Gluconeogénesis

Introducción

La gluconeogénesis es la síntesis de
glucosa nueva (i.e. glucosa que no viene del glicógeno).
La producción de glucosa a partir de otros metabolitos es
necesaria para el uso como fuente de energía por el
cerebro, testículos, eritrocitos, y medula renal debido a
que la glucosa es la única fuente de energía para
estos órganos. Durante la hambruna, sin embargo, el
cerebro puede obtener energía a partir de cuerpos
cetónicos, que se convierten en acetil-CoA. Los esqueletos
de carbono primarios utilizados para la gluconeogénesis se
derivan de piruvato, lactato, glicerol y la alanina amino
ácidos y la glutamina. El hígado es el el sitio
principal de la gluconeogénesis, sin embargo, como veremos
a continuación, el riñón también se
ha un papel importante que desempeñar en esta
vía.

La síntesis de glucosa a partir de precursores de
tres o cuatro carbonos es esencialmente el reverso de la
glucólisis. Las características más
importantes de la vía de la gluconeogénesis se
diagraman a continuación.

Reacciones de la gluconeogénesis. Las reacciones
de "bypass" se indican en verde al igual que la de la
fosfoglicerato cinasa. Se incluye esta última
reacción debido a que cuando esta es parte de la
gluconeogénesis se consume energía. La
gluconeogénesis de dos moles de piruvato a 2 moles de
1,3-bifosfoglicerato consume 6 moles de ATP. Esto hace que el
proceso de la gluconeogénesis sea muy costoso desde el
punto de vista energético considerando que la
glucólisis del piruvato solamente produce 2 moles de ATP.
Note que se necesitan varios pasos para ir de 2 moles de
1,3-bifosfoglicerato a 1 mole de fructosa-1.6-bifosfato. Primero,
existe una reversión de la reacción de la
gliceraldehido-3-fosfato deshidrogenasa que requiere NADH. Cuando
el lactato es el sustrato de la gluconeogénesis el NADH se
obtiene de la reacción de la lactato deshidrogenasa, y
cuando el sustrato es el piruvato el NADH se obtiene de la
reacción de la malato deshidrogenasa. Segundo, 1 mol de
gliceraldehido-3-fosfato debe ser isomerizada a DHAP y luego un
mol de DHAP puede condensarse a una mol de
gliceraldehido-3-fosfato para formar 1 mol de
fructosa-1,6-bifosfato en una reacción reversa de la
aldolasa. La mayoría de tejidos, no el hígado, no
tienen la enzima glucosa-6-fosfatasa y por tanto la
glucosa-6-fosfato que se genera en estos tejidos seria un
sustrato para la síntesis de glicógeno. En los
hepatocitos las reacciones de la glucosa-6-fosfatasa permiten al
hígado proveer a la sangre con glucosa libre. Recuerde que
debido al alto Km de la glucocinasa hepática la
mayoría de la glucosa no será fosforilada y se
moverá siguiendo su gradiente de concentración
fuera de los hepatocitos a la sangre. Coloque el cursor sobre los
intermediarios metabólicos para ver sus
estructuras.

Las tres reacciones de la glucólisis que proceden
con una gran carga de energía libre negativa son evitadas
"bypassed" en la gluconeogénesis utilizando diferentes
enzimas. Estas son las reacciones de la piruvato cinasa,
fosfofructocinasa-1 (PFK1) y hexocinasa/glucocinasa. En el
hígado o en la corteza renal y en algunos casos en el
músculo esquelético, la glucosa-6-fosfato (G6P) que
se produce en la gluconeogénesis puede ser incorporada al
glicógeno. En este caso el tercer "bypass" a la altura de
la reacción catalizada por la glicógeno
fosforilasa. Debido a que el músculo esquelético no
tiene glucosa-6-fosfatasa este no puede secretar glucosa a la
sangre por lo que la gluconeogénesis en este tejido es un
mecanismo para generar glucosa para almacenamiento en forma de
glicógeno.

De Piruvato a Fosfoenolpiruvato (PEP),
"Bypass" 1

La conversión de piruvato a PEP requiere la
acción de dos enzimas mitocondriales. La primera
reacción requiere de ATP y es catalizada por la piruvato
carboxilasa (PC). Como implica el nombre de la enzima, el
piruvato es carboxilado para formar oxaloacetato (OAA). El CO2 de
esta reacción esta en la forma de bicarbonato (HCO3-).
Esta es una reacción anapletórica ya que puede ser
utilizada para llenar el ciclo tricarboxílico o ciclo de
Krebs. La segunda enzima en la conversión de piruvato a
PEP es la PEP carboxicinasa (PEPCK). La PEPCK requiere de GTP en
la descarboxilación de OAA para formar PEP. Debido a que
la PC incorpora CO2 al piruvato y subsecuentemente este es
liberado en la reacción de la PEPCK, no existe una
fijación neta de carbono. Las células humanas
contienen cantidades similares de la enzima PEPCK en la
mitocondria y en el citosol por lo que esta segunda
reacción de la gluconeogénesis puede realizarse en
cualquiera de estos compartimientos celulares.

Para que la gluconeogénesis prosiga, el OAA
producido por la PC necesita ser transportado desde la
mitocondria al citosol. Sin embargo, no existe un mecanismo de
transporte para su transferencia directa y el OAA no se difunde
libremente. El OAA mitocondrial puede llegar al citosol por tres
vías, conversión en PEP (como se indico
anteriormente por acción de la PEPCK mitocondrial),
transaminación a aspartato o reducción a malato,
todos estos pueden transportarse al citosol.