trasplante hepático para el tratamiento de la enfermedad, con resolución de la anemia y mejoría significativa del crecimiento y del desarrollo intelectual (3). La presentación neonatal se asocia a una alta mortalidad (29,30). Aun en los pacientes tratados, se ha informado atrofia cerebral y aumento de lactato en el tejido cerebral (2). En un estudio de seguimiento de seis pacientes con manifestaciones clínicas en el período neonatal, todos tuvieron algún grado de daño intelectual incluso los pacientes que no habían presentado episodios de hiperamonemia significativa. Las medidas como la gastrostomía mejoraron el crecimiento y la supervivencia (2).

Conclusión

La acidemia propiónica tiene dos formas clínicas: la severa neonatal que comprende aproximadamente el 70% de los casos, se presenta después de la primera semana de vida con rechazo al alimento, vómitos, distensión abdominal y datos neurológicos de intoxicación que pueden llevar a coma y muerte; la crónica intermitente de vómitos cíclicos precipitados por infecciones inespecíficas

Bibliografia

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4. Rahbeeni Z, Jumaah S, Joshi S, Al Jishi E, Rashed MS, et al. Infectious complications of propionic acidemia in Saudia Arabia. Clin Genet. 1998;54:90-4. 7. Roth KS. Propionic acidemia (Propionyl CoA carboxylase deficiency). [Consultado: 14 de noviembre de 2017]. Disponible en: http://www.emedicine.com/ped/topic 1906.htm 8. Sass JO, Hofmann M, Skladal D, Mayatepek E, Schwahn B, Sperl W. Propionic acidemia revisited: a workshop report. Clin Pediatr (Phila). 2004;43:837-43.
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Autor:

Isabel Yolanda Luengas Gómez