Desconexiones ilógicas c-c, vía la desconexión de dos grupos funcionales (página 2)

En realidad los epóxidos también permiten
obtener otros compuestos 1,2 dioxigenados, cuando es abierto por
un nucleófilo como los alcóxidos por ejemplo. Los
aldehídos y cetonas, también sirven como
moléculas precursoras para preparar los epóxidos,
cuando son tratados con
iluros de azufre.

Electrófilos "ilógicos"

Las moléculas 1,2-dioxigenadas, también
pueden construirse empleando electrófilos ilógicos;
los reactivos mas importantes de este tipo son los compuestos
carbonílicos alfa-halogenados obtenidos por
halogenación de la forma enólica de un compuesto
carbonílico.

La halogenación de cetonas, permite
obtener compuestos 1,2 difuncionalizados, debido a que el
halógeno es un buen grupo saliente
y puede sustituirse fácilmente con otros
nucleófilos. El mecanismo de reacción implica la
formación de un enol termodinámico.

Sin embargo, la halogenación de aldehídos
y ácidos no
resulta tan simple, debido a los bajos rendimientos, por lo que
se han ideado alternativas de halogenación muy
interesantes.

Otro método
para obtener a-hidroxiácidos, consiste en la
hidrólisis de a-haloácidos (reacción de
Hell-Volhar-Zelinsky)

Compuestos
1,4-dioxigenados (1,4-diO)

En este tipo de compuestos, la desconexión
conduce también a un sintón lógico y a otro
sintón ilógico (no natural), que puede ser un
nucleófilo o un electrófilo, cuyo equivalente
sintético, tiene que ser todavía reelaborado
adecuadamente, para poder ser
utilizado en la reacción química.

2.1. Compuestos
1,4-dicarbonílicos

2.1.1. Compuestos 1,4-
dicetónicos

La desconexión de estos sustratos puede conducir
a:

• a. Un sintón aniónico
  lógico y un sintón catiónico
  ilógico

• b. Un sintón catiónico
  lógico y un sintón aniónico
  ilógico

• Compuestos 1,4-cetoésteres

Los ?- cetoésteres, los 1,4-diésteres y
los 1,4- diácidos se pueden desconectar a un sintón
catiónico natural, cuyo equivalente sintético es un
compuesto carbonílico a, ãY insaturado, y al
sintón aniónico no natural (-) COOR, cuyo
equivalente sintético es el ion cianuro.

Proponer un diseño
de síntesis,
a partir de materiales
simples y asequibles para las siguientes
moléculas:

Michael, sobre una cetona vinílica,
que se puede preparar por la reacción de Mannich, seguida
de la eliminación de Hoffmann.

Síntesis. La
última etapa, para llegar a la MOb 35, requiere de la
utilización de la reacción de Nef.

El uso de nitroalcanos o nitroarenos, genera como
producto
cetonas, por la reacción de Nef, razón por la cual
esta metodología solo es aplicable a compuesto
1,4-cetoésteres, 1,4-cetocetonas y
1,4-cetoaldehidos.

Análisis El
ácido carboxílico de la MOb 36, debe transformarse
en un grupo éster estable, luego desconectar por el
epóxido, se debe entender que el doble enlace del anillo
es más reactivo a la epoxidación, que el otro
grupo. La desconexión a,ãY-insat CO, permite formar
una estructura
más fácil de desconectar por losmodelos
dioxigenados presentes en la molécula
intermedia.

Síntesis. El
único cuidado que se debe tener en esta síntesis e
la epoxidación del doble enlace anular, más
reactivo que el doble enlace vinílico, luego las
reacciones para llegar a la síntesis de la Mob 36, son
conocidas en sus altos rendimientos

• Compuestos
  (-hidroxicarbonílicos

Un compuesto ?-hidroxicarbonílico corresponde al
modelo 1,4-diO, razón por la cual, la desconexión
del mismo, proporciona un sintón aniónico
lógico y un sintón catiónico ilógico,
cuyo equivalente sintético puede ser un
epóxido

Otras estrategias
que utilizan sintones "ilógicos"

• Adición de triple enlace

La adición de un triple enlace, como grupo
funcional, entre dos funciones
oxigenadas en posición 1,4, permite trabajar con una
desconexión basada en la química de los
acetiluros.

Proponer un plan de
síntesis para la MOb 40:

Análisis. Una primera IGF en la
Mob 40, permite comprender la adición necesaria de
instauraciones hacia un grupo acetiluro central, que tuvo que
combinarse necesariamente con dos precursores
carbonílicos.

Síntesis. El diacetiluro o acetiluro por
etapas, se combina con moléculas de aldehídos
diferentes, se hidrogenan la molécula intermedia formada y
seguidamente se oxida los alcoholes de
la misma al compuesto dicetónico Mob 40.

Las ?-lactonas, pueden también prepararse de
manera análoga, como se muestra a
continuación:

• Adición del grupo COOR como grupo
  activante

La adición del grupo COOR, además de
activar el sintón aniónico, facilita la
desconexión de una molécula 1,4 diX.

descarboxila para llegar a la Mob
41.

oxidación de Wacker, forme el
compuesto dicarbonilico.

Síntesis. El bromuro de alilo
alquila el aldehído, el producto se oxida y luego se cicla
en medio básico, para formar la Mob 42

.

Síntesis. La enamina con carbono
secundario, se obtiene utilizando una amina secundaria
voluminosa. El compuesto 1,5-diCO, se cicla por anelación
de Robinson y luego en medio básico se hace reaccionar con
el a bromo éster. El compuesto dicetónico
resultante se reduce con LiAlH4 y luego en medio ácido se
forma la lactona MOb 43[1]

Análisis. El primer
IGF de la Mob 44, lo transforma en el precursor 1,3-diCO, la
desconexión de esta última molécula, genera
un precursor con dos relaciones 1,4-diCO, se continúa con
la desconexión indicada, que requerirá el uso de un
bromuro de alilo.

.

Así se puede partir del benceno y el
anhídrido malónico.

Compuestos 1,2 y
1,4 difuncionalizados por reconexiones

Otro método que produce compuestos 1,2 y
1,4-difuncionalizados consiste en la ruptura oxidativa de enlaces
dobles por el ozono para generar dos carbonilos, que
variarán de acuerdo a las condiciones de reacción.
Así, la ozonólisis, seguida del dimetilsulfuro
(Me2S) genera aldehídos, del peróxido de hidrogeno
ácidos y del borohidruro de sodio alcoholes.

La estrategia, consiste en la reconexión de los
carbonos oxigenados (alcoholes, aldehídos, cetonas o
ácidos), en las relaciones de distancia, 1,2 y 1,4 diO,
para formar el correspondiente alqueno del cual se supone
derivaron por la reacción de ozonólisis.

Los éteres son resultado de la aplicación
de la síntesis de Williamson y el diol de la
reacción del diacetiluro sobre aldehídos, como
material de partida.

la acetona en medio
básico.

Problemas

Proponer un plan de síntesis, partiendo de
materiales simples y económicos, para cada una de las
siguientes moléculas:

Compuestos
1,6-difuncionalizados

Los compuestos 1,6 difuncionalizados, preferentemente
utilizan la estrategia de la reconexión para su respectiva
síntesis; esta estrategia, puede muy bien combinarse con
la reacción de Diels-Alder, que en general forma como
productos,
aductos olefínicos de seis eslabones o la reducción
de Birch de anillos bencénicos, que igualmente genera
productos olefínicos de seis eslabones

• Compuestos 1,6 dioxigenados

Proponer un diseño de síntesis para las
siguientes moléculas orgánicas:

El alqueno formado es un típico aducto de de
Diels –Alder, entre el ciclopentadieno y el
crotonaldehido

Síntesis. Por la reacción
de Diels-Alder, se forma el aducto anhídrido
cíclico, que luego de ser hidrolizado es reducido al
respectivo alcohol, que por Williamson se transforman en
éteres.

El ciclohexeno se abre por
ozonólisis oxidativa y los grupo ácidos reaccionan
en medio ´-acido con el alcohol metílico para
transformarse en la MOb 51

Análisis: Inicialmente se
desconecta la MOb 52, siguiendo el modelo a,ãY-insat. CO,
originándose así, una molécula precursora
con relación 1,6-diCO, que puede ser reconectado a un
hexacicloalqueno disustituído, que se funcionaliza a otra
molécula a,ãY-insat CO para su desconexión y
la generación de un equivalente sintético con
relación 1,5-diCO.

Esta molécula precursora, se continúa
desconectando y aplicando IGFs relativamente sencillos hasta
llegar a los materiales de partida simples y asequibles, como la
cetona y el alcohol etílico.

Síntesis: La acetona, permite
formar el intermediario t-Butilformaldehido, que en medio
básico y etanol, se condensa con el etanal. Al producto,
a, ãY-insat CO formado, se adiciona el enolato de la
butanona, el mismo medio básico permite la
ciclación intramolecular

Luego el C=O se transforma en –CH2, por
reducción. El cicloalqueno producido se abre por
ozonólisis en Me2S. Y nuevamente se cicla en medio
básico para obtener la MOb 52.

Ahora se procede a una desconexión retro
Diels-Alder. En el dienófilo se desconecta por el doble
enlace.

La butanona se prepara a partir de un acetileno terminal
y éste último a partir de un haluro de etilo y
acetiluro sódico.

Síntesis. Luego de la apertura
del ciclohexeno, por ozonólisis oxidativa, La
hidrólisis ácida del grupo éster que queda y
la correspondiente formación del hidrato cetónico,
es suficiente para la formación de las lactonas y el
correspondiente cierre del ciclo, para producir la MOb
53.

típico en las reacciones de Diels- Alder, por lo
cual se ejercita un retro-D-A, para llegar a los materiales de
partida simples.

• Se protege el grupo CHO con una
  enamina, al mismo tiempo de activar su C alfa, para una
  condensación en medio ácido, se calienta el
  sistema y se obtiene la MOb 54

Oxidación
de Baeyer–Villiger

Asimismo, otra reacción asociada a la estrategia
de reconexión, es la oxidación de cetonas por
peroxiácidos, mas conocida como reacción de
Baeyer-Villiger. En cetonas cíclicas, la oxidación
con perácidos, genera lactonas.

Los grupos unidos a las cetonas asimétricas,,
poseen una aptitud migratoria, que permite, en términos
literales, " insertar un átomo de
oxigeno" entre
el grupo carbonilo y el grupo migrante, produciéndose
así, un éster o una lactona.

Se debe tomar en cuenta, que las enonas (cetonas a,
ãY insaturadas) no son buenos sustratos para la
oxidación de Baeyer-Villiger, en razón a que el
alqueno es mucho mas reactivo que la cetona.

Sin embargo hay estructuras
especiales donde el alqueno puede ser protegido por un
sustituyente cercano por el efecto estérico y orientarse
de este modo el ataque del peracido hacia el grupo
carbonilo.

La aptitud migratoria de los diferentes grupos, en la
reacción de Baeyer-Villiger, es como sigue:

H > Ph > alquilo
3º > cicloalquilo > alquilo 2º > alquilo
1º > Me

Proponer un plan de síntesis para las siguientes
moléculas:

.

.

voluminoso cercano, puede evitarse esta reacción
y sólo la oxidación de Baeyer Villiger,
afectará al C=O cetónico.

luego ser oxidado por B-V y así arribar a la MOb
58.

Análisis. Se procede a
desconectar la MOb 59 como 1,3-diCO, lo que origina un precursor
1,6-diCO. No es posible reconectarlo, por lo que se adiciona un
grupo –COOEt, para activar el Ca, y así desplazar un
haluro de un ?.haloéster.

para llegar al ciclohexeno como material de
partida.

Análisis. Se supone, que la
formación de la MOb 60, se da por la reacción de
Baeyer-Villiger. El precursor formado se desconecta por el
ciclopropano, lo que genera un equivalente
sintético,ãY-insat.CO, que desconectad o forma la
molécula precursora con relación 1,4-diCO. La
desconexión de esta última, vislumbra los
materiales de partida.

a

insaturación a,ãY. Se
continúa con la reacción de Simonns-Schmidt, para
formar el ciclopropano y una posterior oxidación de
ésta según Baeyer- Villiger produce la MOb
60.

Análisis. Se asume que la MOb 61,
fue formada por una reacción de oxidación de
Baeyer-Villiger de una ciclopentanona. Una
funcionalización adecuada de esta molécula, permite
desconectarla como un a, ãY- insat CO, que puede obtenerse
a partir de un nitrilo adecuado, lo que orienta a materiales de
partida simples y asequibles.

Síntesis. Se toma el propeno y
benceno como materiales de partida, la estrategia pasa por
reducir el nitrilo a CHO con DIBAL en hexano, para formar el
intermedio que por anillación (o anelación) de
Robinson y posterior saturación, proporcione la
ciclopentanona adecuada para oxidarla por el procedimiento de
Baeyer-Villiger, para formar la MOb 61.

Transposición de
Beckmann

La transposición de oximas en medio acido,
denominada transposición de Beckman, produce una amida o
latama si la cetona de partida es lineal o cíclica
respectivamente. Para mejorar el rendimiento de este tipo de
reacciones se han estudiado varios catalizadores y medios
ácidos. Así por ejemplo, nuevos medios
ácidos utilizados como catalizadores, con el
propósito indicado, lo constituyen, el TCT/DMF,
DAST/CH2CL2 , CF3SO3H, PCl5, HgCl2/MeCN y el ZnO.

La aptitud migratoria de los grupos es la misma que en
la reacción de Baeyer – Villiger.

Síntesis. La
reacción de la cetona aromática intermedia con
NH2OH y su posterior tratamiento con una solución acuosa
de ácido sulfúrico y ZnO, permite formar la amida
aromática MOb 62

El resto de desconexiones sencillas conducen a un
ciclohexeno como material de partida para la
síntesis.

Análisis. La
estrategia del reordenamiento de Beckmann, para la etapa de
desconexión de la MOb 64, simplifica ampliamente la
síntesis de la lactama.

Referencias
bibliográficas

• 1. ACHESON R.M. "Química
  Heterocíclica". 1ra. Edición,
  México 1981. Publicaciones Cultural S.A.

• 2. ALCÁNTARA A.R. Grupo de
  Biotransformaciones. Dpto. Química Orgánica y
  Farmacia. Facultad de Farmacia UCM.

• 3. ALCUDIA F. et.al. "Problemas en
  Síntesis Orgánica". Edit. Alambra S.A.
  Madrid. 1978

• 4. BORRELL J.I. "Introducción al
  Análisis Retrosintético". Laboratori de
  Sintesi. Grup d"Enginyería Molecular (GEM). Institut
  Químic de Sarriá, Universitat Ramon Llull.
  España. (Diapositivas de apoyo para Clases)

• 5. CASON J. Química Orgánica
  Moderna. Urmo S.A. Ediciones. 1975

• 6. ESCOBAR G.A. Curso de Síntesis
  Orgánica en línea. Universidad de
  Antioquia.

• 7. FONT A. M. Apuntes de Química
  Farmacéutica I. Facultad de Farmacia Universidad
  de Navarra

• 8. FOX M.A.-WHITSELL J. "Química
  Orgánica". 2da. Edición. Edit. Pearson
  Educación 200

• 9. KOCOVSKY P. Organic Syntesis 1
  (Level 3)

• 10. MAHLER G. Apuntes de Síntesis de
  Fármacos. Heterociclos. 2006

• 11. McMURRY J. "Química
  Orgánica". 6ta. Edición. Edit. Thomson.
  2004.

• 12. MONSON R.S. Advanced Organic
  Síntesis. Methods and Techniques. Dpto de Chemistry
  Californis State. College Hayward. Academic. Press. New Cork
  an London. 1971

• 13. RAVELO S. J.L. Compuestos
  Heterocíclicos. Tema 9.

• 14. RIVERA M. W. Síntesis de
  Fármacos. Apuntes de Clase UATF. 2009

• 15. _____________. Síntesis de
  Compuestos Heterocíclicos (el método del
  sintón). Apuntes de Clase. UATF. 2008

• 16. WARREN S. Diseño de
  Síntesis Orgánica (Introducción
  programada al método del sintón). Edit.
  Alhambra S. A.. 1983. España.

• 17. ___________. Workbook for Organic
  Síntesis. J. Wiley & Sons Chichester.
  1982

Sitios Web de
referencia:

http://www.washburn.edu/cas/chemistry/sleung/o_chem_online_problems/pdf_files/

http://www.drugfuture.com/OrganicNameReactions/ONR153.htm

http://www.anpro.com/support/MSDS.pdf

http://monographs.iarc.fr/ENG/Monographs/vol60/volume60.pdf

http://www.organic-chemistry.org/Highlights/

http://www.organic-chemistry.org/reactions.htm

Autor:

Wilbert Rivera
Muñoz

Potosí -o- Bolivia

(UATF) 2009

[1] Georg Wittig (1897-1987) Químico
alemán, nació en Berlín y murió en
Heidelberg. Estudió en las universidades de Tubinga y
Marburgo y se doctoró en esta última en 1926.
Enseñó en la Universidad
Técnica de Brunswick desde 1932, en la de Friburgo a
partir de 1937, en el Instituto de Física de Tubinga
desde 1944, y en Heidelberg, donde ocupó la
cátedra de química orgánica, desde 1956
hasta su jubilación. En 1979 fue galardonado con el
premio Nobel de Química, compartido con el
estadounidense Herbert Ch. Brown, por la realización de
los llamados «reactivos de Wittig», empleados en un
método de olefinación por él inventado que
permite nuevas posibilidades para sintetizar las sustancias
biológicamente activas.