Dengue: ¿dónde nos encontramos en el desarrollo de una vacuna eficaz?

El dengue es una enfermedad causada por uno de los cuatros serotipos del virus dengue. La infección por dengue supone una carga socioeconómica y enfermedad grave en muchas regiones tropicales y subtropicales del mundo. Actualmente es considerada actualmente como la enfermedad por arbovirus más importante a nivel internacional. La disponibilidad de una vacuna tetravalente segura y eficaz que induzca la producción equilibrada, robusta y sostenida de anticuerpos protectores contra todos los virus dengue, por tanto, puede tener un impacto sustancial sobre las consecuencias de esta enfermedad. A pesar de los esfuerzos en las últimas cuatro décadas, no existe actualmente una vacuna autorizada disponible para proteger o un tratamiento antiviral específico contra la infección por los virus dengue. De acuerdo con la Iniciativa para la Vacuna del Dengue, cinco vacunas candidatas se encuentran en ensayos clínicos, con varias más en desarrollo avanzado, cuyos resultados iniciales aunque prometedores requieren aún estudios a mayores escalas que permitan evaluar la eficacia y seguridad de las mismas. El propósito del presente trabajo fue realizar una compilación de la información publicada más relevante a juicio del autor en relación con los avances en el desarrollo de nuevas vacunas para el dengue.

Palabras claves: Virus del dengue, desarrollo, vacuna

Abstract

Dengue is an infectious disease caused by one of four serotypes of dengue virus. Dengue is an acute mosquito-borne viral infection that places a significant socioeconomic and disease burden on many tropical and subtropical regions of the world. It is currently regarded as the most important arboviral disease internationally. The availability of a safe and effective tetravalent vaccine that induces a balanced, robust and sustained production of protective antibodies against all dengue virus, would therefore have a substantial impact on the consequences of this disease. Despite concerted efforts for the past four decades, there is no currently licensed vaccine available to protect or specific antiviral treatment against dengue virus infection. According to the Dengue Vaccine Initiative, five vaccine candidates are in clinical trials, with several more in advanced development, showing promising initial results, however, further studies are required to evaluate the real efficacy and safety of these candidate vaccines. The purpose of this study was to compile the information considered as the most relevant in the judgment of the author related to the progress in the development of new vaccines for dengue.

Keywords: dengue virus, development, vaccine

Dengue: Where are we in the development of an effective vaccine?

Introducción

El dengue es una enfermedad causada por uno de los cuatros serotipos del virus dengue (DENV). El vector artrópodo principal del virus del dengue es el mosquito Aedes aegypti. Esta infección viral aguda supone una carga socioeconómica y enfermedad grave en muchas regiones tropicales y subtropicales del mundo. La infección por dengue es considerada actualmente como la enfermedad por arbovirus más importante a nivel internacional ya que más del 50% de la población mundial vive en zonas donde corren el riesgo de adquirirla, y aproximadamente el 50% vive en países endémicos de dengue

(Figura 1). Asimismo, el dengue se ha convertido recientemente en una amenaza en las regiones previamente no afectadas. 1

Figura 1. Dengue, países o áreas en riesgo, 2011. Fuente: OMS 3.

El control integrado de vectores, aunque se utilizan ampliamente, ha sido en gran medida ineficaz para prevenir o interrumpir la transmisión endémica de DENV y también plantea preocupaciones con respecto a la resistencia a los insecticidas, la toxicidad y la sostenibilidad. La gestión médica dirigida a reducir la mortalidad y la morbilidad asociada a dengue, requiere una considerable utilización de recursos y supone un costo económico elevado y carga importante para los sistemas de salud de los países endémicos. La disponibilidad de una vacuna segura y eficaz contra el dengue, por tanto, puede tener un impacto sustancial sobre las consecuencias de esta enfermedad. 1

A pesar de los esfuerzos concertados de las últimas cuatro décadas, no existe actualmente vacuna autorizada disponible para proteger o tratamiento antiviral específico contra la infección por DENV. Esta revisión se centrará en los últimos avances en el desarrollo de vacunas contra DENV y los obstáculos que enfrentan estas vacunas.

El propósito del presente trabajo fue realizar una compilación de la información publicada considerada más relevante a juicio del autor en relación con los avances en el desarrollo de nuevas vacunas para el dengue. Se realizó una revisión de la literatura de artículos de revisión, revisiones sistemáticas y algunos ensayos clínicos publicados en la base de datos de PubMed a partir de 2010.

Epidemiología e Impacto Económico del Dengue

Los DENV causan indiscutiblemente la enfermedad viral más importante transmitida por artrópodos en términos de prevalencia en todo el mundo, afección de seres humanos y costos. La prevalencia de infección por DENV mundial en 2010 fue de entre 284 hasta 528 millones casos. Según la OMS, "En 2012 , el dengue se ubicaba como la enfermedad viral transmitida por mosquitos más importante con un potencial epidémico a nivel mundial. Se estima que hasta 3,6 millones de personas viven ahora en áreas tropicales y subtropicales, donde los DENV tienen un alto potencial de transmitirse.2 Se ha producido un aumento de 30 veces en la incidencia mundial del dengue durante los últimos 50 años, y sus costos humanos y económicos son impactantes". 3 Aproximadamente el 84 % de estos casos provienen de Asia y países de América Latina, una gran proporción de las personas afectadas por la infección por DENV son niños, y es una causa importante de enfermedad grave y muerte, donde el costo para las economías emergentes puede ser tan alto como 580 millones de dólares por año. 4, 5

La fiebre del dengue es frecuente en muchas regiones tropicales y subtropicales del mundo. La enfermedad es causada por cualquiera de cuatro virus relacionados (DENV-1, DENV-2, DENV-3 y DENV-4). La infección con un virus del dengue resulta en la inmunidad a ese virus específico, pero no a los otros tres. Por otra parte, las investigaciones muestran que la probabilidad de enfermedad grave aumenta cuando una persona está contagiada con un diferente serotipo de DENV. Esta observación sugiere que una vacuna contra el dengue debe ser tetravalente y de protección contra los cuatro virus del dengue. 6

Virus Dengue

Los DENVs son un grupo de los flavivirus transmitidos por mosquitos compuesto por cuatro serotipos antigénicamente distintos (DENV1-4) que co- circulan en todo el sudeste de Asia, África y América. El género Flavivirus incluye muchos patógenos humanos de importancia clínica, incluyendo los virus transmitidos por mosquitos como el virus de la fiebre amarilla, virus de la encefalitis japonesa y el virus del Nilo, así como los virus transmitidos por garrapatas como el virus de encefalitis transmitido por garrapatas. Los flavivirus son virus ARN de cadena simple, de sentido positivo con un genoma de aproximadamente 11 kb. El genoma consiste en un único marco de lectura abierta flanqueada por las regiones no traducidas (UTRs) 5" y 3" (Figura 2). El marco de lectura abierta codifica una poliproteína que es procesada por ambas proteasas codificadas por el virus y el huésped que resulta en tres proteínas estructurales (de cápside [C], de membrana [M] y de envoltura [E]) y siete proteínas no estructurales (NS1 , NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B y NS5).

Figura 2. Genoma de los virus dengue. El genoma del virus del dengue codifica tres proteínas estructurales (de cápside [C], de membrana [M], y de envoltura [E]) y siete proteínas no estructurales (NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B, y NS5). Fuente: Nature Publishing Group7

Dentro de cada tipo DENV existen múltiples variaciones genéticas del virus que se conocen como genotipos, lo que refleja el alto grado de mutaciones y la presión evolutiva sobre el virus para cambiar y adaptarse a su entorno local. Los genotipos específicos dentro de un tipo DENV pueden tener diferencias en la aptitud física y su capacidad para sustituir a otros genotipos en la población, así como hacer más graver los fenotipos clínicos. 8

Enfermedad clínica

Los DENV"s causan una enfermedad generalmente autolimitada, la fiebre del dengue (FD) y un síndrome menos común variable que se manifiesta por la insuficiencia de órganos, hemorragia, fuga capilar, choque y muerte (casos graves de dengue, el dengue hemorrágico [DH] / el síndrome de choque por dengue [SCD]). 5

La infección con cualquiera de los cuatro serotipos de DENV puede variar desde una infección asintomática, la FD clásica, hasta las manifestaciones clínicas más graves, incluyendo DH / DSS. Anteriores clasificaciones incluían FD y DH/SCD, siendo éste último el único representante de dengue grave. Después de un período de incubación de 3 a 15 días (por lo general 5 a 8), la FD clásica comienza con una aparición repentina de fiebre elevada. 9 La FD se caracteriza por una enfermedad febril con dos o más de los siguientes síntomas: mialgia, artralgia, dolor de cabeza, dolor retro-ocular, exantema cutáneo, leucopenia y/o manifestaciones hemorrágicas, además de la serología de apoyo o la ocurrencia concomitante con otros casos confirmados de dengue en la misma ubicación. La definición de caso de DH requiere la presencia de fiebre o antecedentes de fiebre aguda, tendencias hemorrágicas, trombocitopenia, (recuento de plaquetas = 100.000 células/mm3) y evidencia de fuga de plasma debida al aumento de la permeabilidad vascular, y SCD se caracterizado por pulso rápido y débil con estrechamiento de la presión de pulso o hipotensión. Recientemente, la OMS ha desarrollado un nuevo sistema de clasificación que incluye FD con o sin señales de advertencia para el desarrollo de dengue grave y dengue grave en sí. "El dengue sin signos de alarma" se caracteriza por fiebre y cualquiera de dos de los siguientes síntomas: náuseas/vómitos, exantema cutáneo, dolor/malestar general, leucopenia y/o una prueba del torniquete positiva. Basado en el algoritmo de evaluación/tratamiento de la OMS, los pacientes que cumplen los criterios de "dengue sin signos de alarma" con criterios deben ser referidos para su cuidado en un hospital. La última categoría, el dengue grave, requiere tratamiento de emergencia e incluye pacientes con cualquiera de los siguientes: fuga importante de plasma que conduce a choque o acumulación de líquidos con dificultad respiratoria y hemorragia grave con falla órganica múltiple. 9

La patogénesis de las infecciones por DENVs, a pesar de una intensa investigación, no se entiende bien. Muchas preguntas fundamentales en la patogenia del dengue son difíciles de responder debido a la falta de modelos animales apropiados de la infección y la enfermedad. Ninguna de las especies no humanas exhibe naturalmente las formas más severas de la enfermedad del dengue que imitan FD humana, el DH, y SCD, lo que ha obstaculizado el desarrollo de un modelo animal adecuado. 9

La vacuna ideal contra el DENV

La proteína E exterior de la DENV es el receptor que media la unión de la célula huésped y la entrada en la célula. La neutralización de anticuerpo a la proteína E evitará la unión de la célula huésped y apuntar a la infección de células y se cree que es una correlación probable de protección. Como tal, la proteína E es el objetivo principal para los desarrolladores de vacuna contra el dengue, cada uno empleando plataformas de vacunas novedosas para presentar la proteína E ante el huésped humano e inducir anticuerpos protectores. El objetivo de una vacuna contra el DENV es presentar las cuatro proteínas E específicas del DENV e inducir anticuerpos neutralizantes homotípicos contra cada tipo de DENV, es decir, una respuesta inmune tetravalente. 8, 9 La vacunación ha sido la estrategia más deseada para controlar la propagación de los DENV. Los anticuerpos neutralizantes dirigidos contra las envolturas de los flavivirus transmitidos por mosquitos pueden prevenir el desarrollo de la enfermedad infecciosa. La correlación más útil y documentada de protección para los flavivirus es la presencia de anticuerpos neutralizantes mediante el ensayo de neutralización de reducción de placas (PRNA). 9

La infección natural por un DENV desencadena una inmunidad neutralizante sólida que proporciona una protección aparente a lo largo de la vida contra el serotipo infectante DENV y una protección cruzada de corta duración (meses) contra los serotipos heterólogos DENVs. Curiosamente, la respuesta humoral al DENV no sólo media la protección mediante la neutralización viral, sino también parece jugar un papel importante en el desarrollo de las formas más graves de la enfermedad del dengue. Los casos de dengue hemorrágico y síndrome de choque por dengue (DH/SCD) se asocian a menudo con infecciones secundarias por DENV con un serotipo heterólogo. Los anticuerpos sub-neutralizantes, heterotípicos inducidos durante una infección primaria con un serotipo de DENV forman complejos con un serotipo diferente de DENV durante la infección secundaria, potenciando la captación de partículas infecciosas por las células permisivas que llevan el receptor Fc. Este fenómeno, llamado incremento dependiente de anticuerpos (IDA) resulta en un aumento del número de células infectadas y una mayor viremia que, combinado con una respuesta de citocinas proinflamatorias secundaria a una mayor infección de macrófagos y células dendríticas se asocian al SCD (Figura 3) . Aunado a lo anterior, los anticuerpos a la forma precursora de M, la proteína prM , también pueden inducir IDA. Por lo tanto, el IDA refuerza la necesidad de una preparación de vacuna tetravalente contra los cuatro serotipos de DENVs, un requisito que ha sido un obstáculo importante para el desarrollo de una vacuna exitosas. El enfoque realista hacia este objetivo ha consistido en el desarrollo de vacunas monovalentes capaces de inducir protección homotípica, y posteriormente combinarlas en una formulación tetravalente. Sin embargo, ha sido todo un desafío la inducción de una inmunidad protectora fuerte y equilibrada contra los cuatro serotipos DENVs para evitar el riesgo potencial de IDA después de la vacunación. 9

Figura 3. Incremento dependiente de anticuerpos (IDA) de la infección por los virus del dengue. Fuente: Banyan Research Express@NCKU 2007;2:6.10

El receptor de la vacuna puede desarrollar poblaciones mixtas de anticuerpos homotípicos y heterotípicos, que reaccionan de forma cruzada capaces de prevenir la enfermedad causada por la infección con algunos tipos de DENVs, atenuar la enfermedad causada por otros, y que no tienen impacto en los demás, es decir, en términos generales vacunas inmunogénicas pero parcialmente eficaces. Por lo tanto, el objetivo de una vacuna contra DENV es producir alta calidad y alta cantidad de anticuerpos neutralizantes dirigido contra la proteína E de cada tipo de DENV.

Desafíos de desarrollo clínico

Papel potencial de la respuesta inmune en la patogénesis de dengue grave.

La implicación de la teoría del IDA es que para ser segura, la vacunación debe generar respuestas inmunitarias duraderas a los cuatro serotipos de dengue. Esto ha hecho necesario un enfoque cauteloso al desarrollo clínico de una vacuna contra el dengue. 11

En primer lugar, el IDA sugiere que una vacuna candidata podría ser más reactogénica en individuos con una respuesta inmune existente para el dengue u otros flavivirus, y de manera similar, que en un régimen de vacunación de dosis múltiples, las dosis secundarias podrían ser más reactogénicas que la primera. En segundo lugar, los anticuerpos inducidos por la vacuna pueden predisponer a los receptores de la vacuna a una enfermedad grave en el caso de respuestas desequilibradas contra los cuatro serotipos. No obstante, debido a que las respuestas de anticuerpos disminuyen con el tiempo, se requiere una vigilancia a largo plazo en grandes poblaciones para excluir razonablemente tal efecto, lo que exige que la autorización e implementación de una vacuna contra el dengue en el futuro incluya la vigilancia a gran escala y estudios de fase IV pos-mercadeo. 11

Carencia de modelos animales satisfactorios y de correlación inmunológica – requisitos para los estudios de eficacia

El dengue es una enfermedad de humanos. La ausencia de modelos animales pequeños satisfactorios debido a la falta de susceptibilidad a la infección o la ausencia de una expresión semejante a la del humano de la enfermedad en los animales inmunocompetentes complica la investigación de la patogénesis del dengue y la respuesta inmune a la enfermedad o vacuna.

Retos para el diseño de estudios de eficacia de una vacuna contra el dengue

Se considera crítico contar con una metodología robusta para la detección de la enfermedad del dengue, la evaluación de eficacia y el control de seguridad. El punto final de la elección es el dengue sintomático basado en algún signo clínico objetivo que pueda desencadenar el algoritmo de diagnóstico de laboratorio.11

Retos en el desarrollo de los estudios de eficacia del dengue

Es necesario que se demuestre la eficacia de una vacuna candidata en la población en riesgo de la enfermedad y con casos de dengue suficientes en el grupo de control que permitan demostrar estadísticamente la eficacia idealmente contra los 4 serotipos de DENVs. Esta experiencia permite a la epidemiología del dengue local sea caracterizada en el laboratorio que confirme la enfermedad por DENV, y crear una red pública y de profesionales de la salud comprometidos familiarizados con la investigación y la vigilancia del dengue. Se prefiere un enfoque multicéntrico así como la diversificación de los espacios que permitan la variabilidad de la tasa y la naturaleza de la exposición basal a otros flavivirus (de interés para la respuesta inmune y, potencialmente, la eficacia), la variabilidad en el o los serotipo (s) circulante (s) de dengue predominantes de conlleva a una mayor uniformidad de distribución de los serotipos, y limita el efecto de rebaño potencial resultante de la vacunación de un gran número de sujetos en una región geográfica limitada. 11

Vacunas en desarrollo contra el dengue

De acuerdo con la Iniciativa para la Vacuna del Dengue, cinco vacunas candidatas se encuentran en ensayos clínicos, con varias más en desarrollo avanzado. La vacuna candidata tetravalente contra el dengue de Sanofi Pasteur, es la vacuna contra el dengue que lleva el liderazgo en desarrollo, está sienda probada en dos estudios de fase 3 en Asia y América Latina. Después está la vacuna candidata viva atenuada de los Institutos de Salud de los Estados Unidos (NIH), que ha sido autorizada para su desarrollo por cuatro fabricantes de países en desarrollo. El más avanzado de estos titulares de licencia es el Instituto Butantan en San Pablo, Brasil, cuya vacuna está entrando en ensayos de fase 2. Merck está trabajando en una vacuna de subunidades, y GSK tiene una vacuna inactivada purificada, ambas en ensayos de fase 1. La vacuna de virus vivos atenuados de Inviragen ha entrado en ensayos clínicos de fase 2 en Puerto Rico, Colombia , Singapur y Tailandia.

(Cuadro 1). 1

Cuadro 1. Vacunas en desarrollo contra el dengue

Vacuna candidata CYD TDV de Sanofi Pasteur

Actualmente, la vacuna candidata CYD TDV producida por Sanofi Pasteur es la más avanzada en ensayos clínicos después de haber completado recientemente un ensayo clínico de fase IIb. Están en marcha los ensayos de fase III de CYD TDV en más de 30.000 voluntarios en 10 países con una finalización prevista para para el año 2016. El vacuna candidata de Sanofi Pasteur está basada en un esqueleto del virus de la fiebre amarilla en el cual se reemplazan los genes preM y los genes E por los genes preM y E específicos de los 4 serotipos del DENV, creando así una vacuna viva atenuada quimérica tetravalente. La vacuna fue probada por primera vez en su forma monovalente en un modelo de ratón y primates no humanos, avanzando posteriormente en las pruebas de formulaciones tetravalentes. Esta vacuna ha demostrado su capacidad para inducir anticuerpos neutralizantes y una protección casi completa contra las 4 cepas de DENV homólogas. Numerosos ensayos de fase 1 y 2 en niños y adultos de diversas regiones geográficas con exposición previa a los DENVs y otros flavivirus han demostrado que esta formulación tetravalente es inmunogénica, segura y bien tolerada. 1

Recientemente se publicaron los resultados de diferentes ensayos de fase II tanto en Asia como en América Latina. El primero de ellos un ensayo de fase IIb realizado en Tailandia investigó la eficacia y seguridad de esta vacuna candidata contra el dengue. Se observó un excelente perfil de seguridad a corto plazo para la vacuna con una eficacia demostrada contra la infección por los DENV-1, -3 y – 4. Sin embargo, no se observó eficacia frente a la infección por el DENV-2 (3,5% en el análisis por intención de tratamiento) en este escenario, a pesar del desarrollo de niveles de anticuerpos inducidos por la vacuna considerados como protectores, según la determinación por la prueba de neutralización por reducción en placa (PRNT). Se logró alcanzar un efecto protector de la vacuna contra la enfermedad causada por los otros tres serotipos del dengue (DENV-1 [61,2%], -3 [81,9%], y -4 [90,0%]) después de al menos una dosis. Sin embargo, los tamaños de muestra eran pequeños y el ensayo no fue diseñado para medir la eficacia específica por serotipo. 12

Se encuentran publicados los resultados de 2 estudios de fase II realizados en América Latina. El primer estudio desarrollado en Colombia, Honduras, México y Puerto Rico, en el cual se incluyeron niños y adolescentes de 9 a 16 años de edad [predominantemente con exposición previa a algún flavivirus (cerca del 80% de los sujetos participantes), demostró que la administración de 3 dosis de esta vacuna candidata contra dengue presenta un perfil favorable de seguridad, así como la estimulación de respuestas protectoras de anticuerpos contra los 4 serotipos de dengue. Aunque demostrar la eficacia de esta vacuna no fue uno de los objetivos de este estudio, la baja inicidencia de dengue confirmado virológicamente en el grupo que recibió la vacuna comparado con el que no, incluyendo contra el serotipo 2, podría sugerir un efecto protector contra la enfermedad. 13

El segundo estudio realizado también en una cohorte niños y adolescentes de 9 a 16 años en Brasil, país con una alta endenmicidad de dengue y fiebre amarilla, un esquema de administración similar al empleado en el estudio descrito previamente, confirmó que la vacuna CYD TDV estimula una respuesta de anticuerpos neutralizantes contra los cuatro serotipos de virus dengue y fue bien tolerada, con disminución progresiva de reactogenicidad con las dosis subsecuentes.14

Los datos de los ensayos de fase 3 multicéntricos multinacionales en curso de esta vacuna, determinarán la validez y la importancia de estos hallazgos preliminares e informarán de las actividades requeridas para la implementación de esta vacuna contra el dengue en el futuro. Estos hallazgos iniciales subrayan aún más la necesidad de una vigilancia específica del serotipo de DENV y la necesidad potencial de inclusión de estudios epidemiológicos moleculares, como parte de la vigilancia del denguerelacionados con la vacuna. 1

DENVax

También está en investigación una vacuna candidata LAV DENV, producida por el Centro para el Control de Enfermedades (CDC) e Inviragen con base en la vacuna atenuada DENV2 PDK-53. La vacuna DENV2 PDK-53 fue atenuada por pasos seriados en células PDK y se ha estudiado en ensayos clínicos como una vacuna candidata monovalente, así como en formulaciones multivalentes. Se ha desarrollado una vacuna tetravalente quimérica basados en la vacuna A DENV2 PDK-53 ( DENVax ) mediante la sustitución de los genes prM y E de la vacuna DENV2 PDK- 53 con los de los serotipos salvajes DENV-1 , -3 o -4. Se han producido lotes de semillas de DENVax, mediante buenas prácticas de fabricación por Shantha Biotechnics, Ltd (Hyderabad, India), y probadas en estudios pre-clínicos en ratones GA129. Todas las formulaciones ensayadas fueron inmunogénicas e indujeron el desarrollo de anticuerpos neutralizantes contra los cuatro serotipos, sin embargo, los títulos de anticuerpos neutralizantes no eran equivalentes, lo que sugiere diferencias en la inmunogenicidad y/o interferencia entre las cepas de los virus contenidos en la vacuna. Actualmente está en curso un ensayo de fase II en niños y adultos. 1

Vacuna TDV del Walter Reed Army Institute of Research y GlaxoSmithKline

Una vacuna TDV preparada a partir de cuatro vacunas monovalentes DENV (DENV1-4) atenuada por pases seriados en células de riñón de perro (PDK) se puso a prueba en bebés, niños y adultos en ensayos clínicos de fase 1 y 2. La vacuna resultó ser segura e inmunogénica en todos los grupos de edad (desde los 12 meses hasta los 45 años de edad). En adultos, las respuestas de anticuerpos neutralizantes tetravalentes oscilaron desde 36 hasta 63 % después de dos dosis de tres formulaciones tetravalentes diferentes. A diferencia de los adultos, se observó la seroconversión en el 100 % de los niños sin antecedente de exposición previa a flavivirus después de dos dosis. En ensayos anteriores, las vacunas monovalentes liofilizadas se combinaron en una preparación tetravalente en el momento de la administración. Recientemente se completó un ensayo de fase 2 en adultos para evaluar una vacuna tetravalente rederivada preparada a partir de cepas de la vacuna con tres pasajes adicionales en las células pulmonares fetales de monos rhesus. Las vacunas monovalentes se formularon a granel con un estabilizador de hidratos de carbono en lugar de albúmina de suero humano y el producto final se liofilizó como una vacuna tetravalente. El signo principal encontrado en los grupos vacunados en comparación con el placebo fue de un exantema autolimitado inespecífico, que se produjo en el 13,6 a 31,8 % de los receptores de la vacuna, según la formulación. La respuesta febril fue similar en los vacunados y los voluntarios inoculados con placebo. La respuesta de anticuerpos tetravalente después de la segunda dosis en individuos no expuestos previamente a DENV fue de 60 a 66,7 % y una tercera dosis ( 5-12 meses después de la segunda dosis) no aumentó las respuestas de anticuerpos tetravalentes. 1

TetraVax-DV

Se han producido muchas vacunas candidatas de DENV LAV, desarrolladas por el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID) utilizando mutagénesis dirigida. Cuatro versiones de la vacuna fueron probadas en un ensayo clínico de fase 1, cada uno de ellos incluyendo una mezcla diferente de componentes diseñados para proteger contra los cuatro virus del dengue. El estudio incluyó a 112 adultos sanos de entre 18 y 50 años de edad que no habían sido expuestos al dengue o virus relacionados. Los participantes se asignaron al azar en cuatro grupos para recibir una sola inyección subcutánea de una de las combinaciones de estas vacunas candidatas tetravalentes. En cada grupo, 20 personas recibieron la vacuna y las otras 8 personas recibieron placebo. Se encontró que las cuatro combinaciones de las vacunas candidatas fueron seguras e inmunogénicas, así como la inducción de producción de anticuerpos contra cada uno de los serotipos de DENVs. Una combinación de la vacuna, en particular, TV003 , dio lugar a la respuesta de anticuerpos más equilibrada contra los DENVs. La vacuna TV003 indujo una respuesta inmune para al menos tres virus en 90 % de los individuos vacunados. Cuarenta y cinco porciento de los vacunados tuvieron anticuerpos contra los cuatro virus del dengue. 15 Lo prometedor de esta vacuna TV003 es que indujo respuestas de anticuerpos sólidas después de una sola dosis.

Vacunas recombinantes de subunidades – Hawaii Biotech/Merck

Se encuentran en distintas etapas de desarrollo clínico y preclínico temprano vacunas candidatas recombinantes de subunidades, basadas principalmente en la proteína E del DENV. Las ventajas de las vacunas recombinantes de subunidades son similares a los de las vacunas inactivadas purificadas. Ciertamente, la posibilidad de un programa de administración acelerado hace que estas vacunas sean candidatas atractivas. En un intento por adoptar la definición de una fuente fiable, asequible para la producción de grandes cantidades de proteínas recombinantes en su conformación natural, se han empleado varios sistemas de expresión para la producción de la proteína E recombinante. Entre estos se encuentran Escherichia coli, Saccharomyces cerevisiae , Pichia pastoris , sistema DHFR de ovario de hámster chino, la expresión del virus vaccinia en células de mamíferos, baculovirus en células Sf9 o cinco altas y las células S2 de Drosophila transformadas de manera estable. Las células S2 de Drosophila transformadas de manera estable son capaces de expresar altos niveles de la proteína E del DENV truncado (80E) en su conformación nativa. Formulaciones tetravalentes de subunidades 80E (con o sin NS1 recombinante) se evaluaron como posibles vacunas candidatas en ratones y primates no humanos (PNHs). Se obtuvo una respuesta inmune equilibrada y protectora demostrada en un ensayo pequeño en PNHs cuando recibieron formulaciones tetravalentes con ISOCOMATRIX® como adyuvante. Actualmente un ensayo de fase 1 de una subunidad de la vacuna candidata tetravalente (V180, anteriormente denominada 80E ) es patrocinado por Merck utilizando alhidrogel o ISOCOMATRIX® como adyuvantes en comparación con la vacuna sin adyuvante. 1

Vacunas basadas en vectores virales y partículas similares al virus

A través de la utilización de partícula similar a virus (VLP) y vectores viales , es posible aproximar más estrechamente la presentación natural de los antígenos de superficie del DENV. Varias vacunas que utilizan estas plataformas están actualmente bajo investigación .

Las vacunas basadas en VLP utilizan transportadores que se autoensamblan para formar VLPs y despliegan el antígeno de interés en la superficie de la partícula. DENV E DIII se detectó en la superficie de VLP usando antígeno del núcleo del virus de la hepatitis B recombinante, pero sólo indujo respuestas de anticuerpos DENV modestos en ratones.

Los vectores virales de adenovirus se han estudiado ampliamente como vehículos para antígenos de la vacuna. Se han descrito dos vacunas candidatas tetravalentes de DENV utilizando vectores adenovirus tipo 5 (AdV5) en estudios en ratones y monos Rhesus donde se ha demostrado que inducen respuestas inmunes tanto humorales como celulares contra los cuatro serotipos de DENVs.

Recientemente, un replicón de virus de la encefalitis equina venezolana fue empleado como un vector para una vacuna candidata TDV. Los estudios iniciales en NHP indican la inducción de respuestas robustas de anticuerpos neutralizantes después de dos dosis administradas con 6 semanas de separación. Además, una formulación tetravalente indujo respuestas de anticuerpos neutralizantes contra todos los 4 serotipos cuando se aplicó a 16 macacos rhesus. Después de la exposición con los DENVs de tipo salvaje, no había viremia para DENV-3 o -4, y redujo significativamente la viremia para DENV-1 y -2 . Más aún, se produjo un refuerzo importante en las respuestas de anticuerpos neutralizantes posterior al reto infeccioso, lo que indica que esta plataforma puede ser útil en una estrategia de inducción de respuestas de refuerzo con LAV. 1

Conclusiones

El dengue es un problema de salud pública importante a nivel mundial que debe ser susceptible de controlar con la introducción de una vacuna segura y eficaz. La preparación temprana es la clave para el logro de estos resultados e incluye la planificación apropiada como evaluaciones de impacto y seguridad de las vacunas. Mejorar y estandarizar el diagnóstico y los sistemas de vigilancia son pasos cruciales para generar estimaciones robustas de la carga de la enfermedad y, finalmente, determinar el impacto de la vacuna, que ayudará a la toma de decisiones con respecto al uso y la introducción de una vacuna contra el dengue. Se necesita trabajar aún más para estar de acuerdo con las mejores prácticas en materia de vigilancia del dengue de modo que los datos puedan ser comparados entre los diferentes países. A medida que la vacuna se introduzca primero en los países de ingresos medios y en desarrollo, las autoridades regulatorias tendrán que implementar sistemas eficaces en el lugar para supervisar la carga de enfermedad. Por último, una mejor comprensión de la inmunopatogénesis del dengue y los factores que influyen en la gravedad de la enfermedad del dengue proporcionará información a largo plazo de la evaluación de impacto y seguridad de estas nuevas vacunas.

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Forma sugerida de citar: Galán Herrera JF. Dengue: ¿Dónde nos encontramos en el desarrollo de una vacuna eficaz? Revista Electrónica Medicina, Salud y Sociedad. [Serie en internet] 2014 enero [citado enero 2014];4(2);225-245 [aprox. 21 p.]. Disponible en: http://www.medicinasaludysociedad.com.

REVISTA ELECTRÓNICA MEDICINA, SALUD Y SOCIEDAD

Universidad Veracruzana, Veracruz, México.

Autor:

Juan Francisco Galán Herrera

Pediatra Infectólogo/Maestro en Ciencias en Investigación Clínica. Director Clínico Centro Coordinador La Red Mexicana de Investigación Clínica en Enfermedades Infecciosas Emergentes, México. Profesor de Bioestadística y Metodología de la Investigación Instituto Politécnico Nacional, México. E-mail franciscogalan[arroba]redmexei.org.mx

Fecha de recepción: 03 de diciembre de 2013; Fecha de aceptación: 07 de enero de 2014.