- Generalidades
- Reacciones de
hipersensibilidad - Ejemplos de enfermedad
atópica - Anafilaxia
- Mecanismo
fisiopatológico - Factores de
riesgo - Etiología
- Manifestaciones
clínicas - Diagnóstico
- Conclusión
- Mecanismos de reacciones por
hipersensibilidad a drogas - Bibliografía
Existe una reacción de hipersensibilidad cuando
se desarrolla una respuesta inmune dirigida contra elementos que
no debieran ser considerados como extraños, o hacia
elementos patógenos, pero de una forma inadecuada. La
anafilaxia es
una de las formas más inquietantes de las alteraciones de
la inmunidad, consistiendo en una respuesta inmune
sistémica rápida y muchas veces devastadora. Se han
descrito cuatro tipos de reacciones de hipersensibilidad Los
cuatro tipos básicos se basan en la clasificación
de Coombs y Gell de 1963
En algunas reacciones del organismo se produce daño de
origen inmunológico el cual puede ser producido por
anticuerpos o células y
así fueron clasificados inicialmente las R-HS. Este
daño se debe a que el organismo ya conocía el
antígeno, o sea se había
sensibilizado y ante una nueva llegada de él se establece
una reacción exagerada, y dañina o de
hipersensibilidad. Estas reacciones pueden ser inmediatas, o
tardías, y esto constituye otra manera de dividirlas,
según que las manifestaciones sean en minutos u horas
después de la exposición; o, ya sea que haya un lapso de
1 – 2 días para que se expresen.
Esta clasificación se divide en 4
tipos:
y se basa en el mecanismo de destrucción del
tejido y los elementos inmunológicos que
actúan.
Inicialmente decíamos que unas reacciones pueden
ser inmediatas, y de este tipo, son las I, II y III; en todas
ellas hay una acción
fundamental de anticuerpos, que se pone en contacto con
antígenos y la reacción antígeno-anticuerpo
da origen a una inflamación especial.
El tipo IV es tardía y se caracteriza por la
presencia fundamental de células, y no participan
anticuerpos ni el complemento como ocurre en las otras
tres.
REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD
Tipo I. Hipersensibilidad inmediata o
alergia atópica
También denominada hipersensibilidad
mediada por IgE (anafiláctica, inmediata o dependiente de
reaginas). Constituyen reacciones inflamatorias de
instauración inmediata, aunque a veces semirretardada,
causada por la liberación masiva de mediadores
inflamatorios (histamina, triptasa, prostaglandinas y
leucotrienos) por leucocitos basófilos y mastocitos, como
consecuencia de la unión, por su extremo Fc, de
anticuerpos IgE frente a determinados antígenos, en la
membrana de dichas células.
Tales mediadores son los causantes de las
manifestaciones clínicas, las cuales, según la
vía de acceso y el grado de difusión intracorporal
del alergeno, pueden adoptar una forma localizada – como la
rinitis o el asma -, o
generalizada – como las reacciones anafilácticas
desencadenadas por medicamentos, picaduras de insectos o ciertos
alimentos
-.
Los antígenos que estimulan la formación
de respuestas de anticuerpo IgE causantes de las enfermedades atópicas
se denominan alergenos. Puede tratarse de proteínas
o glucoproteínas que forman parte de productos
naturales o de sustancias químicas de naturaleza
hapténica (por ej: la penicilina) que al unirse a una
proteína portadora se convierten en material
inmunogénico
Existen tres tipos de alergenos según la
vía de contacto con el mismo. Pueden ser inhalables
(aeroalergenos), alergenos por ingestión (medicamentos,
alimentos, etc.) o alergenos por inoculación
(fármacos y venenos de picaduras de insectos). Los
aeroalergenos son los que provocan, con mayor frecuencia, alergia
atópica de las vías respiratorias (asma y rinitis
alérgica).
El diagnóstico se basa en la detección
de la IgE específica, tests de provocación y tests
intradérmicos.
La hipersensibilidad de tipo I se produce en dos etapas
contiguas: sensibilización y
desencadenamiento. En la etapa de sensibilización
los anticuerpos IgE producidos en respuesta a un antígeno
se unen a receptores de membrana de los mastocitos y/o
basófilos. En la etapa de desencadenamiento, se reconocen,
a su vez, dos fases, una fase inicial y una
fase tardía. En la fase inicial, tras una
nueva exposición al antígeno, ocurre la
unión a los anticuerpos fijados a las células, lo
que provoca la activación y liberación con gran
rapidez de diversos mediadores preformados y de otros
sintetizados de novo. La fase tardía, se desarrolla
sin que exista una nueva exposición al antígeno y
ocurre entre 2 a 24 horas luego de la exposición
inicial
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Fig. 1 Factores
que intervienen en el desarrollo de
la Hipersensibilidad tipo I. Figura modificada de "Allergy and
allergic diseases" N Eng J Med 2001.
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Fig. 2 Tras el primer contacto sensibilizante con el
antígeno, éste es captado por las células
presentadoras de antígenos (APC), las cuales lo procesan y
exponen en la membrana unido a las moléculas MHC de
clase II. De
esta manera las APC presentan el complejo antígeno-MHC II
a los linfocitos T CD4+ de la subpoblación Th2. La
liberación de citoquinas por parte de estas células
actúa desencadenando la reacción alérgica:
estimula la producción de IgE por los Linfocitos B, la
desgranulación de mastocitos, y la liberación de
mediadores por parte de los eosinófilos. Figura modificada
de "Allergy and allergic diseases" N Eng J Med
2001.
Entonces: ¿Qué determina que las
personas atópicas produzcan IgE frente a un
antígeno en lugar de IgM o IgG como el resto de los
individuos? Para responder esta pregunta, es necesario
conocer a cerca de la síntesis y
regulación de la producción de IgE.
Hay tres factores que contribuyen a la
regulación de la síntesis de IgE: la herencia y el
ambiente, la
naturaleza del antígeno, y las células T
colaboradoras y sus citoquinas.
Tabla 1: resumen de las citoquinas que intervienen en
el desarrollo de la hipersensibilidad tipo I y su
función:
Mediador | Función |
IL-3 | Estimula la proliferación de los |
IL-4, IL-13 | Estimulan y amplifican la respuesta de |
IL-3, IL-5 y GM-CSF | Estimulan la producción y la |
TNF-a | Estimula la inflamación y la |
MIP-1a | Quimiotaxis de los leucocitos |
TNF-a
: Factor de Necrosis Tumoral Alfa
IL: Interleuquina
GM-CSF: Factor Estimulante de Colonias
Granulocito-Macrófagos
MIP-1a
: Proteína Inflamatoria de Macrófagos
1a
Ejemplos de
enfermedad atópica
Las formas clínicas más frecuentes de
enfermedad atópica son: la rinitis alérgica, el
asma bronquial, la dermatitis
atópica y la urticaria. Las manifestaciones
clínicas y anatomopatológicas varían
según la localización anatómica de la
reacción de hipersensibilidad. La gravedad de las
manifestaciones depende de la concentración de mastocitos
presentes en los distintos órganos diana, por eso la
piel, la
mucosa respiratoria y el tracto digestivo son los órganos
que expresan sintomatología frente a estas
reacciones.
La anafilaxia es una situación
clínica grave infradiagnosticada1 y por
consiguiente, el tratamiento inmediato correcto con adrenalina no
se realiza con la frecuencia deseada.
Definición
Comúnmente se define la anafilaxia como un
síndrome clínico de potencial riesgo vital
caracterizado por su rápida instauración y sus
manifestaciones multisistémicas. Este cuadro
clínico se produce como resultado de la acción de
los mediadores químicos liberados de forma súbita
por mastocitos o basófilos. Esta liberación puede
producirse como consecuencia de un mecanismo inmunológico
IgE mediado (reacción anafiláctica) o un mecanismo
no inmunológico (reacción
anafilactoide).
El mecanismo fisiopatológico mediante el cual se
produce una reacción anafiláctica se conoce como
reacción de hipersensibilidad de tipo I o mediada por IgE
según la clasificación de Coombs y Gell, o como
reacción alérgica según la
clasificación de Sell. En este proceso
intervienen fundamentalmente tres elementos: alergeno, IgE
específica y células diana (mastocito y
basófilo).
Las moléculas de IgE específica son formadas y
secretadas por las células plasmáticas, previo
reconocimiento del alergeno y activación de clones de
linfocitos B y T.
Son mediadores preformados, almacenados
en los gránulos y liberados en el momento de la
activación celular:
– Histamina: aumenta la permeabilidad vascular,
provoca la contracción del músculo liso, tiene
acción quimiotáctica para eosinófilos y
estimula la síntesis de prostaglandinas (PG), el sistema
parasimpático y la secreción de moco. Los niveles
plasmáticos de histamina se correlacionan con la gravedad
del cuadro.
– Serotonina: juega un papel poco importante.
– Heparina: ejerce una función
anticoagulante.
– Los niveles plasmáticos de triptasa son un
indicador de la actividad de los mastocitos y se correlacionan
con la gravedad clínica de la anafilaxia.
También hay que tener en cuenta el papel del factor de
activación plaquetar (FAP), que promueve la
liberación por parte de las plaquetas de factores
quimiotácticos para eosinófilos, y el de los
factores quimiotácticos como LTB4, ECF-A (factor
quimiotáctico de eosinófilos para anafilaxis) y
NCF-A (factor quimiotáctico de neutrófilos para
anafilaxis).
FACTORES DE
RIESGO
Los adultos tienen mayor predisposición que los
niños
para padecer una reacción anafiláctica, aunque hay
que señalar que la anafilaxia por alimentos es más
frecuente en niños. Las mujeres presentan mayor
susceptibilidad para la reacción anafiláctica por
látex (probablemente por una mayor exposición
profesional).
La sensibilización es más frecuente si el
contacto con el antígeno se produce a través la
mucosa que a través de la piel. La
administración del antígeno por vía
parenteral aumenta la frecuencia de aparición de
reacciones anafilácticas así como la gravedad de
las mismas.
Los sujetos sometidos a tratamiento con betabloqueantes no
presentan una mayor incidencia de anafilaxia, pero cuando
ésta aparece en uno de ellos, el cuadro es de mayor
gravedad y refractareidad al tratamiento.
Son múltiples los agentes que se han descrito
como desencadenantes de reacciones anafilácticas.
Así entre las causas más frecuentes de este cuadro
clínico se encuentran los fármacos, algunos
alimentos, el látex, las picaduras de himenópteros,
determinados parásitos (Anisakis simplex), el ejercicio
físico y el frío. Todavía existe un
porcentaje de casos no filiados y que se engloban dentro del
concepto de
anafilaxia idiomática. (Fig. 1).
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Los fármacos constituyen el principal grupo de
agentes causantes de anafilaxia en adultos. Los
antibióticos pertenecientes al grupo de los
betalactámicos son los fármacos que con mayor
frecuencia producen un cuadro anafiláctico. Los alimentos
constituyen la primera causa de anafilaxia en niños y la
segunda en adultos. Entre ellos destaca el papel de las frutas,
frutos secos y mariscos en adultos, y el de la leche, los
huevos y legumbres en niños.
MANIFESTACIONES
CLÍNICAS
La reacción se desarrolla habitualmente en
algunos segundos o minutos, pero puede durar más de una
hora, siendo la consecuencia de los efectos
fisiopatológicos de la liberación de mediadores. La
velocidad de
aparición y las características clínicas
varían en función de la sensibilización del
sujeto y la concentración y vía de entrada del
alergeno.
Las manifestaciones clínicas que aparecen con
mayor frecuencia son las cutáneas (urticaria y
angioedema), seguidas por las respiratorias y en tercer lugar las
cardiovasculares. (Fig. 2):
El diagnóstico de la anafilaxia es
fundamentalmente clínico.
Debe recoger información detallada acerca de los
acontecimientos inmediatamente anteriores al inicio del cuadro,
tales como la ingesta de alimentos, la toma de fármacos,
la realización de ejercicio, la picadura de insectos,
contacto con materiales de
látex.
La determinación de la triptasa e histamina en el
suero del paciente. La triptasa es una endoproteasa presente de
forma exclusiva en los mastocitos, de manera que resulta ser un
marcador selectivo para identificar la activación de estas
células.
Otro parámetro de laboratorio
sería la determinación de histamina en plasma, Como
método
diagnóstico de la etiología de la anafilaxia,
contamos con la determinación de IgE específica
frente al alergeno potencialmente causante de la
reacción.
La anafilaxia es una reacción sistémica
grave que surge como consecuencia de la liberación de
mediadores inflamatorios de mastocitos y basófilos cuya
activación se produce por medio de un mecanismo
inmunológico mediado por IgE.
Los desencadenantes más frecuentes son los
fármacos y alimentos, seguidos por el látex, las
picaduras de himenópteros, el Anisakis simplex, el
ejercicio físico y el frío. Las manifestaciones
clínicas pueden ser cutáneas (presentes en la
mayoría de los cuadros anafilácticos),
cardiovasculares, respiratorias, digestivas o
neurológicas. Se trata de un proceso potencialmente letal,
por lo que son fundamentales el diagnóstico y el
tratamiento precoces.
El diagnóstico es básicamente
clínico, pero existen diversos métodos
diagnósticos que resultan útiles. En primer lugar
tendríamos la extracción, a la hora del inicio de
la reacción, de una muestra
sérica para la determinación de triptasa.
Posteriormente se realizarán pruebas
cutáneas y determinaciones de IgE específica frente
a los alergenos sospechosos de ser causantes de la
reacción. Es excepcional la necesidad de pruebas de
provocación para el diagnóstico.
En cuanto al tratamiento inicial de la anafilaxia, es de
elección el uso de adrenalina en inyección
intramuscular en el vasto lateral del cuadriceps. Las medidas de
soporte son las comunes para cualquier tipo de situaciones de
urgencia. Como tratamiento posterior, será necesaria la
evitación del agente causal, cuando éste se haya
identificado, y la educación del
paciente para el tratamiento de una posible repetición del
cuadro clínico (adrenalina autoinyectable, corticoides,
antihistamínicos).
Tipo II. Hipersensibilidad por anticuerpos
citotóxicos
Son procesos
desencadenados por anticuerpos circulantes preformados que se
unen a una célula
diana, fijan complemento y la lisan Como consecuencia de la
activación del complemento, se liberan fragmentos
quimiotácticos (como el C5a) que provocan la
infiltración de polimorfonucleares. Son ejemplos de este
mecanismo la enfermedad hemolítica del recién
nacido (por incompatibilidad Rh), y el rechazo hiperagudo de
trasplantes.
Tipo III. Hipersensibilidad mediada por
inmunocomplejos
Se produce por depósito de inmunocomplejos.
Los inmunocomplejos son agregados de antígeno, anticuerpos
y complemento que normalmente son retirados de la
circulación por fagocitosis directa o por transporte de
los mismos hacia órganos, como el hígado, donde son
fagocitados por los monocitos/macrófagos.
Las reacciones de hipersensibilidad tipo II y tipo III
son bastante parecidas. En ambas los inmunocomplejos pueden ser
IgG o IgM, pero la diferencia fundamental es que el
antígeno de las de tipo III es soluble y en las de tipo II
se encuentra en la superficie celular. En todo caso, puesto que
la acción perjudicial del anticuerpo (Ac) requiere su
unión con el antígeno (Ag) formando complejos
Ag-Ac, cabe englobar los fenómenos de inmunopatogenicidad
mediada por anticuerpos bajo la denominación de lesiones o
trastornos por complejos inmunes o inmunocomplejos.
Expresamente se excluyen de esta consideración
las reacciones de mecanismo anafiláctico, mediados por
anticuerpos de clase IgE.
Su mecanismo fisiopatológico deriva
de:
1. La interferencia física
2. La inflamación en el sitio de
formación o de depósito de los
inmunocomplejos
3. La citotoxicidad, entendiendo como tal
cualquier forma de afectación estructural de las
células.
4. La opsonización, por el anticuerpo
sólo o por fijación, mediada por anticuerpos, de
los primeros componentes del complemento.
5. La alteración funcional
Tipo IV. Reacciones de hipersensibilidad
retardada
Son las reacciones tardías mediadas por
células. El prototipo es la reacción de Mantoux.
Tras la administración de tuberculina a un paciente
previamente sensibilizado, aparece la reacción a las 48-72
horas como una induración en el área de
inyección; Ejemplos de patología por
hipersensibilidad tipo IV es el rechazo agudo de los trasplantes
los granulomas y la hipersensibilidad por contacto.
Las denominadas reacciones de hipersensibilidad
retardada constituyen reacciones inflamatorias debidas al
reclutamiento
y activación de macrófagos por el efecto de las
citocinas liberadas por linfocitos TCD4+ al reconocer
al antígeno en asociación con las moléculas
del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) de clase II
en la membrana de las células presentadoras del
antígeno (APC). En esta reacción, también
denominada hipersensibilidad de tipo IV según la
clasificación de Gell y Coombs, no intervienen los
anticuerpos, a diferencia de lo que ocurre con las otras formas
de mecanismos inmunes de lesiones inflamatorias
Todas estas reacciones inflamatorias o de
"hipersensibilidad" tienen en común el hecho de estar
iniciadas por una reacción inmunológica contra un
antígeno y ocurrir en un individuo
sensibilizado (es decir, son el resultado de una
reestimulación antigénica en una persona que ya ha
desarrollado una respuesta inmune celular frente a dicho
antígeno) la hipersensibilidad retardada se manifiesta
habitualmente de cinco maneras distintas:
1. Hipersensibilidad retardada frente a
antígenos solubles. En general, cuando se
efectúan pruebas cutáneas con antígenos
solubles (purificados o no) obtenidos de diversos agentes
infecciosos (bacterias,
virus,
hongos y
protozoos),
2. Hipersensibilidad retardada en las manifestaciones
de resistencia
general frente a infecciones.
3. Dermatitis por contacto y reacciones adversas a
fármacos en otros órganos. En las dermatitis
por contacto, la reacción de hipersensibilidad retardada
se induce por un compuesto químico reactivo (hapteno) que,
tras acoplarse a proteínas epidérmicas,
actúa como un inmunógeno efectivo.
Una respuesta similar ocurre, en ocasiones, con
fármacos administrados por otras vías,
desencadenándose lesiones de hipersensibilidad en
órganos como riñones, pulmones e
hígado.
4. Reacciones granulomatosas. Los granulomas son
lesiones resultantes de agregados de fagocitos mononucleares
activados (principalmente macrófagos), muchos de los
cuales han fagocitado el agente responsable.
5. Rechazo de homoinjertos y reacciones de
hipersensibilidad retardada. El trasplante de células
vivas de un individuo a otro de la misma especie (homoinjerto)
suele terminar en la destrucción y el rechazo del
injerto.
Las reacciones de hipersensibilidad retardada son
características de otro tipo de bacterias, como las
micobacterias,
Se cree que el estrés
exacerba un gran número de enfermedades, siendo
alteraciones dermatológicas en un alto porcentaje. Las
células epidérmicas del Langerhans parecen jugar un
papel interesante en las reacciones de hipersensibilidad de la
piel.
Mecanismos de reacciones por hipersensibilidad a
drogas
Así como algunas reacciones de hipersensibilidad
se adecuan a la clasificación de Gell y Coombs, otras no
se pueden explicar por este contexto, y se definen tres
situaciones especiales:
- Reacciones pseudo alérgicas
Las reacciones de hipersensibilidad no necesariamente
envuelven un reconocimiento específico por el sistema
inmunológico, aunque el término genérico de
"alergia" es usualmente usado para describir todas las reacciones
de hipersensibilidad
El término "pseudoalergia" puede ser usado para
aquellas reacciones que imitan a las alérgicas
clínicamente pero en las cuales están envueltos
mecanismos inmunológicos no específicos.
Es importante diferenciar las reacciones
pseudoalérgicas de aquellas reacciones
idiosincráticas producidas por intolerancia
fármaco-toxicológica en relación con la
predisposición farmacogenética encontrada en unos
pocos pacientes.
Estos mecanismos no inmunológicos que activan al
sistema del complemento resultan en la liberación de
anafilotoxinas como C3a, C4a y C5a que causan la
liberación de histamina y otros mediadores.
b) Reacciones de hipersensibilidad mediadas por
anticuerpos
Los anticuerpos son los efectores primarios de muchas de
las reacciones de hipersensibilidad a drogas. Esto
es particularmente notable en los protocolos de
Gell y Coombs para las reacciones de tipo I, Tipo II y Tipo III.
La síntesis de anticuerpos requiere el reconocimiento
específico de antígenos por los linfocitos
T
c) Reacciones de hipersensibilidad mediada por
células
Los linfocitos T juegan un rol principal en la regulación
de las respuestas inmunes (T helper) y son importantes efectores
(ej. citotoxicidad mediada por linfocitos T). Estas
células son consideradas como componentes esenciales en la
patogénesis de muchas reacciones de hipersensibilidad a
drogas.
Inmunología Celular y Molecular. Abal K. Abbas.
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Por:
Dra. Gladys Fca. Sánchez