Vía Clásica del Sistema de Complemento

Introducción

El Sistema del Complemento es descrito como un mecanismo inmunológico que, entre sus distintas funciones, se encarga de detectar de una manera rápida y de cierta forma puede matar a las distintas formas patogénicas y bacterianas que se introducen en organismo, a través de las vías que se conectan directamente con el medio externo, sean estas tanto las barreras físicas o químicas como en el tracto de la mucosa, intestinos, entre otras. Específicamente se encarga de aquellas formas virulentas, bacterianas o parasitarias que son de estructura Gram-negativa, apoyando la destrucción bacteriana por medio de los fagocitos. Pero se ha podido comprobar que dichos patógenos bacterianos explotan varias estrategias para evitar ser detectados y cazados por este sistema.

Los componentes que se unen e integran el Sistema del Complemento son en su mayoría glicoproteínas con diferentes propiedades fisicoquímicas que tiene la facilidad para actuar en momentos puntuales. El C1, por mencionar una, a su vez está formado por 3 subcomponentes C1q, C1r, C1s, los dos últimos con actividad de proteasa.

Más de 30 proteínas se activan y trabajan de forma progresiva a través de tres vías fundamentales: vía de las lecitinas, vía clásica y vía alternativa. La lisis de bacterias y virus, participación en los procesos de inflamación, facilitar la quimiotaxis y la vasodilatación, opsonización de antígenos, y solubilización de inmunocomplejos, son las funciones específicas que este mecanismo realiza durante la defensa y posterior defensa del cuerpo.

Llevan a la fragmentación de C3 activadas por cascadas enzimáticas, y que llevan a la formación y desarrollo de un complejo de membrana encargada de sintetizar la respuesta de ataque local, son análogas a las de la coagulación y fibrinólisis. Este MAC es un sistema que determina la reestructuración lipofílica en las membranas celulares y en ellas actúan los distintos mecanismos regulatorios del sistema del complemento que, por un lado, dirige su mecanismo en contra la superficie de microorganismos invasores y, que el depósito de sus productos sobre células normales y tejidos, se mantengan de forma limitada y en constante seguimiento de su accionar a la vez.

La Vía Clásica del Complemento actúa de manera especial con el sistema inmune adaptativo, utilizando la interacción con inmunocomplejos como impulso para lograr encarar el microrganismo invasor y poder crear la respuesta idónea para neutralizar la situación.

Análisis inicial

Al ser parte de los componentes de la respuesta inmunitaria que se encarga de defender la entrada del organismo ante un agente hostil, esta vía comienza particularmente al ser activado por la unión de un antígeno propiamente identificado y un anticuerpo. Las inmunoglobulinas (IgM o IgG), aunque de por si no son capaces de su activación instantánea, inducen un cambio profundo en su estructura y funcionabilidad, agregando a su sistema la unión convincente y completa de la proteína C1q, unida a demás formas a estas como son la C1s, la cual se ha demostrado que interacciona con C1r, actuando sobre C2, provocando la división de esta molécula en C2a y C2b, siendo coincidencialmente junto con la vía de lectinas, convergen en la escisión de C4, formando C3 con vertasa (C4b/C2a), responsable de la escisión de C3 a C3a y C3b, induciendo la activación de la ruta terminal a posterior. (1, 2)

Dando como resultado la liberación de quimiotácticos tales como el C3a y C5a, que son descritos como elementos cooperativos junto con los leucocitos y plaquetas para realizar la activación de la ruta de la coagulación y participan en la activación endotelial conjuntamente, permitiendo la posterior protección del huésped ante una inadecuada activación celular anómala y por consiguiente lisis. (3)

El complejo C4b2a, que es el resultado de la unión del C2a y el C4b, actúa sobre C3 dando lugar a la anafilotoxina C3a, y el fragmento C3b que se une a la membrana de la célula blanco. El complejo formado por C4b2a3b es la convertasa de C5 de la vía clásica, llegando su proceso a la vía lítica. (4)

La activación de C1q provoca que una molécula de C1r pierda por autocatálisis un trozo de bajo peso molecular, quedando activada. Esta molécula activa a otra molécula de C1r. Las dos moléculas de C1r atacan a dos moléculas de C1s liberando péptidos de bajo peso molecular y exponiendo sus dominios catalíticos. C1s actúa sobre una de las cadenas de C4 produciendo su ruptura en dos moléculas, C4a y C4b, que su consiguiente hidrolisis revela una unión tioester, que es inactivada por la unión a moléculas de agua, acompañadas de una activación enzimática especifica las hace inestable, provocando degradación progresiva al actuar sobre una bacteria. Esta unión de C4b se efectúa en presencia de iones Mg2+. C1q también se puede unir a algunos restos celulares y activar su fagocitosis. (5, 15)

Relacion de las vías clásica y de lectina de activación del complemento

Algo resaltable en la activación del complemento, es la función fundamental que pueden cumplir ambas vías: vía clásica y vía de lectinas, ya que ambas son impulsadores centrales en la lucha contra la invasión de un germen patógeno al organismo. La estimulación de las interacciones celulares y humorales en la llamada proliferación defensiva de la inmunidad, así como mecanismo de soporte estructural que incluyen la quimiotaxis, la fagocitosis y la adhesión celular son facilitadas por la acción casi conjunta de ambas vías del complemente, claro sin dejar de lado sus diferencias ya notorias. (6, 15)

La activación de la vía de lectinas se produce de una manera similar, ya que el reconocimiento de los microbios se produce a través de unión a manosa (MBL) o ficolinas que se unen a la repetición de patrones moleculares en las superficies microbianas. MBL y ficolinas se complejan a la proteasa asociada a MBL (MASP). (7, 14)

Se sigue tomando en cuenta que los complejos de iniciación de la vía de lectinas (MBL y ficolinas), funcionarían de la misma manera como C1, se unen a los homólogos de C1r y C1s llamadas proteasas asociadas a MBL (MASP serina), que se une a carbohidratos sobre la superficie de agentes patógenos donde puede activar al complemento y comenzar su fagocitosis. Posteriormente se descubrió que este no era el caso; más bien que MASP se unen independientemente a MBL y ficolinas. Y se autoactiva cuando los complejos se unen a una superficie objetivo. Las diferencias se hicieron aún más evidentes tras el descubrimiento de un tercer subcomponente proteasa, MASP-3, y también una proteína no enzimática llamada MAP-19 o sMAP. (7)

El complejo de ataque a la membrana

La compleja estructura del complemento presenta cierto tipo de anomalías que provocan daño celular de un tejido cercano, lo cual es causado por el complejo de ataque a la membrana (MAC), el cual está formado por los componentes C5b, C6, C7, C8 y un polímero de C9 acompañantes. Ocurre cuando el complejo C5b6 interacciona con fosfolípidos, gangliósidos y ácido siálico de la membrana celular, propiciando alteraciones en la estructura de la membrana que facilitan la penetración parcial de C8 y la polimerización e inserción de C9. (8, 14)

El MAC causa la destrucción lítica de las células al favorecer la desorganización de los lípidos de la membrana y al producir en ella poros o agujeros a través de los cuales ocurre la salida y entrada de agua, iones y macromoléculas. (8)

Proteasa alcalina que bloquean la acción de la vía clásica del complemento

Hay ciertas enfermedades que encuentran vías libres para invadir un organismo, pasando por alto la funcionabilidad del sistema del complemento. Tomando como ejemplo la P. aeruginosa, esta segrega un número de toxinas y factores de virulencia que tienen efectos contraproducentes en el desarrollo normal de la inmunidad del organismo, algunas de estos elementos como la elastasa y la proteasa alcalina (AprA). (9)

Mientras la elastasa produce una amplia variedad de proteínas del huésped, tales como colágeno, IgG, y las proteínas propias del complemento, la proteasa alcalina es un metal proteasa que degrada varios componentes del sistema inmune del huésped, como complemento C1q y C3, o citoquinas, como IFN-? y TNF-a. Inhibe también la lisis de eritrocitos a través de MAC dando una cierta resistente a la lisis directa a través de MAC, dificultando la eliminación de bacterias por los neutrófilos humanos. Esto provoca la persistencia de la infección y protege contra péptidos antimicrobianos producidos por el sistema inmune innato. (10)

Deficiencias de la vía clásica

Las deficiencias de complemento representan aproximadamente del 1-6% de todas las inmunodeficiencias primarias. Entre sus principales deficiencias que puede presentar a cada uno de los componentes de la vía clásica incluyen el C1q, el cual tiene un rol crucial para mantener la tolerancia; ayudando para el aclaramiento de complejos inmunes y células apoptóticas, por lo que disminuye el número de autoantígenos, afectando actividades biológicas tales como opsonización, quimiotaxis y actividad bactericida. (11)

La deficiencia de C1r/s implica la disminución de la actividad del complemento hemolítico total (CH50) y actividad funcional de C1. La deficiencia de C3 puede disminuir la actividad de opsonización, quimiotaxis y bactericida por igual, facilitando la aparición de enfermedades como neumonía, bacteriemia, meningitis y osteomielitis, encontrando los microorganismos más frecuentes los encapsulados, ya sea neumococo, H. influenzae, meningococo entre otros. (11, 12)

Conclusiones

La vía clásica es estimulada por la formación de complejos antígeno-anticuerpo, ya que tanto la Ig G como la Ig M pueden activar al complemento. Esta vía puede separarse en: uno primario en el que intervienen C1 – C2 – C3- C4 y una segunda etapa en común con el resto de las vías en la que intervienen C5 – C6 – C7 – C8 y C9.

De los componentes de la Via, el C1q, habiendo cumplido la función de unión de C1 a complejos inmunes y membranas, unen el C1r y C1s, que son proenzimas propias estimulantes ligadas a la cascada de complemento, también puede reconocer y unirse a superficies microbianas cercanas aparentemente a través de la interacción de pentraxinas para activar la vía clásica independiente de anticuerpos.

Recientes estudios han encontrado una relación aparente entre la matrix molécula (MSCRAMM) de las bacterias Gram-positivas y los componentes propios de la Via Clásica como los C1q, que al interactuar se han desarrollado a base de sueros un tipo de anti-C1q policlonal, alterando el desarrollo segmental de la acción de un virus, como se ha demostrado en los S. Aureus, cambiando su actividad mutagénica al reaccionar, acelerando el proceso de infección a nivel mucho más complejos y en otros tipos de afecciones conocidas como lo es el lupus eritematoso sistémico, incluso puede pueden amplificar la lesión glomerular, pero sólo cuando están unidos dentro del glomérulo a C1q que ya ha sido llevado a ese sitio por otros tipos de autoanticuerpos glomerulares reactivos.

Por último, estudios estructurales indican que el complejo C1 adopta una conformación incompatible con la activación intramolecular de C1, lo que sugiere que en lugar activación proteolítica intermolecular entre los complejos C1 vecinos unido a un complemento de activación se produce superficie a través de multitud de patrones moleculares que aunque su actividad no se conecta directamente con la activación del complemento durante la proliferación celular, emplea ciertos mecanismos que movilizan la unión de la via clásica con la lectina, siendo estas la reacción intramolecular intrincado entre la activación de C1r y C1s, y una adopción incompatible entre la cascada del complemento y la señalización de mecanismos fisiológicos de defensa como la inflamación en cierto tipo de enfermedades que involucran un deterioro más neurológico en su sinapsis, como es en el glaucoma.

Bibliografías

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14. Kang, M., Ko, Y. P., Liang, X., Ross, C. L., Liu, Q., Murray, B. E., & Höök, M. (2013). Collagen-binding microbial surface components recognizing adhesive matrix molecule (MSCRAMM) of Gram-positive bacteria inhibit complement activation via the classical pathway. Journal of biological chemistry, 288(28), 20520-20531.

15. Mortensen, S. A., Sander, B., Jensen, R. K., Pedersen, J. S., Golas, M. M., Jensenius, J. C., … & Andersen, G. R. (2017). Structure and activation of C1, the complex initiating the classical pathway of the complement cascade. Proceedings of the National Academy of Sciences, 114(5), 986-991.

Autor:

Carlos David Palma Solorzano.

Facultad de Ciencias de la Salud, Escuela de Medicina.

Coautor:

Dr. Jorge Cañarte Alcívar.

Dra. Ivon Howland Álvarez.

Docentes de la Universidad Técnica de Manabí.