- Anatomía del Sistema
Nervioso Autónomo - Química de los
neurotransmisores del SNA - Receptores
Autónomos - Activadores de los
Colinoceptores e Inhibidores de la
Colinesterasa - Bloqueadores de Receptores
Colinérgicos - Activadores de los Receptores
Adrenérgicos y otros
Simpatomiméticos - Antagonistas de los
Receptores Adrenérgicos - Bibliografía
Anatomía del Sistema Nervioso
Autónomo
Se divide en las sgtes. porciones:
- La división Simpática o
Toracolumbar - La división Parasimpática o
Craneosacra - El Sistema Nervioso Entérico (plexo de
Meissner y plexo de Auerbach)
Química de
los neurotransmisores del SNA
– Parasimpatico (músculo cardiaco y liso,
células
glandulares y terminales nerviosas)
+Fibras preganglionares nicotinicas, liberan
acetilcolina
+Fibras postganglionares muscarinicas, liberan
acetilcolina
– Simpatico
+Fibras preganglionares nicotinicas, liberan
acetilcolina
+Fibras postganglionares -muscarinicas, liberan
acetilcolina (glándulas sudoríparas)
-alfa y beta, liberan noradrenalina (músculo
cardiaco y liso, células
glandulares, terminales nerviosas)
-dopa1, liberan dopamina (musculo liso vascular
renal)
-de la medula suprarenal, liberan adrenalina y
noradrenalina
La colina es transportada al interior de la terminal
nerviosa presinaptica por un portador dependiente de sodio
(A).
La Colina + Acetil CoA = Acetilcolina; cataliza esta
accion la enzima Colinacetiltransferasa (ChAT).
Una vez sintetizada, la ACh es transportada a una
vesicula de almacenamiento
por un segundo portador (B).
Cotransmisores como peptidos, ATP y proteoglicanos
tambien se almacenan en las vesiculas.
La liberacion del transmisor ocurre cuando se abren los
canales de calcio, sensibles a voltaje, en la membrana terminal,
lo qpermite la entrada de calcio.
El incremento del calcio intracelular resultante, causa
la fusion de vesiculas con la membrana superficial y explusion
por exocitosis de ACh y cotransmisores al interior de la
hendidura de la union.
La accion de la ACh es terminada por metabolismo de
la enzima acetilcolinesterasa.
Los receptores de la terminacion nerviosa presinaptica
regulan la liberacion del transmisor.
Transmisión Adrenérgica
La tirosina es transportada al interior de la
terminacion por un portador dependiente de sodio (A).
La tirosina es convertida en dopamina y transportada al
interior de la vesicula por un portador (B).
El mismo portador transporta noradrenalina (NA) y varias
otras aminas al interior de estos granulos.
La dopamina es convertida en NA en la vesicula por la
dopamina-beta-hidroxilasa.
La liberacion del transmisor ocurre cuando el potencial
de accion habre los canales de calcio sensibles al voltaje y
aumenta el calcio intracelular.
La fusiion de las vesiculas con la membrana superficial
da como resultado la expulsion de NA, cotransmisores y
dopamina-beta-hidroxilasa.
Despues de la liberacion la NA se difunde al exterior de
la hendidura o es transportada al citoplasma de la terminacion
(captacion 1), o al interrior de la celula postsinaptica
(captacion2).
En la terminal presinaptica hay receptores
reguladores.
COLINORECEPTORES LOCALIZACION TIPICO RESULTADO DEL
ENLACE
-Muscarinico M1 Neuronas del SNC, neuronas Formacion de
IP3 y de DAG,
postganglionares simpaticas, aumento del calcio
intracelular
algunos sitios presinapticos.
-Muscarinico M2 Miocardio, musculo liso, Apertura de
los canales de
algunos sitios presinapticos. potasio, inhibicion de
la
adenililciclasa.
-Muscarinico M3 Tejido glandular, vasos Formacion de
IP3 y de DAG, y
(musculo liso y endotelio). aumento del calcio
intracelular
-Nicotinico Nn Neur. postganglionares, Abertura de
canales de Na+,
algunas terminales K+, despolarizacion
colinergicas presinap.
-Nicotinico Nm Placas terminales neuro- Abertura de
canales de Na+,
musculares del musculo K+, despolarizacion.
esqueletico. .
ADRENORECEPTORES LOCALIZACION TIPICA RESULTADO DEL
ENLACE
-Alfa1 Celulas efectoras post- Formacion de IP3 y de
DAG,
sinapticas y en particular aumento en el Ca+
intracelular
de musculo liso.
-Alfa2 Terminales nerviosas Inhibicion de
adenililciclasa y
adrenergicas presinapticas, disminucion de
cAMP
plaquetas, lipocitos, musculo
liso
-Beta1 Células efectoras postsinapticas
Estimulación de adenililciclasa
y en especial el corazón,
lipoci- y aumento de cAMP.
tos, encéfalo, terminales nervio-
sas adrenergicas presinápticas
y colinergicas.
-Beta2 Células efectoras postsinapticas
Estimulación de adenililciclasa
y en especial musculo liso y aumento de cAMP.
cardiaco.
-Beta3 Células efectoras postsinapticas
Estimulación de adenililciclasa
y en especial lipocitos. y aumento de
cAMP.
DOPAMINORECEPT. LOCALIZACION TIPICA RESULTADO DEL
ENLACE
-D1 (DA1), D5 Encéfalo; tejidos
efectores, en Estimulación de adeni-
especial músculo liso del lilciclasa y aumento
de
lecho vascular renal cAMP.
-D2 (DA2) Encéfalo; tejidos efectores, en
Inhibición de adenililciclasa;
especial músculo liso; terminales aumento en la
conductancia
nerviosas presinápticas de potacio.
-D3 Encéfalo. Inhibición de
adenililciclasa.
-D4 Encéfalo, aparato cardiovascular
Inhibición de adenililciclasa.
Organización Funcional de la Actividad
Autónoma
INTEGRACION CENTRAL, a niveles del mesencefalo y bulbo
raquideo, las dos diviciones del SNA y el sistema endocrino se
encuentran integrados entre si con impulsos sensoriales aferentes
e información q viene de centros superiores
del SNC. A nivel del tallo encefalico, bulbo raquideo y medula
espinal, existen interacciones cooperativas
importantes, como el control reflejo q
ejercen las fibras sensoriales parasimpaticas en algunos organos
sobre el flujo motor eferente
del sist. simpático.
INTEGRACION DEL FUNCIONAMIENTO CARDIOVASCULAR, la
principal variable controlada es la presion arterial media; ambos
sistemas:
parasimpatico (baja la resistencia
vascular periferica y la frecuencia cardiaca) y simpatico (sube
la frecuencia cardiaca, la fuerza
contractil y el tono venoso), se integran de esta forma para
regular la homeoestasis (del retorno venos, el volumen por
latido, el gasto cardiaco), para controlar la PAM.
Regulación presináptica
Es un principio de control por retroalimentacion negativa. Los receptores
presinapticos q responden a la sustancia transmisora liberada por
la terminacion nerviosa, se han denominado autorreceptores; las
terminaciones nerviosas tb tienen receptores reguladores q
responden a muchas otras sustancias como los
heteroreceptores.
Regulación postsinaptica
Puede considerarse desde dos puntos de vista:
1.- Modulación
por los antecedentes de actividad en el receptor primario q puede
regular incrementando o disminuyendo el numero de receptores o
desensibilizarlos.
2.-Modulación del proceso
primario transmisor-efector mediante fenomenos simultaneos
provocados por el transmisor u otros q actuan en diferentes
receptores postsinapticos.
Activadores de los Colinoceptores
e Inhibidores de la
Colinesterasa
Los estimulantes de los colinoceptores se clasifican
farmacologicamente por su espectro
de acción
y por su mecanismo de acción.
ESPECTRO DE ACCION DE LOS FARMACOS
COLINOMIMETICOS
Loa colinoceptores son miembros de la familia de
receptores unidos a proteina G (muscarinicos), o de la familia de
receptores de los conductos ionicos (nicotinicos); por eso se han
desarrollado farmacos, q tienen alto grado de selectividad, de
manera q se puede lograr el efecto deseado al mismo tiempo q se
evitan o minimizan los efectos adversos.
MECANISMO DE ACCION DE LOS COLINOCEPTORES
Los colinomimeticos pueden actuar directamente uniendose
al receptor y activandolo, o indirectamente al inhibir la accion
de la acetilcolinesterasa (la cual hidroliza a la acetilcolina) y
asi amplificando la accion de la acetilcolina. Tambien puede ser
q algunos colinomimeticos actuen al mismo tiempo de forma directa
e indirecta como por ej. la neostigmina.
I.-FARMACOLOGIA DE LOS COLINOMIMETICOS DE ACCION
DIRECTA
-Los esteres de colina, como contienen amonio
cuaternario, tienen carga permanente y son
relativamente insolubles en lipidos; existen tambien
colinomimeticos q son alcaloides.
-Los esters de la colina se absorben y distribuyen de
manera deficiente en el SNC debido a q
son hidrofilos, mientras q los alcaloides
colinomimeticos terciarios se absorben bien a traves
de la gran parte de los sitios de
administracion.
Mecanismo de acción
-La union de agonistas muscarinicos activa el IP3, la
cascada DAG.
-El diacilglicerol participa el la apertura de canales
de Ca+ en el musculo liso, el IP3 provoca
la liberacion de Ca+ por el reticulo endoplasmico y
sarcoplasmico.
-Los agonistas muscarinicos incrementan la concentracion
celular de cGMP, disminuyen la
activacion de la adenililciclasa y modulan el aumento en
las concentraciones de cAMP.
-El principal efecto de la activacion del receptor
nicotinico es la despolarizacion de la celula
nerviosa o de la placa terminal neuromuscular donde se
encuentra el receptor.
Efectos sistémicos
ORGANO RESPUESTA
Ojo
-esfinter del iris Contracción
(miosis)
-musculo ciliar Contracción para la vision
cercana.
Corazón
-Nodo sinoauricular Reducción de la frecuencia
(cronotropía negativa) -Aurículas
Reducción de la potencia
contráctil (inotropía neg.),
reducción en el periodo refractario.
-Nodo auriculoventricular Reducción de la
velocidad de
conducción
(dromotropia neg.), aumento en el periodo
refractario
Ventrículos Pequeña disminución
de la potencia contráctil.
Vasos Sanguíneos
-Arterias Dilatación (via EDRF);
constricción (efecto directo
de dosis altas).
-Venas Dilatación (via EDRF);
constricción (efecto directo
de dosis altas)
Pulmón
-Músculo bronquial Contracción
(broncoconstricción)
-Glándulas
bronquiales Estimulación
Aparato Digestivo
-Motilidad Aumento
-Esfínteres Relajación
-Secreción Estimulación
Vejiga
-Detrusor Contracción
-Trígono y esfinter Relajación
Glándulas
-Sudoríparas, salivales,
Secreción
lagrimales, nasofaríngeas
II.-FARMACOLOGIA DE LOS COLINOMIMETICOS DE
ACCION INDIRECTA
Química y
Farmacocinética
-Los inhibidores de la colinesterasa se clasifican en
tres grupos
quimicos:
1)Alcoholes
simples con un grupo amonio
cuaternario, por ej. edrofonio.
2)Esteres del acido carbamico de alcoholes q tienen
amonio cuaternario o
terciario como por ej. la neostigmina.
3)Derivados organicos del acido fosforico, tb llamados
organofosfatos como
por ej. el isoflurofato.
-La absorcion de los carbamatos cuaternarios en
conjuntiva, piel y
pulmones es baja ya q su
carga permanente los hace insolubles en lipidos; en
cambio la
fisostigmina, los insecticidas
tiofosforados y los organofosfatos se absorbe bien en
todos los sitios y vias.
Farmacodinamia
Mecanismo de accion
-Estos colinomimeticos ejercen su efecto al inhibir la
acetilcolinesterasa y, por tanto,
aumentando la concentracion de acetilcolina endogena,
pero los detalles de esta interaccion
varia segun los tres subgrupos quimicos:
1)Estos agentes se unen reversiblemente por uniones
electrostaticas y puentes de H+,
este complejo no tiene enlaces covalentes y por tanto su
vida es corta (2 a 10 min.).
2)Estas sustancias experimentan hidrolisis en secuencia
de dos pasos como la ACh,
pero el enlace covalente de la enzima "carbamoilada", es
mucho mas resistente al
segundo proceso (de hidratacion), y este paso se
prolonga entre 30 min. a 6 horas.
3)Estos agentes tambien experimentan enlace inicial e
hidrolisis por la enzima, esto da
lugar a un sitio activo "fosforilado" q es en extremo
estable y se hidroliza en agua
a
a velocidades muy bajas (cientos de horas). Despues este
complejo enzimatico
fosforilado experimenta un proceso q se llama
"envejecimiento", cuando esto ocurre,
el complejo es aun mas estable; por eso se lo llama
tambien inhibidores irreversibles.
Efectos sistemicos
ORGANO RESPUESTA
Sistema Nervioso Central Activacion difusa del EEG y
una respuesta subjetiva
de alerta.
Ojos y Aparato
Respiratorio, Los efectos son muy similares a los efectos de
los
dijestivo y urinario colinomimeticos de accion
directa.
Sistema Cardiovascular Se producen los efectos
cronotropico, dromotropico,
e inotropico negativos y el gasto cardiaco
disminuye.
Union neuromuscular Aumento en la fuerza de
contraccion, en especial de
los musculos
debilitados por agentes bloqueadores.
III.-
FARMACOLOGIA CLINICA DE LOS COLINOMIMETICOS
Aplicaciones Clínicas
Ojos,. La pilocarpina es la mas utilizada en la
actualidad para bajar la presion intraocular
ocacionada por glaucoma;
tambien se usa para tratar la esotropia acomodativa (estrabismo
ocacionado por error hipermetropico de acomodacion) en niños
pequeños.
Aparato Dijestivo y urinario.- El betanecol y la
neostigmina son los farmacos mas utilizados
para tratar la depresion de la actividad del musculo
liso sin obstruccion como en los casos de ilio paralitico
postoperatorio, megacolon congenito y retencion urinaria o atonia
de la vejiga postoperatoria o daño de
la medula espinal.
Union Neuromuscular.- Usualmente se realizan
tratamientos con neostigmina, piridostigmina
o ambenonio, para tratar la miastenia gravis q es una
enfermedad autoinmunitaria y q tiene como sintomas
caracteristicos la debilidad y fatigabilidad del musculo
esqueletico, ptosis, diplopia, dificultad para hablar y deglutir.
El edrofonio se emplea a veces como prueba para diagnosticar
miastenia.
Corazon.- El edrofonio se usaba antes para el
tratamiento de las taquiarritmias
supraventriculares, en especial la taquicardia
supraventricular paroxistica; en la actualidad el edrofonio se
reemplazo por farmacos como verapamil y diltiacem (bloqueadores
de los canales de calcio y adenosina).
Intoxicacion por antimuscarinicos.- En
intoxicacion por ej. con atropina o antidepresivos
triciclicos en exceso (en intentos de suicidio), q
producen bloqueo muscarinico grave, produciendo arritmias y
alteraciones de la conducta, en
estos casos, se utiliza una carga mayor de un inhibidor de la
colinesterasa para revertir el efecto competitivo q produce el
agente toxico.
TOXICIDAD
a).-Estimulantes muscarinicos de accion directa,
la pilocarpina y los esteres de la colina en dosis excesivas,
producen nauseas, vomitos, diarrea,
salivacion, diaforesis, vasodilatacion cutanea y contriccion
bronquial. (hongo amanita).
b).-Estimulantes nicotinicos de accion
directa:
-La intoxicacion aguda por nicotina pura, produce
convulciones y puede avanzar a coma y
paro respiratorio, tambien produce hipertencion y
arritmias cardiacas.
-La intoxicacion nicotinica cronica, la produce el fumar
tabaco, esto
contribuye al elevado
riezgo de padecimiento vascular y de muerte
coronaria subita, asi como ulceras pepticas.
c).- Inhibidores de la colinesterasa, la fuente
principal de este tipo de intoxicaciones
son los pesticidas agricolas y domesticos, entre los signos
domimantes vemos: miosis, salivacion, diaforesis, constriccion
bronquial, vomito, diarrea y bloqueo neuromuscular
despolarizante.
La administracion de atropina por via parenteral, oral,
etc. de acuerdo al caso, en dosis y frecuencia q se requiera es
una de las medidas terapeuticas utilizadas para revertir y
controlar los efectos de las cantidades toxicas de
colinomimeticos.
Colinérgicos
I.- FARMACOLOGIA BASICA DE LOS BLOQUEADORES DE
LOS
RECEPTORES MUSCARINICOS
Química y
Farmacocinética
–Estructura, El prototipo de estos compuestos es
la atropina; la atropina y sus
derivados naturales son esteres alcaloides de la amina
terciaria del acido tropico. Los analogos de amina terciaria
semisinteticos pueden producirse al esterificar una base natural,
como la tropina, q es la base de la atropina, con acidos
diferentes. Se han desarrollado sustancias antimuscarinicas de
amina cuaternaria para producir mas efecto periferico y menos en
el sistema nervioso
central.
-Absorcion, Los alcaloides naturales y los
antimuscarinicos terciarios se absorben
bien en el intestino y a travez de la conjuntiva, en
contraste solo de 10 a 30% de las dosis de antimuscarinicos
cuaternarios se absorben despues de administracion oral lo q
demuestra su baja liposolubilidad de la molecula con
carga.
-Distribucion, La atropina, la escopolamina y las
otras sustancias terciarias se
distribuyen ampliamente despues de 30 a 60 min.en el
SNC; los derivados cuaternarios son mal captados por el
encefalo.
-Metabolismo y excrecion, La atropina desaparece
con rapidez de la sangre ya q
tiene
vida media de 2 horas, cerca del 60% se excreta sin
cambios en la orina y el resto aparece en la orina como productos de
hidrolisis y conjugacion; el efecto del farmaco disminuye con
rapidez, excepto en los ojos.
Farmacodinamia
-Mecanismo de accion, La atropina provoca bloqueo
competitivo rreversible,
impidiendo la liberacion de IP3 y la inhibicion de la
adenililciclasa. Los antimuscarinicos son mas eficaces para
bloquear agonistas de colinoceptores administrados de manera
exogena q la acetilcolina q se libera endogenamente. La atropina
es muy selectiva por receptores muscarinicos, pero no distingue
entre los subgrupos M1, M2 y M3, sin embargo algunos
antimuscarinicos cuaternarios tienen acciones sobre
receptores no muscarinicos.
-Efectos sistemicos,
- Sistema Nervioso Central: la atropina tiene efectos
estimulantes leves y un efecto sedante mas lento pero de mayor
duracion. La escopolamina produce somnolencia y amnesia. En
dosis toxica puede provocar excitacion, agitacion,
alucinaciones y coma. Los temblores caracteristicos de la
enfermedad de Parkinson,
asi tambien como la cinetosis de afecciones vestibulares se
reducen al emplear antimuscarinicos de accion
central. - Ojos: Inhibe el musculo constrictor de la pupila,
produciendo dilatacion simpatica sin oposicion y midriasis,
tambien produce cocloplejia y perdida de la capacidad de
acomodacion y reduccion de la secrecion lagrimal. - Sistema cardiovascular: Bloqueo de las fibras
parasimpaticas vagales q inervan el nodo sinoauricular
produciendo taquicardia relativa y bloqueo de la vasodilatacion
de las arterias coronarias y del musculo
esqueletico. - Aparato respiratorio: Broncodilatcion y reduccion de
la secrecion de las glandulas. - Aparato dijestivo: Disminucion de la motilidad y
secrecion salival (sequedad de boca) y reduccion de la
secrecion gastrica (acido gastrico, pepsina y musina),
relajacion de las paredes viscerales y reduccion del tono y
movimientos de propulsion lo q prolonga el vaciado
gastrico. - Aparato genitourinario: Relajacion del musculo liso
de los ureteres y la vejiga, desacelerando la
miccion. - Glandulas sudoriparas: La sudoracion
termorregulatoria se suprime.
II.- FARMACOLOGIA CLINICA DE LOS BLOQUEADORES DE
RECEPTORES
MUSCARINICOS
Aplicaciones Terapeuticas
a).-En transtornos del SNC como la enfermedad de
Parkinson y la cinetosis (mareo); la escopolamina es uno de los
remedios contra el mareo, por desgracia, las dosis utiles por
cualquier via producen sedacion y sequedad de boca
importantes.
b).-En transtornos oftalmologicos, para medir con
exactitud el error de refraccion, para realizar un mejor examen
oftalmologico de la retina, mediante la midriasis y para prevenir
la formacion de adherencias en uveitis e iritis.
c).-En transtornos respiratorios, el ipratropio
(un analogo sintetico de la atropina), se emplea como medicamento
para inhalacion para el asma y para los
individuos con enfermedad pulmonar obstructiva
cronica.
d).-En transtornos cardiovasculares como la
depresion en el funcionamiento del nodo sinoauricular q altera el
gasto cardiaco y en individuos con reflejo hiperactivo del seno
carotideo q pueden experimentar desmayos e incluso sincopes como
resultado de la descarga vagal por presion del cuello.
e).-En transtornos gastrointestinales, los
antimuscarinicos se empleaban para el tratamiento de la ulcera
peptica; tambien proporcionan cierto alivio para el tratamiento
de la diarrea comun del viajero y de otros transtornos de
hipermotilidad intestinal de tipo leve o q curan
espontaneamente.
f).-En transtornos urinarios, la imipramida, un
antidepresor triciclico se usa para aliviar la incontinencia en
los anciamos. La oxibutinina se utiliza para aliviar el espasmo
vesical despues de la cirugia urologica, como en la
prostatectomia.
g).-En intoxicaciones colinergicas como
insecticidas, hongos silvestres
y de armas quimicas
como el gas
nervioso.
1.-Terapeutica antimuscarinica, para revertir los
efectos muscarinicos, es preciso usar un farmaco aminado
terciario de preferencia atropina, para combatir los efectos de
sustancias como el paration y los gases
nerviosos.
2.-Compuestos generadores de colinesterasa, la
pralidoxima puede regenerar la enzima activa del complejo
organofosfato-colinesterasa. El envenenamiento por hongos, q
causa nauseas, vomito, diarrea, vasodilatacion, taquicardia
refleja, sudoracion, salivacion y broncoconstriccion; el
tratamiento consiste en 1 a 2 mg de atropina por via
parenteral.
Efectos adversos
Los individuos intoxicados presentan boca seca,
midriasis, taquicardia, piel caliente y eritematosa, agitacion y
delirio por lapsos hasta de una semana; la atropina debe
considerarse un farmaco de alta peligrosidad cuando ocurre
sobredosis en lactantes y en niños. El tratamiento para la
sobredosis y sus congeneres suele ser sintomatico, controlando la
temperatura
con compresas frias y control de las convulciones con
diacepam.
Contraindicaciones
Los antimuscarinicos estan contraindicados en pacientes
con glaucoma, en especial si es de angulo cerrado, tampoco es
aconsejable en pacientes q tengan hiperplasia de glandula
prostatica, al igaul q puede aumentar los sintomas en pacientes
con ulcera gastrica.
III.- FARMACOLOGIA BASICA Y CLINICA DE LOS
BLOQUEADORES
GANGLIONARES
Por su capacidad para bloquear todo flujo de descarga
autonomo, los bloqueadores ganglionares son de importancia y
utilidad en
investigaciones farmacologicas y fisiologicas. Sin
embargo su falta de selectividad produce una serie de efectos
indeseables, por lo cual su uso se a abandonado para fines
clinicos.
Química y
Farmacocinética
-Todos los farmacos bloqueadores ganglionares de interes
son aminas sinteticas.
-Como los bloqueadores de amina cuaternaria se absorben
muy mal y de manera erratica, se desarrollo la
mecamilamina, un compuesto de amina secundaria, para mejorar la
intensidad y magnitud de absorcion en el aparato
digestivo.
-El trimetafan, un bloqueador ganglionar fue
administrado por via IV para tratamiento urgente de la
hipertencion grave.
Farmacodinamia
Mecanismos de accion, Los bloqueadores
ganglionares se clasifican como
antagonistas competitivos no despolarizantes. El
hexametonio, produce en realidad la mayor parte de su bloqueo
ocupando sitios en o sobre el conducto ionico controlado por el
receptor de acetilcolina y no ocupando el colinoceptor en si;
mientras q el trimetafan bloquea el receptor nicotinico y no el
conducto.
Efectos sistemicos,
- Sistema nervioso central: las aminas cuaternarias y
el trimetafan no producen efectos centrales; en cambio la
mecamilamina atraviesa la barrera hematoencefalica y produce
sedacion, temblores, movimientos coreiformes y aberraciones
mentales. - Ojos: cicloplejia predecible con perdida de la
acomodacion y dilatacion moderada de la pupila. - Sistema cardiovascular: Reduccion importante en el
tono arterial y venomotor, la presion arterial puede descender
de manera abrupta, disminucion de la contractilidad y
taquicardia moderada. - Aparato digestivo: disminuye la secrecion glandular,
la motilidad esta inhibida y el estreñimiento puede ser
notable. - Otros sistemas: dificultad para la miccion y puede
precipitar retencion urinaria en pacientes con hiperplasia
prostatica; tanto la ereccion como la eyaculacion estan casi
inhibidas.
Aplicaciones clínicas y
tóxicas
La aplicacion de los bloqueadores ganglionares
desaparecio, antes se utilizaron en los tratamientos de las
urgencias hipertensivas y para producir hipotension
controlada.
La toxicidad de estos farmacos bloqueadores ganglionares
se limita a los efectos autonomos ya descritos.
Activadores de los Receptores
Adrenérgicos
y otros
Simpatomiméticos
Mecanismo y Espectro de acción de los
simpatomiméticos
Algunos farmacos (por ej. noradrenalina y adrenalina)
actuan de forma directa con receptores y los activan.
Otros actuan indirectamente y pueden tener uno de dos
mecanismos distintos:
1) desplazamiento de catecolaminas almacenadas a partir
de la terminacion nerviosa adrenergica (p. ej. anfetamina y
tiramina), o 2) inhibicion de la recaptacion de catecolaminas ya
liberadas (p. ej. cocaina y atidepresivos triciclicos)
I.- FARMACOLOGIA BASICA DE LOS
SIMPATOMIMETICOS
Identificación de los receptores
adrenérgicos
Las catecolaminas actuan sobre dos receptores
principales q se denominan: alfa y beta.
a)Receptores beta-adrenergicos: -Beta1,
tienen igual afinidad por adrenalina y noradrenalina.
-Beta2, tienen mas afinidad por adrenalina q por la
NA.
-Beta3, subsecuentemente identificado.
b)Receptores alfa-adrenergicos:
-Alfa1
-Alfa2
c)Receptores de dopamina: -Existen en la
actualidad cinco subtipos: D1, D2, D3, D4 y D5.
Selectividad del receptor
-Agonistas Alfa: fenilefrina,
metoxamina——————alfa1 > alfa2 >>>>>
beta
clonidina, metilnoradrenalina————alfa2 >
alfa1 >>>>> beta
-Agonistas Alfa y Beta mixtos:
noradrenalina————-alfa1 = alfa2; beta1 >>
beta2
adrenalina—————-alfa1 = alfa2; beta1 =
beta2
-Agonistas Beta:
dobutamina——————————–beta1 > beta2
>>>> alfa
isoproterenol——————————beta1 = beta2
>>>> alfa
terbutalina, metaproterenol, albuterol–beta2 >>
beta1 >>>> alfa
-Agonistas de Dopamina:
dopamina————————D1 = D2 >> beta >>
alfa
fenoldopam——————–D1 >> D2
Mecanismos moleculares de la acción
simpatomimética
-Estos efectos son mediados por los receptores de la
superficie celular acoplados a proteinas G.
-Se incluyen la Gs q estimula la adenililciclasa; la Gi
q inhibe la adenililciclasa y la Gq q
acopla receptores alfa a fosfolipasa C.
Alfa1: eleva la concentracion de IP3 y de
DAG
Alfa2: baja el cAMP; eleva la concentracion de
K+; baja la concetracion de Ca+.
Beta1, 2 y 3: elevan la concetracion de
cAMP.
Dopamina: D1 y D5, elevan la concetracion de
cAMP
D2 y D3, baja el cAMP; eleva la concentracion de
K+ y de Ca+.
D4, baja el cAMP.
Regulación de receptores
-La insensibilizacion se da en la celula despues q esta
ha sido expuesta durante cierto tiempo a
un agonista, dicho tejido responde menos a una
estimulacion ulteriora por dicha sustancia.
-Un mecanismo de desensibilizacion implica fosforilacion
de receptores adrenergicos cuando
se unen a un antagonista, y se denomina
desensibilizacion homologa porq involucra
especificamente receptores ocupados por
agonistas.
-Las proteinas cinasas pueden fosforilar residuos en los
receptores, resultando en la inhibicion del receptor,
denominandose desensibilizacion heterologa porq la
proteina cinasa activada puede fosforilar cualquier receptor
estructuralmente similar con los sitios concordantes para
fosforilacion por estas enzimas.
QUIMICA Y FARMACOCINETICA DE LOS
SIMPATOMIMETICOS
La feniletilamina es el compuesto original del q se
derivan los simpatomimeticos. Este consta de un anillo bencenico
y una cadena lateral de etilamina. Puede hacerse las sgtes.
sustituciones:
Sustitucion en el grupo amino: al aumentar de
tamaño de los sustituyentes alquilo en el grupo amino se
incrementa la actividad de los receptores beta y disminuye la
actividad de los alfa.
Sustitucion en el anillo bencenico: se observa
actividad alfa y beta maximas con farmacos q tienen grupos (OH)
en las posiciones 3 y 4 como la adrenalina y noradrenalina; sin
embargo las catecolaminas estan sujetas a la desactivacion po la
catecol-O-metiltransferasa (COMT), una enzima q se encuentra en
los intestinos y el higado. Asi la ausencia de uno o ambos (OH)
aumenta la biodisponibilidad despues de la
administracion oral y prolonga el tiempo de accion, asi como
tambien la distribucion al SNC.
Sustitucion en el carbono
alfa, la sustitucion en este sitio, bloquea la oxidacion por
la monoaminoxidasa (MAO) y prolonga la ccion de estos farmacos.
(p. ej. anfetamina, efedrina)
Sustitucion en el carbono beta, ademas de activar
los receptores, este grupo hidroxilo es importante para el
almacenamiento de aminas en vesiculas neurales.
EFECTOS DE LOS FARMACOS SIMPATOMIMETICOS EN SISTEMAS Y
ORGANOS
Tipo Tejido
Acccion
Alfa1 La mayor parte del musculo liso
vascular Contraccion
Musculo dilatador pupilar Midriasis
Musculo liso pilomotor Piloereccion
Prostata Contraccion
Corazon Aumenta la fuerza de contraccion
Alfa2 Receptores adrenergicos
posinapticos Probablemente multiples
del SNC
Plaquetas Agregacion
Terminaciones nerviosas adrenergicas Inhibe la
liberacion del transmisor
y colinergicas
Algunos musculos lisos
vasculares Contraccion
Lipocitos Inhibicion de la lipolisis
Beta1 Corazón Aumenta la fuerza y frecuencia
de
la contracción
Beta2 Músculo liso respiratorio, uterino
Promueve la relajación del
y vascular músculo liso
Músculo esquelético Promueve la
captación de potasio
Hígado humano Activa la
glucogenolisis
Beta3 Lipocitos Activa la lipolisis
D1 Músculo liso Dilata los
vasos sanguineos renales
D2 Terminaciones nerviosas Modula la
liberación del transmisor
Simpatomiméticos
específicos
-Adrenalina: vasocontrictor y estimulante cardiaco muy
potente, vasocontrccion el musculo liso de lechos vasculares y
vasodilatacion en vasos del musculo esqueletico.
-Noradrenalina: aumenta la resistencia periferica y la
presion arterial sistolica y diastolica, estimulante cardiaco y
vasocotrictor del musculo liso vascular.
-Isoproterenol: Acciones cronotropicas e inotropicas
positivas, es un vasodilatador potente.
-Dopamina: precursor de la noradrenalina, produce
vasodilatacion de lechos vasculares y suprime la liberacion de
noradrenalina en las terminales presinapticas.
-Fenoldopam: produce vasodilatacion directa en algunos
lechos vasculares. Se aplica en el tratamiento de la hipertencion
severa administrado por via intravenosa.
-Ibopamina: efectos similares a los de la
dopamina.
-Dobutamina: catecolamina sintetica selectiva para
receptores beta1, aunq tambien activa alfa1.
-Fenilefrina: midriatico y descongestivo eficaz q puede
emplearse para aumentar la PA.
-Metoxamina: ocaciona aumento prolongado de la PA debido
a vasoconstriccion, tambien ocaciona bradicardia mediada por el
vago.
-Midodrina: tratamiento de la hipotencion postural
tipicamente debido a la alteracion del SNA.
-Efedrina: actua a travez de la liberacion de
catecolaminas almacenadas, descongestivo nasal y agente
vasopresor.
-Xilometazolina y Oximetazolina: descongestivos topicos
por su capacidad para provocar contriccion de la mucosa
nasal.
-Anfetamina: Estimulante del SNC, en los estados de
animo y de alerta, inhibicion del apetito.
-Cocaina: Efecto similar a la anfetamina pero de
duracion mas corta e intensa, inhibe la recaptacion de dopamina
al interior de las neuronas en los centros del placer del
encefalo.
-Tiramina: Administrado parenteralmente, lleva a
incrementos notables en la PA.
II.- FARMACOLOGIA CLINICA DE LOS
SIMPATOMIMETICOS
Aplicaciones
Cardiovasculares:
-En padecimientos en los cuales es necesario aumentar el
flujo o la presion sanguinea, como en
la hipotencion, hipotencion ortostatica cronica, choque,
choque cardiogenico, etc.
-Condiciones en las cuales es necesario reducir el flujo
sanguineo como para lograr una mejor hemostasia en cirugia,
tapones nasales para la epistaxia, o en una cuerda gingival
(gingivectomia), tambien combinados con anestesicos locales para
aumentar su tiempo de duracion, como descongestivos de las
membranas mucosas.
-Tambien se usan para el control temporal de urgencia
del bloqueo cardiaco completo y el paro cardiaco;
y en la insuficiencia cardiaca congestiva.
Aplicaciones
Respiratorias:
-Su uso mas importante es en la terapeutica del asma
bronquial.
Anafilaxia:
-Para tratar el choque anafilactico, el sindrome de
broncoespasmo, congestion de membranas
mucosas, angiedemas y colapso cardiovascular.
Aplicaciones
Oftalmologicas:
-Para producir midriasis en el examen de retina,
descongestionante de las membranas
conjuntivas y para reducir la presion intraocular en el
glaucoma.
Aplicaciones
Genitourinarias:
-Para relajar el utero gravido y suprimir el trabajo de
parto
prematuro.
Aplicaciones en el SNC:
-Las anfetaminas
estimulan el estado de
animo, el estado de
alerta, quita el sueño y se manifiesta por una mejoria en
la atencion de tareas repetitivas, tambien se usa en el
tratamiento de la narcolepsia y en niños con sindrome
hipercinetico de deficiencia de la atencion.
Usos terapeuticos
adicionales:
-La clonidina es eficaz para tratar la diarrea en
diabeticos con neuropatia autonoma, puede
facilitar para dejar el habito del tabaquismo.
TOXICIDAD DE LOS SIMPATOMIMETICOS
Pueden provocar elevacion notable de la PA y provocar
hemorragia cerebral o edema
pulmonar, puede presipitar una angina grave o infarto de
miocardio, taquicardia, arritmias ventriculares, toxicidad del
SNC, las anfetaminas pueden inducir un estado paranoide; la
cocaina puede precipitar convulsiones, hemorragia cerebral,
arritmia o infarto de miocardio.
Antagonistas de los Receptores
Adrenérgicos
I.- FARMACOLOGIA BASICA DE LOS ANTAGONISTAS DE ALFA
RECEPTORES
Mecanismo de accion
-Los antagonistas de alfa receptores, pueden ser
reversibles o irreversibles en su interaccion.
-La fentolamina y la tolazolina son ej. de farmacos
antagonistas reversibles; mientras q la
fenoxibenzamina al unirse al receptor alfa, origina un
bloqueo irreversible.
Efectos farmacológicos
A.-Cardiovasculares: los antagonistas de alfa
receptores, reducen la resistencia vascular periferica y la
presion arterial, tambien pueden provocar hipotension postural y
taquicardia refleja al incrementar la NA.
B.-Otros efectos: miosis, constipacion nasal,
menor resistencia al flujo de orina.
Agentes específicos
–La fentolamina, causa reduccion en la
resistencia periferica por bloqueo de alfa1 receptores y tal vez
de los alfa2 en el musculo liso vascular, tambien puede aumentar
la liberacion de NA,
contribuyendo a una notable estimulacion cardiaca. Los
principales efectos adversos son taquicardia
grave, arritmias e isquemia miocardica, diarrea y
aumento en la produccion de acido gastrico.
-La tolazolina, tiene aplicaciones clínicas muy
limitadas en el tratamiento de la hipertencion pulmonar en el
recién nacido con síndrome de insuficiencia
respiratoria.
-Los derivados del cornezuelo del centeno, (ergotamina y
dihidroergotamina) probablemente actua sobre los receptores de
serotonina en el tratamiento de la migraña
-La fenoxibenzamina, produce bloqueo irreversible de
larga duracion (14 a 48 horas o mas), inhibe la
recaptación de NA liberada, bloquea la vasoconstriccion
inducida por
catecolaminas, reduce la presion arterial cuando el tono
simpatico es alto. Los efectos adversos son hipotensión
postural y taquicardia, constipacion nasal e inhibicion de la
eyaculacion, como este fármaco llega al SNC puede causar
fatiga sedacion y nauseas.
-La prazosina, es una piperazinilquinazolina eficaz para
controlar la hipertension, induce la relajacion del
músculo liso arterial y venoso debido al bloqueo de alfa1
receptores; su t1/2 es de 3 hrs.
-La terazosina, alfa1 antagonista selectivo reversible
eficaz en la hipertension, tambien se una en varones con
síntomas urinarios debido a hiperplasia prostatica benigna
(HPB); su t1/2 es 9 a 12 h.
-La doxazosina, se usa en tratamiento de la hipertension
y tratamiento sintomatico de HPB. Su vida
media (t1/2) es de 22 horas aprox.
-La tamsulosina, antagonista competitivo de los alfa1
receptores, eficaz en el tratamiento de la HPB. Su vida media
(t1/2) es de 9 a 15 horas.
-La alfuzosina, eficaz en el tratamiento de la HPB. Su
vida media (t1/2) es cercana a las 5 horas.
II.- FARMACOLOGIA CLINICA DE LOS BLOQUEADORES DE
RECEPTORES ALFA
Feocromocitoma
-El principal uso clinico de la fenoxibenzamina y la
fentolamina es el tratamiento del feocromocitoma,
tumor en la medula suprarrenal q libera una mezcla de
adrenalina y noradrenalina, provocando
hipertension, taquicardia y arritmias.
-Los antagonistas de los alfa receptores son utiles en
el tratamiento preoperatorio de pacientes con
feocromocitoma, lo cual evitara episodios hipertensivos
agudos durante el estudio realizado para
localizar el tumor.
-La fenoxibenzamina es muy util en el tratamiento
cronico del feocromocitoma inoperable o metastasico.
Urgencias hipertensivas
-Su uso es limitado en el tratamiento de las urgencias
hipertensivas, aunq el labetalol se a usado para ello.
-En teoria los antagonistas alfa adrenergicos son mas
utiles cuando la presion arterial alta, refleja
concentraciones circulantes excesivas de alfa
agonistas.
Hipertensión crónica
-La prazosina, alfa1 antagonista y sus miembros de la
misma familia, son utiles en el tratamiento de la hipertension
sistemica leve a moderada.
Enfermedad vascular periferica
–En ocaciones las personas con sindrome de
Raynaud y otras afecciones q implican vasospasmo
reversible excesivo en circulacion periferica, se
benefician de fentolamina prazosina o fenoxibenzamina.
Exceso local de vasoconstrictor
-La fentolamina se usa para revertir la vasoconstriccion
local intensa causada por la infiltración
inadvertida de alfa agonistas (ej. noradrenalina)
durante la administrcion intravenosa.
Obstruccion urinaria
-Se utiliza fenoxibenzamina en pacientes con HPB
seleccionados con menor riezgo quirurgico, es
probable q el mecanismo de accion incluya la reversion
parcial de la contraccion del musculo liso en la prostata
agrandada y el la base de la vejiga.
-Tambien se utiliza con exito
prazosina, doxazosina y terazosina.
Disfuncion sexual masculina
-Cuando se combinan fentolamina con el vasodilatador
inespecifico papaverina y se inyecta directamente en el pene,
causa ereccion en varones con disfuncion sexual.
-La fentolamina administrada por via oral se investiga
en pacientes con disfuncion erectil y en mujeres con transtornos
de exitacion.
III.- FARMACOLOGIA BASICA DE LOS ANTAGONISTAS DE BETA
RECEPTORES
La mayoria de los beta bloqueadores en uso clinico son
antagonista puros, es decir q la ocupacion de receptores beta, no
causa activacion del receptor.
Propiedades farmacocineticas de los antagonistas de
beta receptores
-Absorcion: son bien absorbidos de su
administracion oral, sus concentraciones maximas, se logran
despues de 1 a 3 horas de su ingesta.
-Biodisponibilidad: El propranolol sufre un
metabolismo hepatico extenso de primer paso, su
biodisponibilidad es relativamente baja. La
biodisponibilidad es limitada en grados variables en
la mayoria de los beta antagonistas, excepto el betaxolol,
pindolol, penbutolol y sotalol.
-Distribucion y Despuracion: se distribuyen con
rapidez y tienen grandes volumenes de distribucion. El propanolol
y el penbutolol son muy lipofilicos y llegan facilmente al
cerebro. La mayor
parte de los beta antagonistas tienen t1/2 entre 3 a 10 hrs. con
diferencia del Nadolol q tiene t1/2 de 24 hrs. La eliminacion de
estos farmacos puede alargarse en enfermedades
hepaticas.
Efectos farmacológicos
A.-Cardiovasculares: los bloqueadores de beta
receptores son de gran importancia clinica en el tratamiento de
la hipertension, tienen efectos inotropicos y cronotropicos
negativos sobre el corazón.
B.-Aparato Respiratorio: en el musculo liso
bronquial produce aumento de la resistencia de las vias
respiratorias, en consecuencia estos farmacos deben evitarse en
pacientes con asma.
C.-Efectos Oculares: reduce la presion
intraocular en el glaucoma, el mecanismo de accion es la
reduccion en la produccion de humor acuoso.
D.-Efectos Metabolicos y Endocrinos: Inhiben la
estimulacion de la lipolisis por el sistema nervioso simpatico, e
inhiben en parte la glucogenolisis en el higado. El empleo cronico
de antagonistas de beta receptores, se relaciona con aumento en
las concentraciones plasmaticas de lipoproteinas VLDL y
disminucion de las HDL, q aumenta el riezgo de enfermedad
arterial coronaria.
Agentes especificos
-El propranolol, es el prototipo de los beta
bloqueadores, posee biodisponibilidad baja y es dependiente de la
dosis, resultado del extenso metabolismo de primer paso en el
higado.
-El metoprolol, el atenolol: son beta1 selectivos,
pueden preferirse en pacientes con diabetes
y
enfermedades vasculares perifericas cuando se requiere
tratamiento con beta bloqueadores, en vista de q los betas2 son
probablemente importantes en el higado (recuperacion de la
hipoglucemia) y en los vasos sanguneos
(vasodilatacion).
-El nadolol:tiempo de accion muy prolongado, su efecto
es igual al timolol q tiene efectos hipotensivos cuando se lo
administra de manera topica en el ojo.
-El levobunonol (no selectivo) y el betaxolol (b1
selectivo): se usa para aplicacion topica en glaucoma
-El pindolol, acebutolol, carteolol, bopindolol,
oxprenolol, celiprolol, penbutolol:son de importancia
debido a q tienen actividad de beta agonistas parciales,
se los utiliza en el tratamiento de la hipertension y
angina.
-El labetalol: la hipotension inducida por este farmaco
se acompaña de menos taquicardia q la q se
presenta con la fentolamina y alfa bloqueadores
similares.
-El carvedilol, medroxalol y bicindolol: atenuan la
peroxidacion lipidica iniciada por radicales libres de oxigeno e
inhiben la mitogenesis del musculo liso vascular de manera
independiente del bloqueo adrenergico; estos efectos tienen
beneficios en la insuficiencia cardiaca congestiva.
-El esmolol: antagonista beta1 de accion ultracorta (de
unos 10 minutos), util en el control de arritmias
supraventriculares, hipertension perioperatoria e isquemia
miocardica.
IV.- FARMACOLOGIA CLINICA DE LOS BLOQUEADORES DE BETA
RECEPTORES
Hipertensión
-Estos farmacos son eficaces y bien tolerados en el
tratamiento de la hipertesion, se utiliza con mayor
frecuencia con un diuretico o un
vasolilatador.
Cardiopatía isquémica
-Reducen la frecuencia de episodios de angina y mejoran
la tolerancia al
ejercicio en muchos pacientes con angina, resultado un mayor
trabajo
cardiaco y decremento en la demanda de
oxigeno.
-El uso prolongado de timolol, propranolol o metoprolol,
prolonga la supervivencia en pacientes q han tenido infarto del
miocardio.
Arritmias cardíacas
-Son eficaces tanto en el tratamiento de las arritmias
supraventriculares, como en las ventriculares, al aumentar el
periodo refractario nodal auriculoventricular, los beta
antagonistas disminuiran las
velocidades de respuesta ventricular en el fluter y la
fibrilacion auricular.
Glaucoma
-Se ha favorecido el uso de timolol en los ojos debido a
la ausencia de propiedades anestesicas locales y q es un
antagonista puro, su administracion topica disminuye la presion
intraocular, por medio del mecanismo q implica decremento de la
produccion de humor acuoso por el cuerpo ciliar.
Hipertiroidismo
-En el hipertiroidismo hay una accion excesiva de las
catecolaminas q provoca taquicardia supraventricular q precipita
una insuficiencia cardiaca congestiva, El propranolol es eficaz
al bloquear los adrenoceptores y quiza con la inhibicion de la
conversion periferica de la tiroxina en
triyodotironina.
Enfermedades neurológicas
-El propanolol reduce la frecuencia e intensidad de la
migraña; tambien es util en el tratamiento de la
abstinencia de alcohol en
algunos pacientes.
Otros efectos clínicos
-El propranolol y el nadolol disminuyen la ocurrencia
del primer episodio de sangrado de las varices
esofagicas y reducen el porcentaje de mortalidad
relacionado con hemorragia en pacientes cirroticos.
TOXICIDAD
-Los efectos tóxicos del propranolol son raros
como el exantema, la fiebre y otras
manisfestaciones
de alergia al medicamento, en el SNC provoca sedacion,
transtornos del sueño y depresion.
-Estos farmacos tambien empeoran el asma preexistente y
otras formas de obstruccion de las vias respiratorias, pero no
ocurre esto con personas sanas.
-Deprimen la contractilidad y exitabilidad del
miocardio, lo cual puede llevar a descompensacion
cardiaca en pacientes con funcionamiento del miocardio
anormal.
-No se debe suspender de manera abrupta el tratamiento
con estos farmacos porq el riezgo en cardiopatas puede
incrementarse; mas bien se debe disminuir de forma gradual las
dosis.
-Farmacologia Basica y Clinica (Bertram G.
Katzung)
-Mol Pharfacol (Altman JD et al)
-J Pharmacol Exp Ther (Zhou X. Galligan JJ)
-Life Sci, subtypes of muscarinic receptors (Levine RR,
Birdsall NJM, Nathanson NM editors)
-Las Bases Farmacologicas de la Terapeutica (Goodman
& Gilman)
-Pharmacol Rev. (Ruffolo RR Jr.)
Autor:
Marco Antonio Rojas Guzmán
E-mail:
Otros datos del autor:
estudiante de Medicina de
3er año, de la Facultad de Medicina de la Universidad Mayor
de San Simón-Bolivia.