Se hace una revisión de la fisiología del óxido nítrico
y de su generación a partir de la L-Arginina por la
acción
de la sintasa del óxido nítrico y de su papel en la
fisiología y fisiopatología renal. Se
señalan aspectos relevantes de la participación del
óxido nítrico en la hipertensión arterial, en las
glomerulonefritis y en la progresión de la enfermedad
renal
Palabras claves: Óxido nítrico, sintasa
del óxido nítrico, L-arginina, renina,
hipertensión arterial, glomerulonefritis,
progresión de la enfermedad renal.
Abstract
Kidney physiology and nitric oxide. A review
The present paper reviews the physiology of nitric oxide
and its generation from L-arginine through the action of nitric
oxide synthase and its role in renal physiology and
pathophysiology. Some relevant aspects of nitric oxide
participation in renal hypertension, glomerulonephritis and renal
disease progression are also reviewed
Key words: Nitric oxide, nitric oxide synthases,
L-arginine, renin, hypertension, glomerulonephritis, and
progression of renal disease.
El óxido nítrico (NO), es un radical libre
diatómico, potencialmente tóxico, relativamente
inestable, que puede ser sintetizado por animales tan
variados como percebes, moscas, caracoles, cangrejos, pollos,
truchas y en los seres humanos (Feldman et al.
1993)
Desempeña el papel de una nueva clase de
mensajero en un importante número de procesos
biológicos en seres humanos y en otros animales y
así participa, por ejemplo, en la regulación del
tono vascular, comunicación neuronal, en la actividad
antimicrobiana, ventilación, secreción hormonal,
inflamación y en la inmunidad (Feldman
et al. 1993, Nitsch et al. 1997, Kone 1997). El
propósito de este trabajo es el
de revisar los efectos del NO, una de las entidades más
estudiadas y fascinantes de la química
biológica sobre la fisiología renal. Como se sabe
el NO juega papel muy importante sobre la homeostasia del sodio y
por tanto sobre la regulación de la presión
arterial al controlar el tono de las arteriolas glomerulares y el
mesangio, la circulación en la medula renal, la
natriuresis, el "feedback" glomérulo-tubular, la
secreción de renina y las funciones
tubulares (Sadayoshi 1995). Se revisará además la
participación del NO en las glomerulonefritis, en la
ingesta proteica y en el riñón lesionado. El NO fue
originalmente descrito como el factor relajante derivado del
endotelio (EDRF) al observarse que el endotelio juega un papel
clave en la vasodilatación (Furchgott et al. 1980).
Posteriormente se descubrió que la vasodilatación
producida por este factor relajante derivado del endotelio, que
en la actualidad es el óxido nítrico (NO) se
asociaba a un incremento de los niveles del guanosin monofosfato
cíclico (cGMP) en las células
del músculo liso por lo que tenia semejanzas con el
mecanismo de acción de los nitrovasodilatadores, los
cuales también son efectivos a través de la
formación del cGMP pero no dependen de la presencia del
endotelio intacto (Bachmann et al. 1994). De la misma
manera actúa el nitroprusiato de sodio, un potente
hipotensor que se utiliza en las crisis
hipertensivas (Ganong 1994). El NO es sintetizado enzimaticamente
a partir del aminoácido L-arginina, por acción de
la enzima NO-sintasa (NOS), que depende de la calmodulina (Ganong
1994) este proceso puede
ser bloqueado por derivados de la L-arginina tales como la
L-arginina metilester-nitro-NG (L-NAME) y la Larginina-
monometil-NG (L-NNMA) y estas sustancias 27 inhiben la
transformación de L-arginina en el NO (Furchgott et
al. 1989). Hasta ahora de la enzima NOsintasa (NOS) han sido
identificadas en humanos cuatro isoformas que se localizan en las
neuronas, células endoteliales, macrófagos y
hepatocitos. Las NOS neuronales y de las células
endoteliales son enzimas
constitutivas (cNOS) y dependen de la calmodulina, mientras que
las NOS de los macrófagos y de los hepatocitos son formas
inducibles (iNOS) y pueden ser estimuladas por varias citoquinas
(Lowenstein 1994, Sadayoshi 1995). La apoptosis de los miocitos
cardiacos, esta estrechamente relacionada con la expresión
de las iNOS en los macrófagos, miocitos y con la
nitración de las proteínas
de los miocitos por los peroxinitritos (Szabolcs et al.
1998). Estas isoformas de las NOS han sido localizadas en genes
diferentes de los cromosomas 7, 12
y 17 (Bachmann et al. 1994, Wang et al. 1995,
Dimitrov et al. 1997). En el riñón, la
síntesis de L-arginina ocurre
principalmente en el túbulo proximal, las cNOS han sido
localizadas en los glomérulos, vasos y segmentos tubulares
incluyendo la mácula densa y segmentos medulares profundos
de los túbulos colectores y las iNOS se han encontrado
principalmente en las células musculares lisas de los
vasos, en la parte final de la arteriola eferente y en la
porción medular de la rama ascendente del asa de Henle
(Levillain et al. 1993, Mundel et al. 1992,
Morrissey et al. 1994). Las citoquinas que estimulan las
formas inducibles (iNOS) han sido localizadas en cultivos
celulares procedentes del túbulo proximal, los segmentos
medulares profundos de los túbulos colectores y en el
mesangio (Raij et al. 1993). Existen agentes
fisiológicos que estimulan o inhiben la síntesis
del NO. Así por ejemplo la acetilcolina y la bradiquinina
estimulan la síntesis del NO en segundos o minutos al
actuar sobre una cNOS preexistente y ha sido demostrado que la
acetilcolina y la bradiquinina inducen la acumulación del
cGMP en la parte interna de la médula renal y se sugiere
así que la actividad del NO es muy importante en este
segmento del riñón (Biondi et al. 1992).
Además los neutrófilos localizados en sangre
periférica así como algunas neuronas pueden
originar una rápida y transitoria liberación del
NO, en respuesta a los agonistas como la acetilcolina,
bradiquinina, leucotrienos (Marletta 1993). Sobre los agentes
fisiológicos que inhiben la síntesis del NO se
puede citar el factor alfa de necrosis tumoral (TNF-alfa) al
disminuir la media vida del mRNA y el mismo NO puede inhibir la
enzima NO-sintasa (NOS) del cerebelo (Nishida et al. 1992,
Rengasamy et al. 1993). La supresión de las iNOS
estimuladas por las citoquinas puede ser afectada por los
glucocorticoides, y una serie de citoquinas como el
factor-beta-transformador del crecimiento (TGF-beta), el factor
derivado de los macrófagos, interleuquina-4 (IL-4),
interleuquina-10 (IL-10) y el factor de crecimiento derivado de
las plaquetas (Pfeilschifter et al. 1993). Los efectos de
la enzima NO-sintasa pueden ser imitados por la nitroglicerina,
nitroprusiato de sodio, que ejercen un efecto vasodilatador
independiente del endotelio al activar localmente el NO en la
pared vascular (Furchgott et al. 1989). En condiciones
basales existen evidencias de
que el NO juega un papel importante en la regulación de la
hemodinamia renal y así se conoce que la arteriola
aferente pero no la eferente sintetiza y libera NO y ambas
arteriolas liberan NO en respuesta a un vasodilatador dependiente
del endotelio(Edwards et al. 1993). La
administración de dosis presoras de los inhibidores de
la síntesis del óxido nítrico disminuye el
flujo sanguíneo glomerular, acompañado de un
incremento en la resistencia de
las arteriolas aferente y eferente y de una disminución
del coeficiente de ultrafiltración (Kf),
esperándose así una disminución del flujo
sanguíneo renal (FSR) y de la tasa de filtración
glomerular (TFG) lo cual no sucede; motivo por el cual se postula
que otros mecanismos compensatorios son capaces de mantener el
FSR en animales y humanos normales y de esta manera el NO no
participa en la mediación de las respuestas
intrínsecas autoreguladoras del FSR (Zatt et al.
1991, Bachmann et al. 1994, Sadayoshi et al. 1995).
El flujo sanguíneo medular renal responde a la
vasodilatación dependiente del endotelio y las
células endoteliales de los vasos rectos son capaces de
producir NO y por tanto el óxido nítrico puede
influenciar el transporte en
el túbulo colector (Mattson et al. 1992, Biondi
et al. 1990, Stoos et al. 1992)
Existen evidencias según las cuales el NO
contribuye a la secreción de renina, hormona que participa
en el control del
balance del sodio y el agua en el
organismo y la enzima responsable de la síntesis del NO se
localiza en los vasos y los túbulos del
riñón y particularmente en las células de la
mácula densa, una estructura que
juega un papel importante en el control de la secreción de
renina (Reid 1994). La síntesis de renina es regulada por
la concentración plasmática de la angiotensina II,
las presiones intrarenales, la cantidad de sodio en el organismo
y los mecanismos en el ámbito de la mácula densa.
En el ámbito de las células yuxtaglomerulares la
síntesis de renina es regulada por el AMP cíclico,
el NO y la concentración de calcio citosolico, el AMP
cíclico y el NO estimulan la síntesis mientras que
el calcio es un inhibidor de la síntesis de renina (Della
Bruna et al. 1996). La mácula densa produce grandes
cantidades de NO y prostaglandinas, los cuales también son
sintetizados en la parte gruesa de la rama ascendente del asa de
Henle, esto sugiere que tanto el NO como las prostaglandinas no
solamente llegan a las células yuxtaglomerulares desde el
endotelio sino también de los segmentos tubulares del
riñón para influenciar el sistema
renina-angiotensina-aldosterona y la inhibición de la
síntesis del NO y de las prostaglandinas atenúa la
expresión del gen de la renina sobre todo en situaciones
en las cuales esta aumentada la expresión del gen de la
renina (Chatziantoniou et al. 1996, Ardaillou 1997). En
consecuencia, el incremento de los niveles del mRNA de la renina
durante la hipoperfusión, tratamiento con los antagonistas
de la angiotensina II o durante el bloqueo de los mecanismos de
la mácula densa, pueden ser disminuidos inhibiendo la
formación del NO y en menor grado también por la
inhibición de la síntesis de las prostaglandinas
(Johnson et al. 1996, Della Bruna et al. 1996).
Existen evidencias que muestran que el NO modula la
autorregulación del flujo sanguíneo renal, la
superficie glomerular apta para la filtración, el feddback
glomerulotubular y la liberación de renina y la
inhibición de la síntesis del NO puede alterar
todos estos mecanismos homeostáticos y por tanto modificar
la natriuresis secundaria al aumento de las resistencias
vasculares intrarenales y la reabsorción tubular de sodio
(Romero et al. 1993). La administración aguda de los inhibidores de
la síntesis del NO disminuye la capacidad de excretar
sodio en condiciones normales o de expansión de volumen sin
aumentar la presión arterial, mientras que la administración crónica de los
análogos de la L-arginina aumentan la presión
arterial quizás debido a una mayor acción de los
sistemas
vasoconstrictores como consecuencia de la disminución de
la síntesis del NO (Lahera et al. 1997). La
prolongada inhibición de la síntesis del
óxido nítrico no sólo eleva la
presión arterial sino que también produce
lesión vascular renal y parenquimatosa,
observándose proteinuria y esclerosis glomerular (Ribeiro
et al. 1992), todo lo cual es decir la hipertensión
arterial y el deterioro renal puede ser corregido con la terapia
antihipertensiva (Lahera et al. 1997). La bradiquinina y
la acetilcolina, al incrementar la síntesis del NO inducen
vasodilatación renal y así se produce un aumento de
la diuresis y la natriuresis y el bloqueo de la síntesis
del NO conduce a una disminución del flujo
sanguíneo renal y de la excreción de sodio
(Bachmann et al. 1994)
Se ha observado por otra parte que el NO estimula el
transporte de Na+ y HC03- en el túbulo proximal de la
nefrona a través del cGMP (Wang 1997). Además se ha
sugerido que la vasodilatación dependiente del NO impide
el efecto vasoconstrictor de una carga de sodio (Gardes et
al. 1994). La hipertensión arterial producida por la
inhibición de las enzimas que sintetizan el óxido
nítrico se agrava en algunos casos luego de una carga
sódica, mientras la restricción de sodio fue
incapaz de prevenir la hipertensión arterial (Sadayoshi
1995). La mácula densa es un segmento especializado de las
células epiteliales tubulares, localizada en la
porción terminal del asa de Henle, controla la
concentración de ClNa en el fluido tubular y participa en
el control de la hemodinamia glomerular, en este mecanismo
denominado feedback glomerulotubular, un aumento del ClNa en la
mácula densa constriñe la arteriola aferente y
así disminuye la TFG por nefrona (Sadayoshi 1995). Se ha
demostrado que la producción local del NO, puede dilatar la
arteriola aferente y aumentar la presión capilar
glomerular y así el NO es un componente vasodilatador del
mecanismo de "feedback" glomerulotubular (Bachmann et al.
1994) y por tanto el NO participa en el control de la resistencia
de arteriola aferente por parte de la mácula densa (Ito
et al. 1993). Si bien muchos de los aspectos
señalados anteriormente sobre la fisiología del NO
son de carácter experimental, hoy en día se
conoce que el NO y su precursor la L-arginina pueden participar
en la progresión de la enfermedad renal y que cuando se
limita la ingesta de la L-arginina, aún con ingesta normal
de proteínas, disminuye la proteinuria, así mismo
disminuye la expresión de los factores de crecimiento como
el TGF-beta y por tanto disminuye la producción y
depósito de los componentes de la matrix
extracelular, motivo por el cual la restricción
dietética de la L-arginina puede ser un importante apoyo
terapéutico en la prevención del daño
renal agudo o crónico (King 1995, Narita et al.
1995). Se ha constatado por otra parte que la L-arginina
disminuye el número de glomérulos esclerosados y
así protege contra el daño glomerular aún
cuando se ha sugerido que este mecanismo protector puede ser
independiente del NO (Reckelhoff et al. 1997). Se sugiere
además la participación del NO en la
hipotensión que se presenta en algunos pacientes durante
la hemodiálisis y se ha logrado determinar la
producción del NO durante ese procedimiento
médico la cual es marcadamente elevada (Yokokawa et
al. 1995) sugiriéndose que la hipotensión
asociada a la hemodiálisis es mediada por citoquinas
inducidas por el NO en las células de la musculatura lisa
vascular (Beasley et al. 1992, Yokokawa et al.
1996)
Evidencias clínicas han demostrado que existe una
deficiencia en la secreción del NO por el endotelio
durante la hipertensión arterial y se ha sugerido que una
disminución en la síntesis del NO puede constituir
un factor importante en el desarrollo de
la hipertensión arterial sistémica ya que el NO
interfiere en la habilidad del riñón para excretar
sodio y agua
(Dominiczak et al. 1996, Baylis et al. 1990). El
papel fisiológico fundamental del óxido
nítrico de mantener el tono vascular aparece exagerado en
el embarazo, el
cual se caracteriza por vasodilatación y respuesta lenta a
los vasoconstrictores, por el contrario en la pre-eclampsia
existe un aumento de las resistencias vasculares
periféricas, el cual puede ser debido a una
disminución en la producción del NO por el
endotelio y ha sido constatado que la actividad de las NOS se
encuentra aumentada durante el embarazo normal y baja en las
mujeres embarazadas con preeclampsia (Dominiczak et al.
1996, McCarthy et al. 1993, Delacrétaz et
al. 1995)
En las glomerulonefritis la producción del NO por
el glomérulo inflamado ha sido confirmado y su
síntesis ocurre a través de una forma inducible de
una sintasa del óxido nítrico la cual ha sido
localizada en los macrófagos y en muchas otras
células y tejidos
incluyendo las células mesangiales y estas juegan un papel
clave en la regulación de la filtración glomerular
así como la fisiopatología de ciertas formas de
glomerulonefritis en las cuales las células mesangiales y
los macrófagos producen grandes cantidades de óxido
nítrico (Cattell et al. 1995; Nitsch et al.
1997) y ha sido puesto en evidencia que la apoptosis en las
células mesangiales es mediada por el NO (Nitsch et
al. 1997) y que la regulación de la apoptosis tiene
influencia sobre los componentes estructurales de la
circulación y que la regulación de la matriz
extracelular es determinante en el desarrollo de la lesión
fibrótica y esclerótica glomerular (Vallance et
al. 1997). En las glomerulonefritis el NO y los radicales
libres de oxigeno se
producen en grandes cantidades debido a la acción de
ciertas citoquinas como las interleuquinas-1 (IL-1) y el
peróxido de hidrogeno
(H2O2) actúa sobre la producción del NO y
así ejercer cierta influencia sobre el daño
glomerular durante la inflamación del glomérulo en
las glomerulonefritis mediadas inmunológicamente y en el
rechazo crónico del riñón injertado (Jaimes
et al. 1997, Kone 1997) considerándose así
al NO como un factor no hemodinámico en la
patogénesis de la lesión glomerular progresiva
(Zatz 1996). En la insuficiencia
renal crónica se han mostrado evidencias de que se
acumulan varios inhibidores endógenos de la
síntesis del óxido nítrico
sugiriéndose que la síntesis del NO esta suprimida
en estos pacientes (Vallance et al. 1992). Sin embargo
otros estudios han mostrado incremento en lugar de
disminución de la síntesis de óxido
nítrico en las plaquetas de los pacientes urémicos
y se implica la producción aumentada del NO en la
patogenia de la tendencia al sangramiento y en la
hipotensión inducida por la diálisis (Noris et
al. 1993). La diabetes mellitus
y la nefrectomía subtotal son caracterizadas por
hiperfiltración con disminución de la resistencia
de la arteriola aferente y aumento de la presión capilar
glomerular y tales cambios provocan glomeruloesclerosis con
progresión de la insuficiencia renal y se sugiere que la
producción del NO esta aumentada contribuyendo a la
hiperfiltración (Bank et al. 1993), aun cuando esta
acción no está suficientemente aclarada y es
controversial (Reyes et al. 1993). En la insuficiencia
renal aguda (IRA) provocada por la gentamicina y en la
glomerulonefritis por complejos inmunes se ha reportado un exceso
en la producción del NO, siendo la fuente más
importante de óxido nítrico los macrófagos
que infiltran los glomérulos y el intersticio
(Rivas-Cabanero et al. 1994, Jansen et al. 1994).
Sin embargo esta acción del NO también aparece como
controversial (Cattel et al. 1993) ya que por una parte el
NO puede proteger al inhibir la vasoconstricción inducida
por las endotelinas y los factores activados por las plaquetas,
la trombosis, la adhesión e infiltración por
leucocitos y macrófagos y la salida de
macromoléculas a través del endotelio, la
síntesis de proteínas en la matriz extracelular, la
proliferación de células mesangiales y la
expresión de varios factores de crecimiento
vasoconstrictores (Raij et al. 1994, Lowenstein et
al. 1994, Kerwin et al. 1994, Ferrario et al.
1994). Por otra parte, el NO puede ser citotóxico cuando
se produce la generación del peróxido
nítrico al relacionarse con los aniones superóxidos
(Ketteler et al. 1993, Kerwin et al. 1994). De
manera tal que los factores que influyen para determinar si el NO
es beneficioso o citotóxico incluyen: (1) el sitio y la
cantidad de óxido nítrico producido; (2) el
estadío de la enfermedad y en consecuencia los niveles de
las citoquinas que inhiben o estimulan la acción de las
enzimas precursoras del NO (Ketteler et al. 1994); (3) la
síntesis metabólica de la l-arginina (Jansen et
al. 1992) el cual puede afectar la cantidad de l-arginina
disponible para las NOS; y (4) la generación de radicales
libres de oxigeno. En conclusión, el NO es un nuevo e
importante mensajero que participa en numerosos procesos
biológicos en humanos y cuyo conocimiento
es necesario en el momento actual en consideración a su
interés
patogénico y terapéutico.
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Miguel Rondón Nucete
En MedULA, Revista de
Facultad de Medicina,
Universidad de
Los Andes. Vol. 6 Nº 1-4. 1998. Mérida. Venezuela.
Unidad de Nefrología, Diálisis y
Transplante Renal. Departamento de Medicina. Facultad de
Medicina. Universidad de Los Andes. Mérida.
Venezuela.