Su nombre tiene origen en la advocación a San Luis, Rey de Francia (Luis IX de Francia), su santo patrono, y en referencia a las ricas minas de la región boliviana de Potosí.
Fue fundada en las postrimerías del siglo XVI y durante la época del virreinato de Nueva España llegó a ser considerada como uno de los más importantes centros en los rubros minero, agrícola, ganadero, comercial, cultural, religioso, administrativo y político.
Tuvo destacada participación en la lucha por la independencia de México (1810-1821) y durante todo el siglo XIX y principio del siglo XX, fue un activo centro político, militar, ideológico y religioso.
Se le considera la cuna de la Revolución mexicana, por haber sido redactado en ella el Plan de San Luis …ver más…

...existían innumerables pueblos salvages... (sic), ...en las cercanías de un lugar denominado como "La Tangamanga".
Dicho territorio estuvo ocupado desde mucho antes de la conquista española por varios pueblos, a los que los mexicas denominaban "Quachíchitl (castellanizado como "huachichiles"). Estos pueblos, de organización nómada, se opusieron feroz y tenazmente durante varias décadas al avance y asentamiento de los españoles. Rechazando la evangelización, llevaron a cabo en la segunda mitad del siglo XVI una guerra de guerrillas contra los españoles (1540-1603), atacando a los viajeros y a los misioneros franciscanos e interrumpiendo a menudo la circulación en la Ruta de la Plata que llevaba de Zacatecas a la Ciudad de México.
Los conquistadores, por su parte, establecieron fuertes permanentes en la frontera noreste como centros de colonización y defensa, e intentaron reducir a la esclavitud - inicialmente - a los chichimecas. No sería sino hasta la última década del siglo XVI en que la decisión de asentar en dichos lugares a más de 400 familias tlaxcaltecas (y posteriormente purépechas), en régimen de encomienda, comenzaría a consolidar el avance de los españoles.
Esto representó un cambio respecto del extremismo sostenido por el ayuntamiento mexicano en el Tercer Concilio Provincial, (el cual había solicitado permiso para exterminar a los chichimecas), siendo la táctica del Virrey Don Luis II de Velasco, confiar en la sumisión por medio del