La disfunción del ciclo celular y su relación con el cáncer
Resumen
El ciclo celular es un proceso mediante el cual la
célula se divide formando nuevas células hijas, en
este proceso encontramos diferentes fases cada una con su
importancia, y entre éstas fases se encuentran puntos de
control que ayudan a que la división celular se realice
correctamente. Cuando estos puntos de control fallan debido a
diferentes factores, éstos permiten que las células
mutantes se reproduzcan y sigan generando más
células mutantes generando así tumores que pueden
ser cancerígenos, y que finalmente pueden provocar la
muerte en el ser vivo.
Ciclo
celular
Comprende dos etapas muy diferentes:
a) La división celular o período en
el que se forman las dos nuevas células hijas a partir de
la célula inicial. A este periodo se le denominará
fase M o (mitosis) y como estudiaremos más adelante
comprende el reparto equitativo del núcleo
(cariocinesis) y el del citoplasma
(citocinesis).
b) La interfase, o período de crecimiento
celula r, que comprende el tiempo que transcurre entre dos
divisiones sucesivas. Comprende como veremos tres fases: G1,
S
y G2, aunque en algunas células como
veremos puede existir otra fase llamada G0.
· Interfase
La duplicación del ADN sólo tiene lugar
durante un período limitado de la interfase denominado
fase S (síntesis de ADN).
Debido a ello la interfase se divide en tres
fases:
La fase G1 (del inglés gap, espacio
vacío o separación). La fase G1 comienza
después de la división celular y es un periodo de
crecimiento general y de duplicación de los
orgánulos citoplasmáticos. Es una etapa de intensa
actividad metabólica, donde los genes se transcriben y
traducen para sintetizar las proteínas necesarias para su
crecimiento. Suele durar unas 11 horas.
La fase S (síntesis de ADN). Cuando la
célula adquiere un determinado tamaño, debe
prepararse para su división; para ello, previamente
duplica su contenido génico con el fin de que cada
célula hija contenga una copia idéntica del genoma
(conjunto de cromosomas de la célula). En esta fase tiene
lugar por tanto, la síntesis de DNA; también tiene
lugar la síntesis de histonas y de otras proteínas
cromosómicas, que se unen rápidamente al ADN
recién sintetizado. En este periodo también se
duplican los dos centriolos que forman parte del
centrosoma; primero los centriolos se separan y luego,
cerca de la base de cada centriolo, empieza a crecer un centriolo
hijo en dirección perpendicular a él. Los dos pares
de centriolos permanecen incluidos en un único centrosoma
hasta que comienza la división celular. Esta fase dura
aproximadamente ocho horas.
La fase G2. Es un período de
preparación para la puesta en marcha de la mitosis;
durante este periodo la célula contiene doble cantidad de
ADN que cuando se encuentra en G1. Es una etapa en la que se
transcriben y traducen ciertos genes con el fin de sintetizar
determinadas proteínas necesarias para la división
celular. Tiene una duración aproximada de cuatro
horas.
A continuación como etapa final del ciclo
comenzaría la etapa M en la que las células
se dividen y reparten equitativamente su contenido nuclear
(mitosis) y citoplasmático (citocinesis)
entre las dos células hijas. Suele durar una
hora.
A partir de la fase M, la célula puede entrar de
nuevo en la fase G1 y comenzar así otro ciclo celular, o
bien pueden cesar de dividirse y entrar en la fase G0,
durante la cual experimenta una serie de transformaciones que
conducen a la diferenciación celular, de manera que
la célula se especializa y expresa aquellos genes que le
permiten desempeñar su actividad concreta en un
tejido.
El
cáncer
El cáncer es un conjunto
de enfermedades en las cuales el organismo produce un
exceso de células malignas (conocidas como
cancerígenas o cancerosas), con crecimiento y
división más allá de los límites
normales, (invasión del tejido circundante y, a
veces, metástasis). Hay algunas propiedades que
diferencian a los tumores malignos de los benignos, que son
limitados y no invaden ni producen metástasis. Las
células normales al sentir el contacto con las
células vecinas inhiben la reproducción, pero las
células malignas no tienen este freno. La mayoría
de los cánceres forman tumores pero algunos no (como
la leucemia).
El cáncer puede afectar a todas las edades,
incluso a fetos, pero el riesgo de sufrir, los canceres
más comunes se incrementa con la edad. El cáncer
causa cerca del 13% de todas las muertes. De acuerdo con
la Sociedad Americana del Cáncer, 7,6 millones de
personas murieron de cáncer en el mundo
durante 2007.
El cáncer es causado por anormalidades en el
material genético de las células. Estas
anormalidades pueden ser provocadas por agentes
carcinógenos, como
la radiación (ionizante, ultravioleta,
etc), de productos químicos (procedentes de la industria,
del humo del tabaco y de la contaminación en general, etc)
o de agentes infecciosos. Otras anormalidades genéticas
cancerígenas son adquiridas durante
lareplicación normal del ADN, al no corregirse
los errores que se producen durante la misma, o bien
son heredadas y, por consiguiente, se presentan en
todas las células desde el nacimiento (causando una mayor
probabilidad de desencadenar la enfermedad). Existen complejas
interacciones entre el material genético y los
carcinógenos, un motivo por el que algunos individuos
desarrollan cáncer después de la exposición
a carcinógenos y otros no. Nuevos aspectos de
la genética del cáncer, como
la metilación del ADN y los microARNs,
están siendo estudiados como importantes factores a tener
en cuenta por su implicación.
Las anormalidades genéticas encontradas en las
células cancerosas pueden ser de tipo mutación
puntual, translocación, amplificación,
deleción, y ganancia/pérdida de todo
un cromosoma. Existen genes que son más susceptibles
a sufrir mutaciones que desencadenen cáncer. Esos genes,
cuando están en su estado normal, se
llaman protooncogenes, y cuando están mutados se
llaman oncogenes. Lo que esos genes codifican suelen ser
receptores de factores de crecimiento, de manera que la
mutación genética hace que los receptores
producidos estén permanentemente activados, o bien
codifican los factores de crecimiento en sí, y la
mutación puede hacer que se produzcan factores de
crecimiento en exceso y sin control.
El cáncer es generalmente clasificado
según el tejido a partir del cual las
células cancerosas se originan.
Un diagnóstico definitivo requiere un
examen histológico, aunque las primeras indicaciones
de cáncer pueden ser dadas a partir
de síntomas o radiografías. Muchos
cánceres pueden ser tratados y algunos curados,
dependiendo del tipo, la localización y la etapa o estado
en el que se encuentre. Una vez detectado, se trata con la
combinación apropiada
de cirugía, quimioterapia y radioterapia.
Según investigaciones, los tratamientos se especifican
según el tipo de cáncer y, recientemente,
también del propio paciente. Ha habido ademas un
significativo progreso en el desarrollo de medicamentos que
actuan especificamente en anormalidades moleculares de ciertos
tumores y minimizan el daño a las células normales.
El diagnóstico de cáncer en pacientes está,
en gran medida, influenciado por el tipo de cáncer,
así como por la etapa o la extensión de la
enfermedad (frecuentemente en estados iniciales suele ser
confundido con otras patologías si no se realizan
los diagnósticos diferenciales adecuados). La
clasificación histológica y la presencia
de marcadores moleculares específicos pueden ser
también útiles en el diagnóstico, así
como para determinar tratamientos individuales.
2.1. Epidemiología del cancer
Los siguientes son algunos
datos epidemiológicos del
cáncer:
Frecuencia: El cáncer es la segunda causa
principal de muerte, detrás de las enfermedades
cardiovasculares. Sin embargo, los fallecimientos por estas
últimas están disminuyendo, mientras que las
muertes por cáncer están aumentando. Se estima
que a lo largo del siglo XXI el cáncer
será la principal causa de muerte en los
países desarrollados. A pesar de esto, se ha producido
un aumento en la supervivencia de los pacientes con
cáncer.Para conocer los casos nuevos de cáncer que
se diagnostican en una población a o largo de un
periodo de tiempo, se utilizan los denominados registros
poblacionales de cáncer, los cuales se ocupan de
recoger de una forma sistemática, continuada y
estandarizada la información necesaria para obtener
datos de incidencia de cáncer y estudiar su
distribución por edad, sexo, características
tumorales, así como su evolución a lo largo del
tiempo.Causa del cáncer: No se sabe de una causa
única y específica, pero se conocen muchos
factores de riesgo que precipitan su aparición o
predisponen a ella. El principal factor de
riesgo es la edad o el envejecimiento, ya que dos
terceras partes de todos los casos de cáncer ocurren a
cualquier edad. El segundo factor de riesgo es
el tabaquismo, y los siguientes son: la dieta,
el sedentarismo, la exposición solar y
otros estilos de vida. Sea como fuera, no es posible
pensar en el cáncer como una enfermedad de causa
única, sino más bien como el resultado final de
una interacción de múltiples factores, entre
los cuales se incluyen el medio ambiente,
los hábitos alimenticios, la herencia
genética, etc. En la actualidad se realizan infinidad
de estudios epidemiológicos que tratan de buscar
asociaciones de toda índole con el cáncer.
Así, por ejemplo, para discernir entre genética
y ambiente, existen estudios que comparan la incidencia de
distintos tipos de cáncer en una población de
origen con la incidencia de los mismos en una
población emigrante en otro ambiente (cáncer de
seno en Colombia con cáncer de seno en sucesivas
poblaciones de emigrantes colombianos en España
por dar un ejemplo).
2.1.1 Morfología del cáncer
Las células tumorales tienen una
morfología alterada que depende de la
diferenciación celular y de la anaplasia.
La diferenciación celular: De un tumor
es el grado en el que las células cancerosas se
asemejan a las células no cancerosas de las que
proceden, tanto morfológica como funcionalmente. Las
células sanas que constituyen el organismo
están muy diferenciadas, lo que les permite realizar
funciones específicas.La anaplasia: Es la ausencia de
diferenciación que conlleva a una falta de
especialización o de función celular y,
generalmente, cuanto más indiferenciado sea un
cáncer, más alta es su velocidad de
crecimiento. En general, lo que diferencia
un cáncer maligno de otro benigno, es la
capacidad que poseen sus células de lograr una
trasvasación exitosa (o metástatizar), que se
define como la capacidad que posee una célula tumoral
de infiltrarse al torrente sanguíneo (o
linfático), mediante la ruptura de moléculas de
adhesión celular que sujetan a las células a la
membrana basal, con posterior destrucción de esta
última. Esta característica que se adquiere
luego de sucesivas alteraciones en el
material genéticocelular, donde es común
observar cromosomas fragmentados, pérdida
de genes supresores de tumores (como el p53 o el
bcl3), receptores de señales mutados autoinductivos
(etapa avanzada de diferenciación), es la que origina
el proceso de metástasis; es decir, la
invasión y destrucción de tejidos. Dicho
proceso de trasvasación posee una escasa eficiencia,
que es del orden de 1 en 10.000 casos. La baja eficiencia se
debe principalmente a la actividad del sistema
inmunitario.
Según recientes trabajos de investigación,
en general, una única mutación en el material
genético celular no es la responsable de transformar a una
célula sana en cancerosa; por el contrario, se requieren
múltiples mutaciones (que a la postre suelen degenerar en
aberraciones cromosómicas), las cuales son generadas ya
sea por sucesivos ciclos replicativos o por factores externos
inductores de la carcinogénesis (químicos,
físicos y/o biológicos); en donde exista
algún daño específicamente en la secuencia
de exones de protooncogenes y de genes supresores de
tumores, que son los encargados de regular el ciclo celular y la
muerte celular programada (apoptosis) respectivamente, en un
lenguaje menos académico la apoptosis es comparable a un
suicidio, con el fin de preservar la integridad celular del
tejido conservando en el mismo solo células sanas.
Cualquier otra mutación desencadenará en la
transcripción de genes p53, p21 y p16 responsables, entre
otros, de la apoptosis. De esta manera, es posible entonces
establecer una relación entre envejecimiento y
cáncer por las causas mencionadas, dado a que la mayor
parte de los pacientes que padecen cáncer tienen edades
avanzadas, aunque existen patologías cancerosas
típicamente puerperiles, juveniles o del adulto joven. En
etapas tempranas, donde existe una bajo nivel de
diferenciación de estas células, se observa que la
frecuencia de replicación es ligeramente mayor a la
esperada; pero, aún en estas condiciones, las
células siguen cumpliendo con las funciones normales
propias del tejido. Luego, en estados más avanzados, es
posible detectar cambios en la bioquímica celular, donde
aparecen enzimas y proteínas que no son propias del tipo
celular, como nuevas proteínas canal (usualmente son las
responsables de evacuar selectivamente altas concentraciones de
quimioterápicos, y por ende de generar resistencia a los
mismos), presencia de telomerasa, gradiente continuo
(patológico) de segundos mensajeros intracelulares que
participan en la transducción de señales,
secuencias promotoras del ADN dañadas, etc.
2.1.2 Crecimiento tumoral
El crecimiento tumoral tiene las siguientes
características:
Acelerado por un aumento de la división
celular que hace que las células tumorales se
encuentran en continuo ciclo celular con un exceso
de proliferación celular.Descontrolado, debido a que no se deja influir por
los factores de crecimiento ni otros
estímulos externos.
Un estudio español sugiere que el crecimiento
tumoral tambien se puede controlar con factores
externos.
2.1.3 Invasión local
La invasión es la capacidad que tienen las
células tumorales de infiltrar o penetrar en los tejidos
normales y en los vasos sanguíneos, y de ahí
empezar la metástasis. La invasión es debida
a:
Angiogénesis o
neovascularización: Es la capacidad de formar
nuevos vasos sanguíneos por medio de la
secreción de factores de crecimiento, como el factor
de crecimiento del endotelio vascular (VEGF). Los nuevos
vasos son indispensables para la nutrición de las
células tumorales y de las
metástasis.Adherencia celular: Es el anclaje de la
célula tumoral por medio de la adquisición de
receptores específicos a la membrana basal y
a la matriz extracelular. Estos receptores son
para integrinas, MAC y caderinas.Proteolisis: Es la destrucción de la
membrana basal y de la matriz celular mediante la
secreción de enzimas, como las colagenasas, que
destruyen el colágeno, y así poder abrirse
camino entre estas estructuras.Movilidad: Es la migración o
locomoción de las células malignas a
través de la matriz celular para llegar a un vaso
sanguíneo o linfático, intravasarse, ser
transportadas por la corriente sanguínea hasta lechos
capilares distantes, extravasarse, y migrar una cierta
distancia para iniciar la nueva formación de una
colonia (metástasis).
2.2. La biología molecular del
cancer
La transformación maligna de las
células normales consiste en la adquisición
progresiva de una serie de cambios genéticos
específicos que actúan desobedeciendo los fuertes
mecanismos antitumorales que existen en todas las células
normales. Estos mecanismos incluyen:
La regulación de la transducción
de señales.La diferenciación celular.
La apoptosis.
La reparación del ADN.
La progresión del ciclo
celular.La angiogénesis.
La adhesión celular.
2.2.1 Carcinogénesis
La carcinogénesis es la formación del
cáncer por medio de los carcinógenos o de
enfermedades genéticas.
La carcinogénesis se inicia con reacciones de
fosforilación en las cuales intervienen las ciclinas
ejemplo ciclinas, dependientes 2 y 28 (CDK 2 y 28). En cada fase
del ciclo celular normal participan además las ciclinas A,
B, B2, C, D1, D2, D3, E, F, G1, G2, H, I, K, T1 T2. En la fase S;
el complejo ciclina E y CDK2 que intervienen en el inicio de la
replicación del genoma, durante la separación de
las hebras del ácido desoxirribonucleico (ADN) y en la
síntesis del ADN, también actúan como
inhibidores de estímulos carcinogénicos. Así
mismo las ciclinas D1, D2 y D3 colaboran en la muerte celular
programada (apoptosis) y las restantes intervienen en la
proteólisis para regular el ciclo.
2.2.1.1 La célula
neoplásica.
Los cambios celulares ocurren en cualquiera etapa del
ciclo celular al sustituir aminoácidos se alteran; la
expresión cromosomal, los genes, y enzimas y provocan
cambios que se manifiestan: con un aumento de los factores del
crecimiento celular, desaparición de su habilidad
apoptótica, dispersión de las células
malignas a otros tejidos, la modificación de su
arquitectura, y la formación de un tumor. Los cambios se
dan porque la célula es estimulada por múltiples
factores carcinogénicos estos repercuten en las
biomoléculas como: las integrinas (proteínas) que
participan en la estructuran de la pared celular, la membrana
celular está constituida por integrinas que miden 280
Å de longitud actúan como: receptores de
señales que llegan al interior de la célula para
regular la organización del citoesqueleto, activan los
señalamientos para la cascada de las cinasas, modulan el
ciclo y la expresión de los genes p53 y p21 además,
participan en la activación celular y dan señales
para la protección interna y externa de la célula
cuando es atacada por agentes físicos, químicos y
biológicos.
2.2.2 Genética del cáncer
El cáncer es una enfermedad
genética producida por
la mutación de determinados genes en
una célula determinada, que adquiere las
características del cáncer. Estos genes son de tres
tipos:
Oncogenes: Son genes mutados que promueven la
división celular, procedentes de otros
llamados protooncogenes(los cuales tienen una
función normal), encargados de la regulación
del crecimiento celular. Su herencia sigue un patrón
autosómico dominante. Suelen ser receptores de
membrana (hormonas y otros factores). Hay más de
100 clases de oncogenes descritos hasta el
momento.Genes supresores tumorales: Son los encargados de
detener la división celular y de provocar
la apoptosis. Cuando se mutan estos genes, la
célula se divide sin control. Suelen ser factores de
control transcripcional y traduccional. Cuando pierden su
función normal (por deleción,
translocación, mutación puntual) se originan
los tumores.Genes de reparación del ADN: Cuando el
sistema de reparación es defectuoso como resultado de
una mutación adquirida o heredada, la tasa de
acumulación de mutaciones en el genoma se eleva a
medida que se producen divisiones celulares. Según el
grado en que estas mutaciones afecten a oncogenes y genes
supresores tumorales, aumentará la probabilidad de
padecer neoplasias malignas.
2.2.3 Naturaleza clonal del cáncer (teoría
monoclonal)
Los cánceres se originan a partir de una
célula única, tras la suma de múltiples
mutaciones en el genotipo para que se transforme en
un fenotipo maligno en el transcurso de varios
años, dando lugar a un clon de células, que es el
tumor.
Actualmente se acepta la teoría de Sell y Pierce,
que promueve que la mutación, iniciación y la
transformación maligna ocurre en la célula
progenitora o "stem cell", debido a un bloqueo de su
maduración. Las mutaciones en células
somáticas no resultarían en cáncer, ya que
son células maduras con vida corta y que normalmente van a
la apoptosis antes que nuevas mutaciones puedan
desdiferenciarlas.
La agresividad y poder metastásico del tumor va a
depender de la etapa de maduración celular en que se
produce la mutación. Los tumores derivados de una
célula madre en maduración precoz
metastizarán rápidamente y tendrán un
fenotipo más heterogéneo y aquellos derivados de
una célula madre en etapa más tardía
serán menos metastizantes y de fenotipo más
homogéneo.
¿La
disfunción del ciclo celular es igual que el
cáncer?
3.1 La carcinogénesis y la disfunción
del ciclo celular
La célula cuenta con genes propios de acuerdo a
su especialización y están en disposición de
encendido o apagado con una secuencia específica
fundamentada en un tiempo intervienen en la actividad celular que
se rige por eventos que ocurren desde la vida embrionaria hasta
la vida adulta; permiten el funcionamiento correcto de los
órganos y sistemas con la participación del
ácido desoxirribonucleico-ADN, formado por una secuencia
de cuatro químicos simples con arreglos y patrones
diferentes que determinan las diferencias físicas en los
humanos aún entre miembros de la misma familia llamados
químicos de la vida y son: Adenina (A), Timina (T),
Citosina (C), Guanina (G). Son compuestos simples; la A y G son
purinas, la C y T son pirimidinas. La adenina está siempre
unida a la timina, la guanina con la citosina y en cada
unión se encuentra un azúcar simple
(desoxirribosas), estas bases forman los arreglos de la vida su
secuencia se determina como una canción con resultados
estéticos donde el autor de esta sinfonía de vida
es el ADN que contiene una doble hélice con notas
arregladas en diferente forma que proporciona el sonido
sinfonía viviente que transmite mensajes útiles a
los organelos de las células para que sinteticen enzimas,
hormonas y otras proteínas que intervienen en todos los
procesos necesarios para la vida.
El ADN transporta el código genético de la
vida y determina una secuencia diferente en cada persona; lleva
la información que transmiten los padres durante la
gestación, además, el ADN controla todos los
procesos durante la vida al sufrir daño su maquina
genética participa en la malignidad. Evento que se realiza
en etapas y provoca cambios; etapa 1.- Proliferación;
aumenta en número y tamaño, la célula se
transforma en células neoplásicas hay crecimiento
nuevo, hecho que fundamenta el proceso de carcinogénesis,
es el inicio del cáncer 2.- Hiperplasia; aumenta el
tamaño 3.- Metaplasia; cambia su estructura básica,
hay crecimiento de la zona con formación de un tumor
maligno. 4.- Metastasis; en esta etapa hay diseminación de
las células malignas a los tejidos de otros
órganos. Es incontrolable el proceso que ocurre en las
poblaciones de animales y vegetales.
La carcinogénesis es un problema de salud
pública mundial. Ocasionado por factores de riesgo
químicos, físicos, biológicos asociados a
mutaciones genéticas, daño a la máquina del
ADN los genes que mutan son de grupos celulares
específicos. Alteran una o más de las fases del
ciclo celular lo enferman provocando el proceso del
cáncer, la célula maligna crece rápidamente,
inhibe su apoptosis ocasiona cambios en su estructura, se inicia
la proliferación, hiperplasia, metaplasia,
formación del tumor, angiogénesis, y
metástasis. No todos los carcinogénicos son
mutágenos ni todas las mutaciones son por
carcinogénicos.
Autor:
Giovanny Andres Giraldo
Barbosa
Yuliana Catalina Reyes
Rico
Juan Alejandro Rios
Osorio
Oscar Julian Peña
UNIVERSIDAD DEL TOLIMA
FACULTAD DE CIENCIAS
PROGRAMA DE BIOLOGIA
IBAGUE
2012
PRESENTADO A : Liliana Francis Turner
Ph.D