Aciduria isovalerica

Introducción

Cuando nos referimos a las academia isovalérica hablamos de un grupo de enfermedades metabólicas de herencia autosómica recesiva encuadradas dentro de las acidurias orgánicas y afectando al metabolismo de los aminoácidos de cadena ramificada. Los tres aminoácidos de cadena ramificada (leucina, isoleucina y valina) son químicamente similares y su metabolismo comienza con un primer paso de transaminación. Los alfa-cetoácidos correspondientes así formados sufren, mediante un complejo multienzimático común para todos ellos, una descarboxilación oxidativa dependiente del pirofosfato de tiamina (TPP). A continuación los 3 aminoácidos siguen vías metabólicas independientes y distintas que se detallan en la Fig. 1

Definición acidemia isovalerica

La acidemia isovalérica, es una enfermedad congénita causada una deficiencia de la enzima isovaleril coenzima A deshidrogenasa.

La acidemia isovalérica (McKusick 243500) está causada por la deficiencia en el enzima isovaleril–CoA deshidrogenasa (dentro de la vía de degradación de la leucina) que metaboliza el isovaleril-CoA a 3-metilcrotonil-CoA (Fig. 1). Como consecuencia del defecto enzimático, se produce un acúmulo intracelular de isovaleril-CoA con la aparición de metabolitos característicos en líquidos biológicos y olor característico a "pies sudados" o "queso" (debido al ácido isovalérico). El metabolito más característico, presente siempre en la orina de pacientes afectados, es la isovalerilglicina. Pero durante las descompensaciones, se pueden acumular además otros metabolitos (Fig. 2)

Etiología

Déficit del enzima mitocondrial isovaleril-CoA deshidrogenasa, la enzima que convierte la isovaleril-CoA en 3-metilcrotonil CoA, en la degradación de la leucina. Se encuentra codificada en el cromosoma 15q14-15

Clínica

Forma neonatal: periodo asintomático de hasta dos semanas, posteriormente inicio de letargia, problemas en la alimentación y vómitos, encefalopatía, crisis y coma. Pueden desarrollar hipotermia y deshidratación presentando un olor característico de "pies sudados"

Forma infantil: retraso psicomotor, dificultades en la alimentación, episodios de descompensación en forma de vómitos, cetoacidosis y coma.

Otras complicaciones: pancreatitis aguda, síndrome mieloproliferativo, Síndrome de Fanconi y arritmias cardíacas.

Diagnóstico

Analítica básica: acidosis con anión gap aumentado, cetonuria hiperamoniemia, hipo/hiperglucemia, hipocalcemia, trombopenia y neutropenia.

Estudio de ácidos orgánicos en sangre y orina: aumento de glicina isovalérica, isovaleril carnitina y ácido 3-OH isovalérico

Demostración de la actividad deficiente de isovaleril- CoA deshidrogenasa en cultivo de fibroblastos o leucocitos de sangre periférica.

RM craneal: puede ser normal o mostrar signos de atrofia

Fisiopatología

La enzima isovaleril coenzima A deshidrogenasa (EC 1.3.99.10), juega un importante papel en la degradación de las proteínas procedentes de la dieta. La pérdida de su actividad provoca una incapacidad para la metabolización del aminoácido leucina y en consecuencia se producen altos niveles en sangre del ácido isovalérico que alcanza concentraciones tóxicas y afectan al funcionamiento del cerebro y el sistema nervioso central.

¿Qué ocurre en el caso de un niño/a que nace con una aciduria isovalérica?

El bebé nace sin problemas, ya que hasta el momento del parto es su madre la que se encarga de metabolizar las proteínas y ella lo hace bien, aunque sea portadora de una información errónea. Cuando el bebé comienza a alimentarse, las proteínas de la leche se degradan y liberan todos los aminoácidos, algunos de los cuales no se degradan bien, debido al defecto enzimático y el ácido isovalérico y sus derivados, así como también el amonio y el lactato comienzan a acumularse. El niño se intoxica debido a estos productos tóxicos, presenta un rechazo del alimento, vómitos, deshidratación, trastornos del tono, letargia e incluso coma. Existen formas tardías intermitentes, menos graves e incluso algunos individuos asintomáticos.

¿Por qué se produce una aciduria isovalérica?

Cada una de las reacciones del metabolismo que van a dar lugar a los compuestos que forman nuestro cuerpo está determinada genéticamente (codificada). Todos heredamos de nuestros padres la información correcta o alterada que determina que se realice cada una de ellas. La deficiencia de actividad IVD se produce debido a mutaciones (cambios estables y hereditarios) en el gen IVD que codifica la enzima IVD. Esta deficiencia es un trastorno gené- tico de herencia autosómica recesiva, es decir, los padres son portadores de mutaciones en este gen aunque no sufren los efectos de la deficiencia enzimática. Si ambos padres transmiten una mutación al niño, éste sufrirá una aciduria isovalérica.

¿Qué hay que hacer para evitar las consecuencias de una aciduria isovalérica?

Hay que actuar lo más rápidamente posible e instaurar el tratamiento. Este se basa en evitar la intoxicación por los productos tóxicos acumulados, y prevenir su futura acumulación. Esto se logrará, en primer lugar, restringiendo las proteínas naturales de la dieta ya que contienen el aminoácido precursor, la leucina. No obstante, los aminoácidos son indispensables para la formación de proteínas que constituirán el cuerpo del recién nacido, por lo que se aportan mediante una fórmula especial que no contiene el aminoácido precursor del ácido isovalérico, la leucina. Además, se eliminarán los productos tóxicos mediante la glicina y la carnitina, que los convierte en no tóxicos y los elimina por la orina.

Tratamiento

Tratamiento dietético con dieta hipercalórica que asegure el adecuado crecimiento y moderadamente baja en proteínas. Prevención de anabolismo en períodos de estrés metabólico aumentado la ingesta calórica con soluciones orales con alto contenido en azúcares y libres de leucina.

Tratamiento con glicina que se conjuga con el acido isovalérico y favorece su eliminación en orina en forma de isovaleril glicina, así como administración de carnitina si existe una deficiencia secundaria.

Tratamiento de los episodios de descompensación con infusiones i.v. de glucosa, utilizando insulina si fuese preciso para mantener la normoglucemia, así como tratamiento de la hiperamoniemia.

Conclusión

La aciduria isovalérica es una enfermedad hereditaria que, no tratada, puede conllevar graves consecuencias. Sin embargo, el diagnóstico y tratamiento precoces mejoran el pronóstico y la calidad de vida de los pacientes.

Bibliografías

http://ae3com.eu/protocolos/protocolo2.pdf

http://www.neuropedwikia.es/content/acidemia-isovalerica

https://www.guiametabolica.org/sites/default/files/IVA_2012_cast.pdf

Autor:

Isai Gonzalez.