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Biología del Gaba




Enviado por neptuno102



    1. Resumen
    2. Biología del
      Gaba
    3. Bioquímica del
      Gaba
    4. Receptores de
      Gaba
    5. Transportadores de
      Gaba
    6. Interneuronas
      gabaérgicas
    7. Gaba y
      epilepsia
    8. Conclusiones

    RESUMEN

    En el cerebro adulto,
    el equilibrio
    entre excitación e inhibición es una propiedad
    esencial que debe ser mantenida para evitar consecuencias
    patológicas.

    En el cerebro mamífero adulto, las sinapsis
    liberadoras de GABA son la principal fuente de
    inhibición.

    Es conocido que los agentes que bloquean al GABA generan
    convulsiones, mientras que agentes que aumentan la
    inhibición tienen efectos sedativos, anticonvulsivantes y
    acciones
    ansiolíticas.

    También se ha implicado a la alteración
    del sistema mediado
    por GABA en alteraciones neuropsiquiatricas. El GABA
    también tiene acciones conocidas durante la ontogenia del
    sistema
    nervioso además esta bien documentado que en el
    cerebro inmaduro el GABA es excitador y que las sinapsis
    liberadoras de GABA son formadas antes que los contactos
    glutamatergicos en un extenso rango de especies y estructuras.

    El GABA es un neurotransmisor fundamental en el
    equilibrio de lo homeostasis
    neuronal.

    Palabras claves: GABA, interneuronas,
    neurotransmisión, epilepsia, receptores.

    BIOLOGIA DEL GABA

    El hombre siempre
    ha intentado comprender el misterio del pensamiento
    humano. Uno de los mas antiguos lemas de la filosofía
    occidental preconizaba: "conócete a ti mismo". Pocas
    máximas filosóficas son tan acertadamente
    coherentes con la historia del conocimiento
    del cerebro, marcada por controversias e interpretaciones
    diversas que ponen en duda tanto las convicciones religiosas como
    los miedos y las angustias de los seres humanos de todos los
    tiempos.

    Para comprender en parte el funcionamiento del sistema
    nervioso y en finalmente el pensamiento humano debemos comprender
    todos los componentes que lo constituyen; uno de los aspectos
    fundamentales en el estudio de las neurociencias, es el dedicado
    a la neurotransmisión, mecanismo que permite que las
    células
    neurales se comuniquen entre si, es claro que este es un
    tópico muy extenso, pues se han descrito diversos tipos de
    neurotransmisores, inhibidores y excitadores, aquí
    hablaremos del GABA o acido gamaaminobutirico, transmisor
    inhibidor por excelencia.

    El descubrimiento de la inhibición
    sináptica directa, con el GABA ha sido el primer ejemplo
    claro de una sustancia neurotransmisora inhibidora, el GABA fue
    identificado en el cerebro de los mamíferos hace alrededor de 50
    años.

    La identificación de las vía de biosíntesis y metabolismo
    para el acido gammaaminobutirico, mostró que la producción, liberación
    recaptación y metabolismo de esta sustancia ocurría
    en el sistema nervioso. Cuando el GABA fue aplicado a los nervios
    y células musculares de vertebrados e invertebrados se
    hallo que tenía claros efectos inhibitorios.

    La dificultad para el entendimiento de la
    organización y el funcionamiento del sistema
    gabaergico es debido a la gran diversidad de
    anatómicamente y fisiológicamente distintas
    neuronas (1).

    BIOQUIMICA DEL GABA

    El GABA es metabolizado por la vía de la
    descarboxilación del glutamato, en la cual dos enzimas juegan un
    papel central. La enzima descarboxilasa de glutamato o GAD que
    cataliza la descarboxilación del L-glutamato a GABA. El
    GABA es convertido vía enzima GABA aminotranferasa a
    semialdehido succínico, el cual finalmente es oxidado a
    succinato. Dos isoformas de la enzima glutamato descarboxilasa
    son codificadas por dos genes diferentes, conocidas como GAD65 y
    GAD 67 son expresadas en las neuronas gabaergicas. (2)

    RECEPTORES DE GABA

    La mayoría de los efectos inhibitorios
    rápidos del GABA son mediados por el receptor
    ionotrópico de GABAa, un canal iónico activado por
    ligando. El complejo canal/receptor transduce la
    señalización por GABA iniciando un flujo de cloro
    hacia el interior de la célula,
    el cual hiperpolariza la membrana neuronal
    postsináptica.

    El receptor de GABAa en una proteína pentamerica
    transmembranal, esta compuesta de cinco subunidades las cuales
    forman el canal iónico. Un gran numero de drogas
    psicoactivas ejercen sus efectos principalmente o
    exclusivamente por medio de los receptores de GABAa. Estas
    incluyen ansiolíticos, anestésicos, tranquilizantes
    y anticonvulsivantes.

    Los receptores GABAa hacen parte de la superfamilia de
    receptores activados por ligando que incluyen los receptores
    nicotínicos de acetilcolina, receptores de glicina y los
    receptores de serotonina. A la mutación de los receptores
    GABAa se les ha implicado en la génesis de la epilepsia
    idiopatica generalizada, esto implicando los mecanismos de
    activación del receptor, la expresión, y trafico de
    los receptores sobre la superficie celular. (8).

    Los receptores GABAb median los potenciales
    postsinápticos inhibitorios lentos mediados por GABA,
    estor receptores están acoplados a proteínas
    ligadoras de nucleótidos de guanina o proteínas G y
    ejercen la mayoría de las acciones fisiológicas por
    la vía de la modulación
    de la adenilato ciclasa o proteínas G activadas por
    potasio y canales de calcio, esto sugiere que los receptores de
    GABAb están localizados tanto presinapticamente como
    postsinapticamente, mientras la activación de los
    receptores de GABAb presinápticos son considerados a
    suprimir la liberación del transmisor por medio de la baja
    regulación de los canales de calcio activados por alto
    voltaje y los GABAb postsinápticos regulados por los
    canales de potasio rectificadores internos. (2).

    Existe una variedad de receptores de GABA llamado GABAc,
    este es una canal iónico selectivo a cloro, pero es
    insensible al antagonista de los receptores GABA
    bicuculina.

    A nivel de estructuras en el sistema nervioso, podemos
    mencionar la acción
    del GABA en el globo pálido, donde se ha logrado demostrar
    la existencia de receptores de acido gammaaminobutirico (GABAa y
    GABAb), allí la activación de los receptores
    metabotrópicos conducen a la disminución de
    liberación de neurotransmisor por la activación de
    autoreceptores y heteroreceptores y logrando la hiperpolarizacion
    de neuronas pálidas por la activación de receptores
    postsinápticos.(13).

    TRANSPORTADORES DE GABA

    La transmisión sináptica gabaergica es
    finalizada cuando el GABA es removido de la hendidura
    sináptica en cuestiones de milisegundos después de
    ser liberado. Aunque la difusión no puede ser olvidada, la
    mayoría de las moléculas del neurotransmisor son
    rápidamente recicladas por un sistema de
    recaptación celular de alta afinidad al sodio y
    proteínas transportadoras dependientes de cloro,
    localizadas en la membrana plasmática de las
    células gliales y en las terminales nerviosas
    presinápticas.

    Existen cuatro transportadores para GABA, estos unidos a
    los transportadores de taurina y creatina constituyen una
    subfamilia de transportadores para neurotransmisor de
    sodio/cloro. Una disfunción en el sistema de transportes
    de neurotransmisores y entre ellos el transporte de
    el GABA se ha implicado en la patogenia de diversos desordenes
    neurológicos. (11).

    INTERNEURONAS GABAERGICAS

    Basado sobre estudios con la técnica de Golgi,
    Santiago Ramón y
    Cajal, proveo las primeras descripciones de diversos subtipos de
    interneuronas en la corteza cerebral y el hipocampo. En
    años mas recientes, se ha demostrado que estas coexisten
    bajo diferentes morfologías, conectividad, distribución, neuroquímica y
    propiedades electrofisiológicas.

    Estas diferencias sugieren que cada uno de esos tipos
    juega papeles fundamentales en mecanismos fisiológicos y
    patológicos. En lo que respecta a la corteza cerebral
    podemos hallar interneuronas con sinapsis axosomáticas
    inhibitorias, sinapsis inhibitorias axoaxonales o células
    de Chandelier, sinapsis deshibitorias e inhibitorias
    axodendríticas, pero existen en la corteza las
    células neurogliaformes y células bipolares entre
    otras que son básicas para el funcionamiento de los
    circuitos
    inhibitorios en la corteza.

    GABA Y
    EPILEPSIA

    Mas de cuarenta desordenes convulsivos diferentes en los
    humanos han sido identificados y clasificados dependiendo de
    propiedades patofisiológicas y manifestaciones
    clínicas. La etiología de la epileptogénesis
    es limitada.

    Se ha implicado la predisposición genética
    asociada a varios tipos de epilepsia, y algunos genes han sido
    identificados y que explican distintos desordenes convulsivos,
    pero los defectos de estos genes solo apoyan la génesis de
    la patología en algunos pacientes con
    epilepsia.

    Las convulsiones se asocian con anormal y algunas veces
    descargas eléctricas masivas en el cerebro. Los mecanismos
    son pocos entendidos, al menos los mecanismos al nivel celular se
    caracterizan por hiperexcitabilidad de poblaciones neuronales,
    por eso se ha hipotetizado que un déficit en la
    transmisión sináptica inhibidora en el cerebro
    puede contribuir a la generación y a la expansión
    de las convulsiones. (6,7,10).

    Como hemos visto hasta aquí, el mayor
    neurotransmisor inhibidor en el cerebro es el GABA y le sigue la
    glicina.

    Pues se ha evidenciado que drogas
    antiepilépticas aumentan los niveles de GABA en el
    sistema nervioso
    central. La modulación de los receptores de GABAa
    principalmente, se han convertido en diana potencial para el
    desarrollo de
    drogas antiepilepticas(9)

    CONCLUSIONES

    Por otro lado se ha implicado a la disfunción del
    GABA en la esquizofrenia y
    otros desordenes neuropsiquiátricos, la esquizofrenia
    típicamente implica la alteración de el
    funcionamiento cognitivo, que incluye disturbios de las
    respuestas atencionales y del procesamiento normal de la información como también una
    alteración de la memoria
    declarativa.

    Estos cambios son relacionados a disminuir la habilidad
    para habituar las respuestas selectivas de atención a los estímulos y puede
    reflejar un defecto en la modulación inhibitoria
    gabaergica, de la mano con estos conocimientos un estudio
    utilizando Tomografía por Emisión de Positrones
    (PET) demostró un incremento en el metabolismo basal en la
    formación hipocampal de los individuos
    esquizofrénicos, estos hallazgos son consistentes con un
    modelo en
    donde el sistema mediado por GABA en dicha región puede
    ser disfuncional en la esquizofrenia. .(4).

    De igual manera falta mucho por comprender sobre los
    efectos tróficos del GABA durante la ontogenia del sistema
    nervioso, pues se comporta como factor importante en el
    neurodesarrollo, aunque algunos estudios sugieren que puede haber
    una participación de los receptores ionotrópicos de
    transmisor inhibitorio. (12).

    La presencia de receptores de GABA en el globo
    pálido se ha implicado como actor importante en la
    enfermedad de Parkinson y en
    la regulación del umbral convulsivo, de la misma manera
    estudios recientes demuestran que fármacos
    antiepilépticos como la tiagabina pueden son funcionales
    en el globo pálido, conduciendo a nuevos interrogantes
    para entender el papel de esta estructura en
    la epilepsia. (13). Una mejor comprensión de la
    neurotransmisión inhibidora nos permitirá
    comprender mejor al sistema nervioso humano y de igual manera
    obtener mejores medicamentos para enfermedades donde las
    alteraciónes del GABA estan implicadas.

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    Por:

    Luis Rafael Moscote Salazar. MD.

    Facultad de Ciencias de la
    Salud.

    Universidad Libre. Barranquilla. COLOMBIA.

    Correspondencia:

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