Deficiencia de argininosuccinato-liasa

Trastornos del ciclo de la urea ASAL

Introducción

La deficiencia de ASAL es un tipo de enfermedad relacionada con los aminoácidos. Las personas con esta deficiencia no pueden eliminar el amoníaco del cuerpo. El amoníaco es una sustancia dañina. Se forma cuando la proteína y sus componentes básicos, los aminoácidos, se descomponen para que el cuerpo los use. La deficiencia en argininosuccinato liasa se hereda con carácter autosómico recesivo. En la forma grave se produce intensa hiperamonemia neonatal que puede llevar a la muerte; en la forma subaguda se produce retraso mental, vómitos y hepatomegalia.

Todos los síntomas son consecuencia de la elevación de los niveles de arginiosuccinato en plasma y líquido cefalorraquídeo, también esta elevado en orina; asimismo hay niveles plasmáticos altos de glutamina y alanina.

Una forma de tratamiento de esta deficiencia, y de la deficiencia en argininoccinato sintetasa, es la restricción de las proteínas de la dieta junto con la administración de suplementos de arginina, cuya función es formar citrulina o argininosuccinato, que puede ser excretado por la orina, y con ello se elimina nitrógeno; y además la arginina se utiliza para la síntesis de proteínas y de creatinina.

Los errores congénitos del ciclo de la urea constituyen una causa importante de hiperamoniemia, con una incidencia de 1:30.000 recién nacidos(1), que puede conducir a la muerte si el diagnóstico y tratamiento se demoran. El déficit de argininosuccínico liasa (AL), cuarto paso en el ciclo de la urea, es el segundo defecto enzimático más frecuente de este ciclo metabólico tras el déficit de ornitín trancarbamilasa(2,3).

La enzima argininosuccinato-liasa

Enzima del grupo delas ligasas (L-argininocuccinato-argininoliasa) que es parte integral del ciclo de la urea. Cataliza la conversión de argininosucinato en arginina y fumarato, y se halla en el hígado, el riñón, cerebro, eritrocitos y plasma. La actividad enzimática en plasma esta marcadamente aumentada en la enfermedad parenquimatosa hepática (hasta cien veces).

La función metabólica

Para estar sanos y en forma hemos de alimentarnos con regularidad para proveernos de energía y para reparan los tejidos. Los alimentos que comemos se convierten (o metabolizan) en pequeños fragmentos y o se utilizan para el crecimiento y la reparación, o se almacenan para estar disponibles para periodos de ayuno, o se eliminan como residuos. Por supuesto, aunque esta explicación describe el proceso básico, dicho proceso es mucho más complejo.

El ciclo de la urea

Como ya se ha dicho, el cuerpo necesita deshacerse de algún modo del amonio, lo que hace en el hígado por medio de un proceso continuo llamado "ciclo de la urea". A medida que se va dando la vuelta en este ciclo, el amonio tóxico se va convirtiendo, paso a paso, en urea, que posteriormente se elimina. El ciclo de la urea está controlado por una serie de seis enzimas.. En los trastornos del ciclo de la urea una de estas seis enzimas no funciona correctamente.

Los defectos del ciclo de la urea son:

• NAGS – De?ciencia de la N-acetilglutamato sintetasa

• CPS1- De?ciencia de la carbamoil fosfato sintetasa

• OTC – De?ciencia de la ornitina transcarbamilasa

• ASS – Citrulinemia o de?ciencia de la sintetasa del ácido argininosuccínico

• ALL – Aciduria argininosuccínica o de?ciencia de la liasa del ácido argininosuccínico

• Arginase – dé?cit en arginase

La ración media de proteínas de la alimentación contiene aproximadamente un 16% de nitrógeno, del que más de un 90% no se emplea en los procesos de síntesis, por lo que se metaboliza y se elimina normalmente en forma de urea. La vía metabólica que permite la transformación del amoníaco (compuesto tóxico) en urea (compuesto eliminado libremente en la orina) se cataliza a través de seis enzimas: N-acetilglutamato sintetasa (NAGS), carbamilfosfato sintetasa (CPS), ornitina transcarbamilasa (OTC), argininosuccinato sintetasa (ASS), argininosuccinato liasa (ASL) y arginasa.

Las tres primeras enzimas se localizan en la mitocondria. Permiten eliminar la toxicidad de una primera molécula de amoníaco en forma de citrulina. La primera etapa es la síntesis del N-acetilglutamato, que es un coactivador indispensable de la enzima siguiente, la CPS I. También existe una CPS II citosólica que cataliza la formación de carbamilfosfato a partir de la glutamina como dador de nitrógeno. Este carbamilfosfato citosólico se utiliza en la síntesis de las bases pirimidínicas, con el ácido orótico como metabolito principal.

La citrulina se exporta en el citosol, donde fija una segunda molécula de amoníaco aportada por el aspartato antes de la transformación final de la urea. Esta parte citosólica del ciclo la catalizan las tres últimas enzimas. La actividad del ciclo de la urea no depende exclusivamente de estas seis enzimas.

¿Qué causa la deficiencia de ASAL?

La deficiencia de argininosuccinato liasa se hereda con carácter autosómico recesivo. En la forma grave se produce intensa hiperamonemia neonatal que puede llevar a la muerte. La deficiencia de ASAL curre cuando una enzima llamada "argininosuccinato liasa" (ASAL) falta o no funciona bien. El trabajo de esta enzima es ayudar a eliminar el amoníaco del cuerpo. Cuando la enzima ASAL no funciona, el amoníaco y otras sustancias dañinas se acumulan en la sangre y causan daño cerebral. Si no se realiza un tratamiento, el exceso de amoníaco puede causar la muerte.

¿Cómo se hereda la deficiencia de ASAL?

La deficiencia de ASAL se hereda como un rasgo autosómico recesivo. Afecta a los niños y a las niñas por igual. Todos tenemos un par de genes que producen la enzima ASAL. En los niños con deficiencia de ASAL, ninguno de estos genes funciona bien. Estos niños heredaron de cada padre un gen alterado causante de la enfermedad. Los padres de niños con deficiencia de ASAL casi nunca tienen la enfermedad. Cada padre tiene un gen alterado que provoca la deficiencia de ASAL. Por eso, se les llama portadores. Los portadores no tienen la enfermedad, porque el otro gen del par funciona bien. Cuando los dos padres son portadores, en cada embarazo existe un 25% de probabilidades de que el niño tenga la enfermedad. Existe un 50% de probabilidades de que el niño sea portador, como lo son sus padres. Y, por último, un 25% de probabilidades de que los dos genes desempeñen correctamente sus funciones.

Problemas que causa

Normalmente, el cuerpo transforma el amoníaco en una sustancia llamada "urea". La urea luego se elimina por la orina sin problemas. Si el amoníaco no se transforma en urea, comienza a acumularse en la sangre y puede hacer mucho daño. Si los niveles de amoníaco permanecen altos por mucho tiempo, puede producirse un daño cerebral grave.

Los síntomas y la edad a la que comienzan varían según cada persona. Hay dos tipos principales de deficiencia de ASAL. En su forma más común, los síntomas comienzan poco después del nacimiento. Existe también una forma más leve en la que los síntomas comienzan a finales de la infancia ó a principios de la niñez.

Deficiencia de ASAL en recién nacidos

Los bebés son saludables al nacer pero rápidamente
desarrollan los síntomas. Dentro de los primeros días de vida,
los bebés tienen niveles altos de amoníaco. Algunos de los primeros
síntomas de un nivel alto de amoníaco son:

• falta de apetito

• demasiado sueño o falta de energía

• irritabilidad

• vómitos

Si no se tratan, los niveles altos de amoníaco pueden causar:

• debilidad muscular;

• disminución o aumento del tono muscular;

• problemas respiratorios;

• problemas para mantener el calor del cuerpo;

• convulsiones

• edema (inflamación) en el cerebro;

• coma y, a veces, la muerte.

Otros efectos de la deficiencia de ASAL pueden incluir:

• poco crecimiento, aumento del tamaño del hígado y retraso mental.

Sin tratamiento, muchos bebés mueren dentro de las primeras semanas de vida.

Métodos diagnósticos

El diagnóstico se basa principalmente en los hallazgos clínicos y las pruebas de laboratorio. Las concentraciones plasmáticas de amonio (>150 &µmol/L) y de citrulina (200-300 &µmol/L) están elevadas.

Los niveles elevados de ácido argininosuccínico (5-110 &µmol/L) en plasma y orina tienen valor diagnóstico y las pruebas de genética molecular confirman el diagnóstico. El cribado neonatal para la AAS está disponible en los Estados Unidos y en partes de Australia, y está contemplado en varios países europeos.

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial incluye otros trastornos del ciclo de la urea tales como la deficiencia de carbamoil-fosfato sintetasa 1, la deficiencia de ornitina transcarbamilasa, la citrulinemia tipo I y la deficiencia de arginasa.

Diagnóstico prenatal

El diagnóstico prenatal es posible en familias con mutaciones conocidas causantes de la enfermedad en ambos alelos.

Deficiencia de ASAL en la niñez

En su forma más leve, los síntomas comienzan
más tarde, durante la niñez. Algunos síntomas comunes son:

• poco crecimiento;

• cabello seco y quebradizo;

• hiperactividad;

• problemas de conducta;

• dificultades de aprendizaje o retraso mental;

• rechazo de la carne y otros alimentos con muchas proteínas;

• aumento del tamaño del hígado;

• tamaño pequeño de la cabeza;

• episodios de exceso de amoníaco en la sangre.

Los episodios de exceso de amoníaco a menudo ocurren:

• después de períodos largos sin comer

• durante enfermedades o infecciones

• después de comer alimentos con muchas proteínas

En los niños, algunos de los primeros síntomas del exceso de amoníaco son

• falta de apetito;

• dolor de cabeza intenso;

• vómitos;

• demasiado sueño o falta de energía;

• dificultad en el habla;

• poca coordinación y problemas de equilibrio.

Pacientes con ASAL y métodos

Se realizó un estudio donde se incluyeron niños con diagnóstico de hiperamonemia atendidos en la Unidad de Gastroenterología y Nutrición Pediátrica del Hospital Dr. Miguel Pérez Carreño, en el periodo comprendido desde Enero 2008 hasta Marzo 2012. Las variables estudiadas fueron: edad, género, etiología, niveles de amonio, presentación clínica, insuficiencia hepática con o sin encefalopatía y tratamiento.

Los niveles de amonio según los rangos normales para la edad. De acuerdo a la literatura y laboratorios de referencia, los valores de amonio considerados como normales fueron: pretérminos <150 mmol/l, recién nacidos <110 mmol/l, lactantes, niños y adolescentes <40 mmol/l.16,17 La escala de severidad para la clasificación de hiperamonemia utilizada en este estudio se elaboró considerando referencias médicas establecidas para indicaciones de tratamiento,16-18 Cuadro 1. Resultados de amonio dudosos fueron repetidos.

Los resultados se procesaron con medidas de resumen, frecuencia y porcentajes. Se utilizo el T de student para determinar la asociación entre el promedio de amonio y la presencia o ausencia de insuficiencia hepática.

Resultados

De 21 pacientes estudiados, en la Cuadro 2, se muestra la edad y distribución según el género, donde el 57,12% fueron de género masculino y 42,88% femenino. La edad promedio de los niños fue 3,91 años, rango de <1 mes y 14 años. El grupo conformado con lactantes mayores y preescolares fue el más afectado 47,61%, seguido de los lactantes menores con 33,33%.

La sintomatología más frecuentemente referida fue vómitos (80,95%), hiporexia, dolor y distensión abdominal cada uno (61,90%), Cuadro 3.

Se encontró que el promedio general de amonio fue 214,66 mmol/l con un rango entre 110-980 mmol/l. Considerando la presencia o ausencia de insuficiencia hepática, 11/21(52,38%) pacientes reportaron hiperamonemia sin insuficiencia hepática; de los cuales 9 niños presentaron hiperamonemia leve y 2 moderada, el promedio de amonio fue 99,44 y 201 mmol/l para hiperamonemia leve y moderada respectivamente. Ningún niño sin insuficiencia hepática presentó hiperamonemia severa.

Clínica y laboratorio de insuficiencia hepática se observó en 10/21 (47,62%), 5 niños con hiperamonemia leve, 2 con moderada y 3 con severa; el promedio de amonio fue de 114,44, 287,51 y 756,66 mmol/ en leve, moderada y severa, respectivamente.

Al comparar los promedios de hiperamonemia y la presencia de insuficiencia hepática se encontró una diferencia significativa (p<0,0001) entre los grupos, los mayores niveles de amonio se asociaron con insuficiencia hepática, Cuadro 4.

En el Cuadro 5, se muestra la relación entre el nivel de amonio promedio y la presencia de insuficiencia hepática con o sin encefalopatía, donde 4/10 niños con insuficiencia hepática, presentaron encefalopatía hepática; 5/10 ingresaron a terapia intensiva, y uno falleció por hiperamonemia severa de 980 mmol/l; se trataba de un escolar de 10 años con hepatitis tipo A fulminante, con indicación de hemodiálisis, no disponiendo de este recurso en el centro hospitalario. También se observó hiperamonemia severa en una niña con hepatitis autoinmune y en el lactante que presentó con hepatitis colestásica secundaria a urosepsis.

En la Figura 1, se muestra la etiología de los niños evaluados. Las causas más frecuente fueron: EIM en el 33,33%, toxicidad por medicamentos 23,80% y hepatitis viral A fulminante 19,04%. Entre los niños con error innato del metabolismo, 6 tenían déficit de biotinidasa, 3 desarrollaron hiperamonemia moderada, de ellos 2 con insuficiencia hepática con colestasis, y un niño presentó acidemia orgánica. Los medicamentos que ocasionaron toxicidad fueron el ácido valproico en 4 niños y en uno, el fenobarbital. Uno de los niños con toxicidad por ácido valproico, desarrolló insuficiencia hepática con hiperamonemia moderada. Desde el punto de vista infeccioso, otros virus implicados, además del virus A en la insuficiencia hepática fueron el Citomegalovirus y el Epstein Barr.

Si no reciben tratamiento, los niños con niveles altos de amoníaco en la sangre pueden desarrollar:

Problemas respiratorios; edema (inflamación) en el
cerebro; convulsiones; coma, que puede terminar en la muerte.

Tratamiento

Su médico trabajará con un médico especialista en metabolismo y un dietista. Es necesario tratarlo cuanto antes para evitar la acumulación de amoníaco. A continuación, se enumeran los tratamientos recomendados habitualmente para bebés y niños con deficiencia de ASAL:

1. Una dieta baja en proteínas y/o alimentos médicos especiales y leche de fórmulaLa mayoría de los niños necesita llevar una dieta basada en alimentos con pocas proteínas, comidas médicas especiales y, en ocasiones, leche de fórmula especial. Su nutricionista diseñará un plan de alimentación que contenga la cantidad adecuada de proteínas, nutrientes y energía para mantener a su hijo/a saludable. El plan de alimentación debe seguirse durante toda la vida de su hijo/a.

Dieta baja en proteínasEl tratamiento más efectivo es una dieta baja en proteínas. Los alimentos que deben evitarse o limitarse de manera estricta incluyen:

• la leche, el queso y otros productos lácteos

• la carne roja y la carne de ave

• el pescado

• los huevos

• los frijoles secos y legumbres

• los frutos secos y la manteca de cacahuate.

Consumir alimentos con muchas proteínas puede hacer que se acumule el amoníaco, y esto resultará en una enfermedad grave. Muchos vegetales y frutas tienen solo cantidades pequeñas de proteínas y pueden comerse en porciones medidas cuidadosamente. No elimine todas las proteínas de la dieta. Porque se necesita una cierta cantidad de proteínas para tener un crecimiento y desarrollo normales. Su nutricionista lo ayudará a crear el mejor plan de alimentación

2. MedicinasA la mayoría de los niños con deficiencia de ASAL se les da suplementos de arginina por boca. La arginina ayuda al cuerpo a eliminar el amoníaco de la sangre. Su médico le dirá si su hijo necesita estos suplementos y qué cantidad debe tomar. Existen otras medicinas que pueden ayudar a prevenir los niveles altos de amoníaco. Estas medicinas pueden tomarse por boca o administrarse por sonda. El médico especialista en metabolismo decidirá si su hijo/a necesita este tipo de medicina. Durante los episodios en los que el nivel de amoníaco está alto, el niño necesitará recibir tratamiento en el hospital. Las medicinas para eliminar el amoníaco a menudo se administran por IV (intravenosa). A veces, es necesario realizar diálisis para remover el amoníaco de la sangre.

3. Análisis de sangre Necesitará hacerse pruebas de sangre en forma periódica para medir el nivel de amoníaco y aminoácidos. La dieta y la medicina pueden necesitar ajustes según los resultados de las pruebas de sangre.

4. Trasplante de hígadoLa cirugía de trasplante de hígado se ha intentado en algunos pacientes con ASAL que no responden al tratamiento dietético. El trasplante de hígado en niños con deficiencia ASAL no cura la enfermedad subyacente y se realiza solo cuando es necesario. Esta cirugía mayor se asocia con riesgos. Individuos que han tenido un trasplante de hígado deben tomar medicamentos por el resto de sus vidas para evitar que su cuerpo rechace el nuevo hígado. Muchos factores deben ser considerados antes de la cirugía y esta opción debe ser discutida completamente con los médicos.

¿Qué pasa cuando un niño recibe tratamiento para la deficiencia de ASAL?

Con un tratamiento temprano y de por vida, los niños con deficiencia de ASAL pueden llevar una vida saludable y tener un crecimiento y aprendizaje normales. El tratamiento temprano puede ayudar a prevenir los niveles altos de amoníaco. Esto disminuye el riesgo de daño cerebral y retraso mental.

Conclusión

Con un diagnóstico y tratamiento tempranos en recién nacidos es posible evitar los episodios hiperamonémicos, pero las complicaciones a largo plazo (discapacidad neurocognitiva, enfermedad hepática e hipertensión arterial) si no se diagnostican a tiempo son frecuentes y tienen un efecto negativo sobre la esperanza de vida. Sin embargo, ya existen dietas y tratamientos pueden ayudar tener una buena calidad de vida

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Autor:

Stephanie Chantal Pacheco Gomez