Efectos del estrés y la depresión en la neurogénesis del cerebro adulto (página 2)

En los seres humanos esta fase del desarrollo se
da en la cuarta semana de gestación a partir del
neuroepitelio, que está formado por las llamadas
células madre del SNC. Esas células
madre producen las llamadas células
progenitoras, que a su vez darán neuronas inmaduras o
glioblastos. Una vez nacen las neuronas, que como ha quedado
dicho son todavía inmaduras, pierden su capacidad
reproductora. Los glioblastos, sin embargo, conservan su
capacidad reproductora toda la vida.

Esta fase abarca hasta aproximadamente el quinto mes de
gestación, si bien no cabe olvidar que no ocurre
simultáneamente en todo el tubo neural, sino que cada
región tiene su propio periodo de neurogénesis. El
proceso no
acaba ahí, sino que para que propiamente podamos hablar
del sistema nervioso
las células que lo componen aún deben pasar por
diferentes momentos.

Tras esta fase de proliferación celular se produce la
migración celular, en las que las
células nerviosas migran hasta su ubicación
definitiva; la glía radial es el soporte a través
del cual las neuronas pueden alcanzar su ubicación
definitiva. Las células en estas fases aún son
indiferenciadas, por lo que pasana la fase de
diferenciación neuronal para adquirir las
características morfológicas y fisiológicas
de la neurona
madura. Asimismo, se establecen las diferentes conexiones
(sinapsis), si bien en el desarrollo se establecen
muchísimas más sinapsis de las necesarias durante
la sinaptogénesis, con lo que muchas de esas conexiones
son posteriormente eliminadas. Además, durante el
desarrollo fetal el ser humano crea muchas más neuronas de
las que necesita, por lo que las que funcionalmente resultan
superfluas mueren (esta muerte
neuronal se conoce como apoptosis neuronal y puede alcanzar a
entre el 25 y el 75% de las neuronas creadas).

LA
DEPRESIÓN: UNA CARGA CRECIENTE PARA LA SANIDAD
PÚBLICA

La depresión
es un trastorno crónico, recurrente, multifactorial, que
pone en riesgo la vida
del sujeto y que está representada por una serie de
síntomas psicológicos, neuroendocrinos,
fisiológicos y del comportamiento. La cronicidad y la frecuencia de
estos síntomas determinan las características de la
patología. Los trastornos depresivos afectan a hasta un
20% de las personas en algún momento de su vida. En
atención primera, se estima que entre un
20% y un 50% de pacientes sufren de depresión pero a
menudo no se diagnostica correctamente.

Los trastornos depresivos se encuentran entre las enfermedades de mayor
prevalencia del mundo y originan problemas
socioeconómicos y de salud publica
considerables. Los enormes costes que ocasiona la
depresión representan aproximadamente el 1% del producto
interior bruto europeo (aproximadamente 100 mil millones de
Euros). La depresión afecta a más de 120 millones
de personas de todo el mundo y todo indica que irá en
aumento para convertirse, en el año 2015, en una de las
principales causas de discapacidad,
únicamente por detrás de la enfermedad
cardiovascular.

CAMBIOS CEREBRALES DESENCADENADOS POR EL ESTRéS Y
LA DEPRESIÓN

Las zonas cerebrales más afectadas por las alteraciones
asociadas a la depresión son la corteza prefrontal, la
amígdala y el hipocampo, zonas que juegan un papel crucial
en las emociones,
la memoria y
el
aprendizaje. Los cambios estructurales y funcionales que
tienen lugar como consecuencia del estrés y/o una
depresión grave son la reducción en volumen,
tamaño neuronal y densidad, junto
con alteraciones en el flujo sanguíneo cerebral y el
metabolismo de
la glucosa.
Asimismo, se ha registrado una menor densidad de las
células gliales de soporte, consideradas fundamentales en
la comunicación entre las células
nerviosas, lo cual es especialmente relevante en la
disminución del volumen de la corteza prefrontal y del
hipocampo y que podría explicar algunos de los cambios
emocionales que se observan en sujetos con depresión.

NEUROGÉNESIS EN EL CEREBRO
ADULTO

La "hipótesis del estrés", utilizada
para explicar los trastornos afectivos, ha propiciado el
desarrollo de modelos
animales para
estudiar la depresión. En general, hoy en día se
considera que los modelos preclínicos tienen un valor
incalculable para su aplicación en la investigación sobre la
psicopatología humana y, por tanto, son de especial
interés
en el estudio de la fisiopatología de la depresión
y las respuestas específicas a tratamientos con
fármacos antidepresivos. El descubrimiento de que el
sistema
nervioso adulto es capaz de reemplazar sus células ha
suscitado un considerable interés en la comunidad
científica. Hasta ahora se pensaba que las redes
neuronales en adultos eran fijas e inmutables y que
carecían de la capacidad de regenerarse. Esta
aseveración la pronunció el famoso
neurocientífico español
Santiago Ramón y
Cajal quien postuló que "todo puede morir, nada puede
regenerarse". La
investigación actual ha superado esta visión,
al demostrar que la formación de nuevas células
nerviosas (=neurogénesis) también se produce en el
cerebro adulto. La neurogénesis puede verse modificada por
la influencia de moduladores positivos tales como el aprendizaje, el
ejercicio físico y la influencia hormonal y también
de moduladores negativos como el estrés agudo y
crónico.

Mientras que se ha demostrado que el estrés inhibe la
neurogénesis adulta en el hipocampo – zona cerebral vital
en las emociones, la memoria y el
aprendizaje – el tratamiento con antidepresivos tiene el efecto
opuesto. Es más, los pacientes con trastornos afectivos
(de cambios de estado de
ánimo) a menudo presentan volúmenes reducidos del
hipocampo. Esta evidencia condujo rápidamente a formular
la "hipótesis de
neurogénesis" de la depresión que sostiene que el
proceso de neurogénesis en el hipocampo adulto constituye
un sustrato candidato tanto de la etiología como del
tratamiento de los principales trastornos depresivos. Sin
embargo, según la perspectiva actual, las células
recién formadas en el hipocampo podrían no ser
cruciales per se en el desarrollo de la depresión aunque
si podrían ser fundamentales para lograr que los
antidepresivos produzcan ciertos efectos sobre el
comportamiento.

Recientes investigaciones
demuestran que el cerebro adulto es capaz de generar nuevas
células nerviosas (neuronas). La influencia de moduladores
positivos y negativos repercute sobre la neurogénesis.

EL PAPEL DE LA
GLIOGÉNESIS

Es cada vez mayor la evidencia que postula que, además
de la neurogénesis, el estrés y el tratamiento con
antidepresivos también desencadenan alteraciones en el
proceso de formación de células gliales
específicas de soporte (=gliogénesis) que resultan
cruciales para la supervivencia neuronal. El número de
células gliales (que proporcionan energía y
nutrición
a las neuronas) supera en aproximadamente cien veces el de
células nerviosas. Además de estas funciones
"domésticas", las células gliales cumplen un papel
fundamental en el proceso de comunicación neural y se
consideran reguladores dinámicos de la fuerza y
formación sináptica. También se ocupan de
procesar receptores para los neurotransmisores y esteroides que,
de forma parecida a los receptores neuronales, pueden
desencadenar actividad eléctrica y bioquímica
en la célula.
Por tanto, es muy posible que los cambios estructurales que se
producen a nivel de las células gliales tenga un
significado funcional importante en el proceso de
comunicación entre neuronas y entre éstas y las
células gliales.

En el cerebro adulto, las estrategias de
tratamiento con antidepresivos pueden no únicamente
estimular la neurogénesis, sino también producir
efectos de estimulación similares en la
gliogénesis. Recientes estudios preclínicos han
demostrado que el estrés crónico inhibe la
proliferación celular no sólo en el hipocampo sino
también en la corteza prefrontal y que los fármacos
antidepresivos pueden contrarrestar este efecto inhibitorio.

El significado de estas observaciones se ve fortalecido por
estudios de neuroimagen in vivo realizados con pacientes que
padecían trastornos afectivos; dichos estudios apuntan de
forma consistente a que las zonas cerebrales prefrontales juegan
un papel en la fisiopatología de la enfermedad. Los
hallazgos de análisis post-mortem de tejidos humanos
corroboran en cierta medida los resultados obtenidos con los
estudios de neuroimagen, dado que ponen de manifiesto que el
número de células gliales de la corteza prefrontal
se encuentra alterado en pacientes que sufren trastornes
afectivos.

Los hallazgos de investigación demuestran que el
estrés y la depresión inhiben el crecimiento de
nuevas células nerviosas y células gliales, y que
este efecto inhibitorio puede contrarrestarse a través de
tratamiento antidepresivo.

IMPLICACIONES
CLÍNICAS

• Durante las últimas dos décadas ha cambiado
  nuestra comprensión acerca del cerebro maduro. Las
  redes
  neuronales y de células gliales distan mucho de ser
  fijas e inmutables y existen multitud de factores tales como
  estímulos ambientales, aprendizaje, factores de
  crecimiento, glucocorticoides, hormonas
  sexuales, estrés, envejecimiento y varios
  neurotransmisores, que regulan el proceso por el que se generan
  nuevas neuronas. Los antidepresivos estimulan el crecimiento de
  neuronas y células gliales por lo que suelen ser
  reversibles las alteraciones que tienen lugar en el cerebro
  como consecuencia del estrés y la depresión.

• Hoy en día la opinión generalizada es que la
  neurogénesis en el cerebro adulto se limita a regiones
  específicas del cerebro como ciertas áreas del
  hipocampo y los ventrículos laterales. Sin embargo, un
  número creciente de estudios llevados a cabo
  recientemente afirman que también en la neocorteza del
  adulto se generan nuevas neuronas. Aunque son pequeñas –
  tanto en número como en tamaño – estas nuevas
  células podrían tener una repercusión
  significativa sobre la función
  neocortical.

• Varios ensayos
  preclínicos sobre el estrés (inhibición de
  la citogénesis) y el tratamiento con fármacos
  antidepresivos (estimulación de la citogénesis)
  sugieren que podría existir una asociación entre
  las enfermedades psiquiátricas y la citogénesis
  de la neocorteza en adultos, pero hasta ahora la existencia de
  una relación causal sigue siendo meramente especulativa.
  Aun así, estos hallazgos deberían propiciar
  nuevos estudios sobre citogénesis neocortical y su
  función sobre los trastornos afectivos como la
  depresión, ensayos que podrían aportar datos que
  prueben que el declive en la neuroplasticidad cerebral es un
  rasgo importante de los trastornos depresivos.

• A raíz de esas investigaciones podría ser
  posible implantar nuevas estrategias para lograr tratamientos
  más eficaces en el manejo de las enfermedades
  depresivas.

METODOLOGÍA PARA DETERMINAR LOS
EFECTOS DEL ESTRéS Y LA DEPRESIÓN EN LA
NEUROGéNESIS DEL CEREBRO ADULTO MEDIANTE PRUEBAS DE
APRENDIZAJE Y MEMORIA EN RATONES WISTAR

Para este proyecto se
usarán especímenes macho de rata albina (Rattus
norvegicus) de cepa WISTAR; las cuales serán
adquiridas en el  bioterio de la Universidad del
Tolima.

Debido a que no todos los especímenes estarán en
condiciones de salud y fiscas iguales, se
realizara un periodo de preparación de los animales, con
el fin de que todos lleguen a nivel estable, puesto que si estos
presentan diferencias, la toma de resultados podría verse
afectada.

Se formaran dos grupos:

Grupo Control:
es un grupo
conformado por 3 ratas, sin ser estresados y en perfecto estado,
las cuales serán usadas como especímenes
regulatorios a la hora de toma de resultados.

Grupo Blanco: este grupo esta conformado por 4
ratas y es al que le será inducido el estrés y
posteriormente el test de memoria y
aprendizaje, este ultimo test también será aplicado
al grupo control.

Se utilizaran dos métodos
para inducir al grupo blanco en estado de estrés, y un
método
para ambos grupos que evaluara su memoria y aprendizaje. Se
realizaran los test de memoria y parendizaje antes y depsues de
la realización de las pruebas de estrés, con el fin
de ver cual es su estado inicial y contrastarlo con su
rendimiento luego de ser estresados.

Las técnicas
que se utilizaran para inducir el estrés son:

Inducción de estrés por restricción
de movimiento.

La rata es confinada en un receptáculo de plástico
de dimensiones 25cm x 7cm x 7cm que restringe todos sus
movimientos, ergo está encajonada en un recipiente como el
protagonista de una historia de horror encerrado
en un ataúd. Luego de varias horas tenemos una
rata estresada.

Inducción de estrés por
ahogamiento.

La rata es colocada en un recipiente con agua hasta una
altura que permite a la rata respirar sólo si se para en
la punta de los dedos. Este método es muy efectivo, en
apenas dos horas la rata está suficientemente
estresada, tanto que si se prolonga
el ensayo
corremos el riesgo de que la rata abandone todo esfuerzo por
mantener la cabeza fuera del
agua.

Para determinar el rendimiento de memoria y
aprendizaje se utiliza el siguiente
método:

Laberinto acuático de
Morris

Consiste en una piscina circular llena de agua en la que se
sitúa una plataforma que debe ser localizada por el
animal   cuya temperatura
oscila entre 18 y 27 °C, según se utilicen ratas o
ratones. En el procedimiento
tradicional, el agua se
vuelve opaca con leche o alguna
sustancia no tóxica, aunque se ha demostrado que no es
necesario, ya que el animal nada con la cabeza por encima del
agua, lo que le impide ver la plataforma. El laberinto
también se adapta para ratones variando el tamaño
del diámetro (120-200 cm para ratas y 73-180 cm para
ratones) y la altura de las paredes (56-75 cm para ratas y 28- 57
cm para ratones), así como la plataforma de escape (19 x
22 cm para ratas y 6 x 6 cm para ratones). La versión
tradicional del laberinto es una tarea espacial en la que los
animales nadan desde diferentes puntos de salida situados en el
perímetro de la piscina hasta encontrar la plataforma
sumergida en el agua. Con este test es posible valorar la memoria
de referencia, si la plataforma permanece en el mismo lugar
durante los ensayos; y la memoria de trabajo,
cuando se cambia la plataforma de posición en cada
ensayo.

BIBLIOGRAFÍA

·         Rosa
Redolat P. y Carrasco Mª del Carmen (2003). Aprendizaje
espacial y laberinto de agua: metodología y aplicaciones. Psicothema
2003. Vol. 15, nº 4, pp. 539-54

·         O.
Arias-Carrión, T. Olivares-Buñuelos, R.
Drucker-Colín (2007). Neurogénesis en el cerebro
adulto. [REV NEUROL
2007;44:541-550]

·        
http://www.joseluistrejo.com/index.php

·        
Professor Eberhard Fuchs, Dr. rer. nat. (2008).
Neurogénesis en el cerebro adulto: relación con el
estrés y la depresión. Presentado en el XXI
Congreso ECNP 2008 en Barcelona, Espana

·        
http://www.ciencias.uma.es/publicaciones/encuentros/encuentros71/neurogenesis.htm

AUTORES

Luis Alejandro Gomez Cuellar

alejandro_tokyo[arroba]hotmail.com

Juan José Urueña
Acevedo

Julian Eduardo Arbelaez

Nohora E. Gutierrez

ESTUDIANTES DE SEXTO SEMESTRE DE BIOLOGÍA DE LA
ASIGNATURA DE METODOLOGIA DE LA INVESTIGACION 2008-B

UNIVERSIDAD DEL TOLIMA