Carcinogénesis y los cambios celulares por factores de riesgo genéticos y ambientales
- Resumen
- Carcinogénesis vs
enfermedad del ciclo celular - Concepto de
carcinogénesis - La célula
neoplásica - Geografía de la
carcinogénesis - La ruta apoptótica y la
carcinogénesis - Angiogénesis y
metástasis - Referencias
La carcinogénesis es un problema de salud
pública mundial. Ocasionado por factores de riesgo
químicos, físicos, biológicos asociados a
mutaciones genéticas, daño a
la máquina del ADN los genes que
mutan son de grupos celulares
específicos; el Ha-ras, el p53, p21, BRCA1,2 y más.
Alteran una o más de las fases del ciclo celular lo
enferman provocando el proceso del
cáncer, la célula
maligna crece rápidamente, inhibe su apoptosis ocasiona
cambios en su estructura, se
inicia la proliferación, hiperplasia, metaplasia,
formación del tumor, angiogénesis, y
metástasis. No todos los carcinogénicos son
mutágenos ni todos las mutaciones son por
carcinogénicos
Palabras clave: carcinogénesis, genes,
pesticidas, radiaciones.
DESARROLLO DEL
TRABAJO
1.1 CARCINOGENESIS
VS ENFERMEDAD DEL CICLO CÉLULAR.
La célula es
la unidad viviente estructura los tejidos los
órganos, aparatos y los sistemas del
hombre. La
reproducción celular se inicia en la etapa
embrionaria y los primeros años de vida del hombre es
más rápida que en la edad adulta, posteriormente la
célula se divide únicamente para reemplazar a la
que muere; además presenta la ruta de muerte
(apoptosis) –(1)-. La viabilidad de la célula se
mantiene por la integridad genómica que es vital para la
vida y su reproducción participa la replicación
fidedigna del ácido desoxirribonucleico (ADN) su
alteración puede ocasionar enfermedades o la muerte de
la célula. El ciclo reproductivo de la célula
eucariota humana lo integra las fases: G1, S, G2 y la fase M.
Señalan que durante la fase G1 la célula se prepara
para la replicación del ADN dura aproximadamente 12hs, en
la fase S desarrolla el mecanismo en el cual cada cadena sirve
como plantilla para su propia replicación dura
aproximadamente de 6 a 8hs al finalizar la fase S inicia la fase
G2 en esta etapa la célula se divide dura de3 a 6hs
finalmente en la fase M los cromosomas se
replican y son segregados en núcleos separados para
generar dos células
hermanas la mitosis dura
30mn el tiempo varia
con el tipo de célula (2, 3,1).
La célula cuenta con genes propios de acuerdo a
su especialización y están en disposición de
encendido o apagado con una secuencia específica
fundamentada en un tiempo intervienen en la actividad celular que
se rige por eventos que
ocurren desde la vida embrionaria hasta la vida adulta; permiten
el funcionamiento correcto de los órganos y sistemas con
la participación del ácido desoxirribonucleico-ADN
(4), formado por una
secuencia de cuatro químicos simples con arreglos y
patrones diferentes que determinan las diferencias físicas
en los humanos aún entre miembros de la misma familia llamados
químicos de la vida y son: Adenina (A), Timina (T),
Citosina (C), Guanina (G). Son compuestos simples; la A y G son
purinas, la C y T son pirimidinas. La adenina está siempre
unida a la timina, la guanidina con la citosina y en cada
unión se encuentra un azúcar
simple (desoxiribosas), estas bases forman los arreglos de la
vida su secuencia se determina como una canción con
resultados estéticos donde el autor de esta
sinfonía de vida es el ADN que contiene una doble
hélice con notas arregladas en diferente forma que
proporciona el sonido
sinfonía viviente que transmite mensajes útiles a
los organelos de las células para que sinteticen enzimas, hormonas y
otras proteínas
que intervienen en todos los procesos
necesarios para la vida (5).
El ADN transporta el código
genético de la vida y determina una secuencia diferente en
cada persona; lleva la
información que transmiten los padres
durante la gestación, además, el ADN controla todos
los procesos durante la vida al sufrir daño su maquina
genética
participa en la malignidad. Evento que se realiza en etapas y
provoca cambios; etapa 1.- Proliferación aumenta en
número y tamaño la célula se transforma en
células neoplásicas hay crecimiento nuevo, hecho
que fundamenta el proceso de carcinogénesis, es el inicio
del cáncer 2.- Hiperplasia aumenta el tamaño 3.-
Metaplasia cambia su estructura básica llamada hay
crecimiento de la zona con formación de un tumor maligno.
4.- Metastasis en esta etapa hay diseminación de las
células malignas a los tejidos de otros órganos. el
proceso es incontrolable que ocurre en las poblaciones de
animales y
vegetales (4)
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opción "Descargar" del menú superior
La carcinogénesis se inicia con reacciones de
fosforilación en las cuales intervienen las ciclinas
ejemplo ciclinas, dependientes 2 y 28 (CDK 2 y 28) ,
7) En cada fase del ciclo
celular normal participan además las ciclinas A, B, B2, C,
D1, D2, D3, E, F, G1, G2, H, I, K, T1 T2. En la fase S; el
complejo ciclina E y CDK2 que intervienen en el inicio de la
replicación del genoma, durante la separación de
las hebras del ácido desoxirribonucleico (ADN) y en la
síntesis del ADN, también
actúan como inhibidores de estímulos
carcinogénicos . Así mismo las ciclinas D1, D2 y D3
colaboran en la muerte celular programada (apoptosis) y las
restantes intervienen en la proteólisis para regular el
ciclo .
1.2 Concepto de
carcinogénesis
(9) y
(7) definen a la
carcinogénesis como el proceso biológico del
cáncer (CA) ocasionado por: señales
químicas, físicas y biológicas en una o
varias fases del ciclo celular provocando modificaciones
moleculares y estructurales que alteran el proceso vital de la
célula. En la carcinogénesis existe
multiplicación y crecimiento anormal e incontrolable de
las células se le conoce como "ciclo celular enfermo
(enfermedad del cáncer), existe un punto critico en el
ciclo cuando se alteran las fases G1 y S
.
Los cambios celulares ocurren en cualquiera etapa del
ciclo celular al sustituir aminoácidos se alteran; la
expresión cromosomal, los genes, y enzimas y provocan
cambios que se manifiestan: con un aumento de los factores del
crecimiento celular, desaparición de su habilidad
apoptótica, dispersión de las células
malignas a otros tejidos, la modificación de su arquitectura
(11,12,13,14), y la
formación de un tumor . Los cambios se dan porque la
célula es estimulada por múltiples factores
carcinogénicos estos repercuten en las biomoléculas
como: las integrinas (proteínas) que participan en la
estructuran de la pared celular (16), la membrana celular está
constituida por integrinas que miden 280 Å de longitud
actúan como: receptores de señales que llegan al
interior de la célula para regular la
organización del citoesqueleto, activan los
señalamientos para la cascada de las cinasas, modulan el
ciclo y la expresión de los genes p53 y p21 además,
participan en la activación celular y dan señales
para la protección interna y externa de la célula
cuando es atacada por agentes físicos, químicos y
biológicos.
Las integrinas actúan además como:
receptores insolubles, cuya función es
inhibir la formación de cristales (16), asimismo
participan en la unión de una membrana celular con otra,
la migración,
proliferación, diferenciación, y sobrevida de la
celular, en el inicio y/o progreso de la carcinogénesis,
la metástasis, la protección a la célula de
las infecciones virales, la inhibición de osteoporosis y
coagulopatías (16).
Las células del cáncer son; rugosas,
duras, con la superficie resistente, se adaptan a las condiciones
patológicas y a los sitios de nacimiento genómicos,
(modificaciones fundamentales que se inician con la
mutación de los genes que actúan como
oncógenos ejemplo; el gen k-Ras. Las células de los
tumores se asocian en grupos con anormalidades
fenotípicas; rápido crecimiento, citoplasma
pequeño, núcleo uniforme con baja capacidad en la
replicación del ADN por acción
de la polimerasa durante la fase S. En las células
normales del tejido los cambios que suceden se dan por
acción de un agente químico o físico en un
sitio de la enzima lo que ocasiona una secuencia anormal en la
replicación del ADN la mitad anormal de 15 000 a 150 000
nucleotidos afectados esto incluye 2 o más elementos
genómicos importantes en la actividad del gene supresor
del tumor lo que provoca anormalidades fenotípicas
(17).
La célula maligna además presenta cambios
en el aparato de Golgi, el sistema
retículo endotelial liso y rugoso, en las mitocondrias, el
núcleo y el nucleolo. En el aparato de Golgi disminuye el
equilibrio
dinámico entre éste y el retículo endotelial
rugoso (18,19). La
pared mitocondrial se ve afectada al incrementarse su porosidad y
así facilitar el traslado de citocromo c,
favoreciendo la "ruta mitocondrial"; presenta reacciones
químicas que bloquean la muerte celular programada
(19,20). En el
núcleo la eucromatina sustancia que contiene al ADN
participa en su transcripción y duplicación,
también en el almacenamiento de
cromosomas como el cromosoma 10PTN que al mutar sus alelos de
fosfatasa, participa en la carcinogénesis
(21). Se presenta
aplastamiento de los brazos largos de los cromosomas que se
condensan y alteran el centríolo. Los cambios en el
nucleolo se presentan en los filamentos que rodean su membrana,
se tornan densos y se incrementa la síntesis de
proteínas (22).
La heterocromatina cambia por el aplastamiento de los alelos como
consecuencia de la nueva organización y condensación de los
cromosomas, las cromátidas se unen (11.
Los cambios moleculares del ADN estimulan el ciclo
celular y provoca división continua y desorganizada
(24, 25) estas
alteraciones las realizan a través de la acción al
ión oxidrilo (OH) que se une al C4 de la hebra del ADN,
protoionizando el grupo amino y
desamina la citosina (C), alterna la timina (T) por C
(26, 27,28,
29). A lo anterior, se agrega
el cambio del (U)
y la T (30, 29), el
reemplazo de la C por U (31,32,33,34,35,36). El gen p53 cambia a
gen malo -WAF1 al fragmentar los tetrámeros A,C,G,T del
ADN (37).
Respecto a los cambios del ácido ribonucleico
(RNA) se manifiestan en el triptófano por la
participación de la enzima triptofenilasa (ARNt); esta
enzima lo pasa al ácido ribonucleico de transferencia, al
que se une formando el ARNtTrp. (38). Cuando el triptófano se
activa, se enlaza al operón evitando así el inicio
de la transcripción. Cuando los niveles de
triptófano son bajos no se une al ADN, y su enzima
polimerasa funciona como promotora del operón promoviendo
la transcripción (38). La aromatasa CYP19 participa en la
transcripción del ARNm, es una enzima reguladora que
participa en el metabolismo
del sulfato oestrone como factores de riesgo en la
carcinogénesis de las células de la glándula
mamaria sus niveles indican la sobreviva del paciente con
cáncer de
mama (39).
1.4 Geografía de la
carcinogénesis.
La carcinogénesis se presenta por la secuencia de
mutaciones y expansión clonal teoría
similar a la neoDarwiniana de la evolución fundamentada en la primera etapa
del cambio genético que incluye la recombinación y
una segunda etapa de selección,
el cambio genético es seguido por la expansión
clonal (ventaja selectiva). La teoría neoDarwiniana de
selección está representada principalmente por la
eliminación del menos apto. Las células selectas
para la carcinogénesis son resistentes a la apoptosis, sin
embargo esto no es claro hay preguntas en el aire para
entender la sobrevida de la célula neoplásica
(40).
La carcinogénesis son cambios en la célula
por mutaciones genéticas presentes en todas las
células sin embargo solo en algunas se afecta su ciclo
celular ocasionándole la enfermedad, son líneas de
células específicas afectadas por diferentes genes
ejemplo: La teoría clásica de la
carcinogénesis sugiere que la acumulación de
mutaciones genéticas son responsable de la
oncogénesis sin embargo, estos modelos no
explican cómo los carcinogénicos causan la
enfermedad y agregan que las mutaciones genéticas
conocidas parecen ser insuficientes para tal explicación,
la teoría actual no es suficiente para observar cambios
que señalen la acción de estas mutaciones
genéticas en los cánceres humanos proponen la
teoría aneuploide de la carcinogénesis que sugiere
un desequilibrio genómico y su acción en el cáncer;
apoyada por los cambios que sufren los genes de las
células preneoplásicas no así en
células normales.
El rompimiento del control del ciclo
celular y la pérdida de la homeostasis
que se difunde por ciclos destructivos y que proporcionan un
medio para la selección celular y su adaptación son
resultado de mutaciones genéticas, por la inestabilidad
genómica que permite alteraciones genéticas y
epigenéticas que se acumulan durante la
carcinogénesis sin cambios en el fenotipo todo este cambio
se realiza hasta que llegan a ser cualitativa y cuantitativamente
suficientes (41).
Asimismo las ciclinas incrementan su concentración y
producen hiperplasia e hipertrofia de la célula y por
consiguiente modifican; la transcripción dependiente del
proteosoma, activan patrones catalíticos que desequilibran
el genoma provocando carcinogénesis (8, 42),
disminuyen el tiempo empleado para la reproducción
celular.
El CA es un evento relativamente raro donde participa un
gran número de mutaciones del genoma ocasionadas por los
rayos ultravioleta esto se observa en las células de la
médula ósea roja y las del intestino delgado que se
replican diariamente 10 11 por día. Las
mutaciones genéticas no necesariamente representan la
causa fundamental de la carcinogénesis. La teoría
de la huella o marca
genética es la más fuerte cada carcinógeno
específico deja una señal en el ADN (15).
Además en el retinoblastoma, en el CA de piel se
localizan rastros de mutaciones genéticas múltiples
y secuénciales. Otros estudios señalan que; las
lesiones en células malignas son inducidas por los rayos
ultravioleta asociados a la acción de químicos
entre estos los plaguicidas (17). Otro posible oncogéno es la
hormona estrogénica las relacionan con el Ca de mama e
hipotetizan que modela enzimas como la metiltransferasa
(43).
La resistencia de
las células del colon a la apoptosis sugiere un factor de
riesgo en el cáncer de este tejido, resistencia dada por
las alteraciones en las rutas moleculares de la muerte celular
programada. Además, las transformaciones malignas de las
células del colon están relacionadas con factores
ambientales que son mutantes genéticos ejemplo: la dieta
rica en grasas que
provocan un aumento en los jugos biliares localizados en el colon
principalmente en el ácido deoxicólico
esencialmente en el sodio aumento que se localiza también
en los polipos del colon y lo que disminuye el rango de apoptosis
en las células línea del colon (44). Otros estudios infieren rutas
apoptoticas alteradas responsables de los cambios en las
proteínas de reparación del ADN que posiblemente
aumentan la resistencia a la muerte programada por los cambios en
los niveles de expresión (45).
1.4.1 Metilación del ADN y su
asociación con el cáncer.
El ADN en las células eucariotas se encuentra
empaquetado en los nucleosomas formando hebras largas de
eucromatina de 30 a 400 nm de espesor, la cromatina
organizada es una barrera para la transcripción
(46). La
metilación del ADN es uno de los cambios moleculares que
se presentan durante la carcinogénesis, es el proceso
mediante el cual el ADN se une a un grupo metilo covalente (-CH3
), grupo químico hidrofóbico derivado del metano (CH4),
este grupo se une por acción de las enzimas
metiladenina-N6 (mAN6), metilcitocina N4 (mC-N4), metilcitocina
N5 (mC-N5) y metiltransferasa (47), además se presentarse las
mutaciones de los dinucleótidos Citosina fósforo
Guanina (CpG), y el inicio del cambio del gen p53 a gen Malo o
WAF1 (48).
El ADN al metilarse cambia la citosina (C) por Timina
(T), por acción de la enzima metiltransferasa
(49). La unión
normal es la CpG y ApT, al presentar la metilaciones cambian por:
Timina Fósforo Guanina (TpG) o Citosina Fósforo
Adenina -CpA- (50). En
la molécula de ADN también está presente el
uracilo (U), nucleoproteína que actúa para unir
tripletes. El ADN en una célula normal no metila y produce
más U que T este nucleótido se presenta cuando el
ADN se ha replicado por dos ocasiones (51). El ADN presenta un mecanismo natural
de reparación de daños a sus nucleótidos
para lo cual intervienen el U localizado en el exterior de la
hélice y la enzima glucosilasa del mismo ADN
(52,53,13). En la
reparación del daño participa también el gen
p53, el cual en un punto específico transcribe la CpG,
regresándola a su estado normal
(54,,
56).
El ADN al metilarse regenera la metionina y la convierte
en fosfato y cobalamina que participa en la malignización
celular (57,58), la
cobalamina se transforma y altera el metabolismo celular
(59, 57, 60, 58, 61,
62) Como consecuencia de la metilación del
ADN, aumenta la afinidad de la Histona H1 (63, 64),
provocando una recuperación del daño y a su vez
activando los genes que intervienen en los cambios
neoplásicos al inhibir los genes silenciosos del tumor
.
Asimismo al metilarse el ADN, desamina en dos ocasiones
a la 5-metil citosina con relación a la C de una
célula normal, y sustituye el U por G con relación
a T-G en la doble hebra del ADN (65,
66), rehace los residuos del ADN alquilados con la
metilguanidina, y avanza el fenómeno epigenético
silencioso del p53 (47). También participa en las
modificaciones irreversibles de los genes (mutación de
genes), que participan como proto-oncógenos y
oncógenos, en la carcinogénesis
(67, 68) . Actuamente
la búsqueda del o los factores de riesgo de la
carcinogénesis esta enfocada en conocer la causa (s), del
estimulo al sistema
binario de encendido y apagado de genes que intervienen en la
homeostasis celular. El cómo se alteran las
biomoléculas y el estado de
los genes que se expresan como respuesta a señales que
reciben del ambiente
externo e interno de la célula (38).
1.4.2 Los genes y la
carcinogénesis
El gen traslapado es una corriente genética
manejada por los evolucionistas iniciadores incluyendo a Darwin y Lamark
que precisaron que los órganos inútiles y sus
estructuras
desaparecen con el tiempo; sin embargo los biólogos
modernos simplifican estas observaciones en rutas
bioquímicas y la función genética,
además la secuencia del código se pierde
completamente. Las mutaciones genéticas aleatorias y su
gradual eliminación de los genes innecesarios es un
proceso evolutivo (racionalización genética). De
igual forma en la mitocondria se manifiesta la
racionalización genética, el ADN pierde su
capacidad para codificar, el sistema de transporte de
electrones del genoma se degenera asimismo las mutaciones
provocan pérdida de la función celular
(69, 70).
Las células del cáncer son parecidas a los
parásitos están enlazadas a la historia de la evolución
humana a diferencia de las células normales que viven
libres y están preparadas para estímulos, tienen
una memoria de
evolución a corto plazo por lo que las mutaciones
genéticas son específicas (71). La carga de mutación
genética natural fue señalada por Haldane
(72) y más a
fondo por: Kimura y Maruyama (73), Kimura y Crow
(74), Kondrashov (75), apuntan que la ausencia de la
selección aumenta la variante genotípica apoyado
esto por los experimentos que
comparan los niveles de dos cadenas de levadura; de tipo malo
deficiente en la reparación del ADN que muestra
acumulación de mutaciones en condiciones ambientales que
comprometen el crecimiento y viabilidad del esfuerzo,
1.4.3 Cambios genéticos y el
cáncer.
Los genes al mutar controlan las actividades que
gobiernan las fases del ciclo celular y son blancos de los
estímulos físicos, químicos y
biológicos responsables de la carcinogénesis al
inhibir la apoptosis y homeostasis celular (76, 77). Los
genes carcinogénicos más importantes son: la
ciclina E , la ciclina D1 conocida como Prad1 y la ciclina D
,80,81), la ciclina E ,
los genes p16 y p18 , el gen retinoblastoma Rb
(83, el gen E2F (84),
el p57 (84), el gen p21
(37), el gen P53 malo o
WAF1 (85, 86), el c-myc (87), y los genes "Breast Cancer1" (BRCA1)
y "Breast Cancer2" (BRCA2) (68).
Los genes ciclina E, Prad1, y ciclina D inician la
carcinogénesis al sufrir translocación y cambios
epigenéticos; la D estimula al gen regulador E2F
(79,80, 81). La ciclina E, acelera la fase S,
provoca inestabilidad genética y tumorogénesis
(88). Los genes p16 y
p18 son mutantes defectuosos que inhiben la actividad celular y
enlazan a la cinasa ciclina dependiente 6 (cdk6 son localizados
en las células malignas de mama (82). Asimismo el gen retinoblastoma (Rb)
estimula el ciclo anormal de las células malignas y
colabora en la producción de células líneas
MFC-7 letales se observa en células de CA de mama
(83). El gen E2F cambia
el ciclo celular e inhibe la apoptosis al formar otras rutas de
muerte. El gen p57 colabora en la recepción de
señales oncogénicas (84).
El gen p21 como
oncógeno, regula e inhibe la función
de la proteína supresora del tumor, también llamada
p53 y participa en la prolongación de las fases G1 y G2
del ciclo celular; suprime los mecanismos involucrados en la ruta
apoptótica, activa enzimas que aportan nuevas rutas,
desintegra los sitios de fosforilación y
tetramerización del gen p53, reduce el enlace del ADN,
intercambia aminoácidos del código genético
del ADN por el aminoácido más abundante del
núcleo, apoya al p53 en la síntesis de
proteínas de la maquinaria del ADN, inhibe un alelo del
p53, lo fragmenta y lo transforma en gen malo -WAF1-
(37).
Asimismo, interviene el gen p21 que altera las ciclinas
que gobiernan el avance del ciclo ,, en esta alteración
intervine el tetrámero p53 el gen malo WAF1 que se une con
el ADN causando daño , en contraste a la función
supresora del gen p53 la sobreexpresión del p63 en varias
lesiones precancerosas lo que sugiere una posible acción
oncogénica (91). Otras funciones del p21
es la hiperplasia celular ya que, actúa en el sitio
vulnerable de la célula (ADN) al comprimir un alelo, por
lo que aumenta el potencial de crecimiento celular "ganancia
oncogénica funcional de mutación" ). El p21
ocasiona cambios moleculares en la célula y amplifica la
proteína MDM-2 responsable de la transcripción y
mutaciones débiles del p53, se le conoce como el gen
estimulador del gen p53 , se detecta en el CA de mama, identifica
las rutas carcinogénicas, desaparece la apoptosis. La
presencia de este gen es un diagnóstico oportuno para el CA y el
reconocimiento de nuevos fármacos para su tratamiento
,94, 95).
La proteína p53 conocida originalmente como
fosfoproteína o proteína del tumor 53 ó
TP53, una vez que muta, se conoce como gen P53 malo o WAF1; fue
descubierto por , 86).
Este gen predomina en el núcleo, su estructura es
cristalina y muestra sitios de unión; su mapa está
formado por 200 aminoácidos . El p53, es una
proteína activa en las células cancerosas que tiene
523 pares de bases con dinucleótidos metilados . El p53 es
una proteína activa en las células cancerosas su
disminución se asocia con el envejecimiento y la
carcinogénesis .
En la carcinogénesis el gen p53 o
"guardián del genoma" es dicotómico (primero
actúa protegiendo y después al mutar, daña),
interviene en la replicación y reparación del ADN y
protege el genoma que controla el crecimiento y la apoptosis . El
p53 tiene un punto de mutación en una de sus dos copias
observadas en el 70% de las células malignas y las
mutaciones son responsables de la carcinogénesis, permite
el daño al ADN, asimismo el gen p53 muta por acción
de las oncoproteínas E6 y E7 Las principales mutaciones se
presentan en los dinucleótidos CpG . Las mutaciones evitan
la fase G1 del ciclo celular, gobierna la conformación y
la interacción específica con el ADN,
se identifica por un análisis de secuencia del ARNm y del
ADN.
El p53 al recibir señales genotóxicas,
muta las células se malignizan; aumentar su
proteína y su vida media . El p53 también
hiperpigmenta los núcleos celulares, colabora en el inicio
de la carcinogénesis , provoca la oxidación de los
enlaces de iones de metal y de zinc, transmite señales a
los receptores de la muerte celular, detiene la fase GI o la G2,
evita el crecimiento externo de las células e inhibe la
muerte celular programada .
Otras funciones del gen p53 malo, es la supresión
de la
clonación que se da por las reacciones en cadena de la
polimerasa, al bloquear la proteína bcl-2 que forma las
oncoproteínas E y E6; asimismo se enlaza en los sitios de
fosforilación y tetramerización por su terminal-C,
y daña al ADN al separar sus hebras acelera la mitosis,
inhibe la función supresora del tumor y pierde su enlace
específico con el ADN ). Otro gen que participa en la
carcinogénesis el c-myc, actúa como un
proto-oncógeno, promueve la activación o
desactivación del gen supresor del tumor que se reporta en
una variedad de tumores en humanos .
El Ca gástrico lo asocian con algunos estados
precancerosos donde el ambiente juega un papel importante como
factor de riesgo y el huésped tiene una asociación
genética que lo hace susceptible al gen p53 por las
mutaciones del codon 72 y del haploide WAFI que es un grupo de
genes enlazados que actúan como una unidad, de igual
manera el gen p21 son señalados como factores de riesgo en
el inicio y avance del CA gástrico (104). El descubrimiento del p63 y el p73
homólogos del p53, proteínas similares y
antagónicas al p53 hallazgos importantes del aspecto
químico y biológico de la familia p53
se expresa en las células epiteliales expuestas en
condiciones de estrés, el
p63 se localiza en células epiteliales del ectoderma del
embrión y en el núcleo de las células
regenerativas de piel, de la mama y de la próstata
(43).
Los genes "Breast Cancer1" (BRCA1) y "Breast Cancer2"
-BRCA2 tienen características similares a las
nucleoproteínas . Las mutaciones de estos genes se
localizan en el 56 a 80% de los casos de CA de mama y en los
familiares de las enfermas . El BRCA1 contiene 1863
aminoácidos y 3418 el BRCA2, ambos genes son abundantes en
la fase S de las células neoplásicas de mama y
contienen un alelo defectuoso, también cromosomas
aberrantes e inestables . Asimismo son responsables de la
hipersensibilidad de las células de mama a
genotóxicos que provocan cambios en sus organelos y
estructura , 107).
Los genes BRCA1 y BRCA2 inhiben la proteína
glutámica que evita el daño a células
expuesta a oncógenos ambientales los cuales se unen al
carboxilo, sitio de fosforilación del gen BRCA1 , combinan
los homólogos ATR y ATM, también
restablecen el daño del ADN en la fase S del ciclo,
replican el ADN en el punto de verificación del ciclo
durante la fase G2 y M , purifican la polimerasa II enzima que
participa en el ciclo celular, dominan la actividad
transcripcional, intervienen en el sitio donde se fusionan las
proteínas del ADN, forman genes como el GADD45 que retrasa
la apoptosis, generan fenotipos iguales al romper sus
moléculas . el gen BRCA1-2 se le encuentra en el
cáncer de mama y ovarios y en ocasiones en el
cáncer de pulmón y neurobloastomas; en otros
cánceres como la leucemia se localizan mutaciones de los
genes TEL-AML1/AML1-E típicos en la leucemia,
además la participación del gen Ha-ras, las
mutaciones en el codon 12 presentes en el 60% de la
proliferación intraductal preneoplásica en ratas
COP y en el 75% en ratas WF (110,111).
Las mutaciones en cadena del gen malo son similares
mutaciones heterocigotos inducen efectos severos en el buen
estado celular, su declinación se manifiesta cuando las
condiciones son difíciles y provoca endurecimiento de la
célula similar a la que presenta al estar en contacto con
una temperatura
elevada (112) agregan
que; la mayoría de las mutaciones genéticas alteran
la función y repercute en tumores estos acumulan una carga
genética y la consecuencia es mortal por la
división inconmesurada de las células, las
mutaciones genéticas aumentan con el tiempo y repercute en
la viabilidad de la célula.
Las proporciones apoptóticas derivadas de las
células malignas se explica por un aumento en la carga
genética. (113)
señala que las mutaciones genéticas en los
cánceres son las responsables del aumento celular, esta
dado por una combinación de factores entre éstos
las condiciones del genoma similares a las que inducen la
replicación del sistema del error inverso (SOS).
Así mismo Bodmer (114)
y Wang (115)
señalan que las frecuencias erróneas de
replicación somática normal son mutaciones
genéticas considerando que los tumores son la
acumulación de células su genética y la
naturaleza de
su epigenética así como, la carga de
mutación total agregan que 30 divisiones celulares a
partir de una célula maligna pueden generar 10 g de tumor
con pérdida de la ruta apoptótica, necrosis, y un
crecimiento macrooscópico en cada célula
(115). Por lo general
la carga mutante provoca un estímulo a la célula e
induce su malignidad. Las mutaciones de los genes inactivan los
genes supresores del tumor y provocan homocigocidad y la
pérdida de la función celular, en esto interviene
una variedad de impactos se involucra la pérdida del
cromosoma homólogo(116), este evento prepara poblaciones de
células para la formación del tumor ya que aumenta
la línea tumorosa.
Las mutaciones de la línea germinal basada en un
análisis secuencial de los 331 genes del humano en 82
individuos normales se espera que cada persona lleve 50 cambios
radicales incluyendo mutaciones no esenciales y las mutaciones
excluyentes que afectan la transcripción
(117), no siempre las
mutaciones genéticas ocasionan pérdidas de alelos
durante la tumorogénesis se agregan y probablemente se
cargan, la heterosis puede ocurrir a nivel de una sola
célula principalmente en las levaduras, por lo que el
monoalelismo es característico de las
células cancerosas así
mismo el desequilibrio de la célula (118).
1.4.4 Las enzimas y la
carcinogénesis.
En la carcinogénesis están involucradas,
además, varias enzimas como: la polimerasa que amplifica
la reacción en cadena y ocasiona polimorfismo en la
hélice del ADN al desdoblarla en una sola hebra esta
desnaturaliza se realiza por electroforesis . Otra enzima es la
glicosilasa, que reconoce la base púrica aberrante
localizada fuera de la hélice del ADN, separa el U y evita
que se una con la G . La glicosilasa participa en los cambios de
la metilguanidina necesarios en la reparación de residuos
alquilizados del ADN así como, en los cambios
epigenéticos silenciosos del p53 . La aromatasa CYP19,
15q21 son enzimas clave de la ruta de señalización
su actividad determina el nivel de oestrógeno local factor
de riesgo en algunos cánceres, la aromatasa juega un papel
importante en la proliferación neoplásica del
tejido de mama y el endometrio (121).
1.5 La ruta
apoptótica y la carcinogenesis.
La apoptosis (muerte celular programada), es una
función que se presenta en las principales células
de los humanos y juega un papel importante en las funciones de la
célula . es uno de los procesos fisiológicos
celulares que se altera en el proceso de
carcinogénesisico, se realiza en una célula normal
para eliminar más del 50% de las células de la
mayoría de los tejidos . La apoptosis es de interés en
la biología
molecular moderna donde la célula sufre cambios
característicos como: contracción que le provoca
disminución de tamaño, cambios en el citoplasma por
la condensación del núcleo y la
fragmentación del nucleosoma . En este proceso la
célula regula su sobrevida, se activa y determina su ruta
para morir "ruta central apoptótica" ), en el estudio del
CA, ocasiona fragmentación de la célula,
condensación de las proteínas, degradación
del ADN, hundimiento de la célula, la membrana fundamental
pierde proteínas por lo que disminuye su consistencia . El
término apoptosis fue acuñado por al observar
células con características diferentes a las
células normales, En la apoptosis el número de
células que mueren al día es justo el número
de células que presentan mitosis es una función
necesaria en el humano para perder las células que son
dañadas por factores físicos, químicos,
biológicos como las bacterias, los
virus (VIH),
factores genéticos y por exceso celular .
Durante la carcinogénesis en las células
ocurren cambios en su regulación y sobrevida cambian a
células tumorales .Las proteasas son proteínas de
la familia de las caspasas que participan en el inicio de la
muerte celular activando la cascada apoptótica , son
dímeros con dos sitios que se activan por mecanismos
generales como: a) el clivaje proteolítico del
zimógeno p21 y p10 el cual activa las caspasas de
sobrecorriente y b) activación autocatalítica forma
simple de activar las procaspasas que desencadenan la "cascada de
caspasas" que activan a las caspasas efectoras -3, -6 y -7 estas
activan la cascada de caspasas. (.
La caspasa -8 participa en la apoptosis enlazando los
receptores de la muerte CD95 (Apo-1/Fas), forman señales
complejas para que la membrana se enlace con proteínas e
inicie su cambio . La caspasa –9 tiene actividad
catalítica provocada por el citocromo c .
Así la cascada de caspasas en la apoptosis inducen a la
caspasa de sobrecorriente y las caspasas iniciadoras para la
regulación e interacción de las proteínas
que participan en las rutas apoptóticas . Las caspasas
–8 y –10 actúan sobre las caspasas –2 y
9 efector de muerte (DED), las –2 y 9 dominan el proceso
apoptótico al actuar en las caspasas 8 y 10
(133). En los humanos
se localizan una docena de caspasas y las dos terceras partes
intervienen en el proceso de apoptosis , 134).
En la apoptosis participan las caspasas porque tienen un
sitio activo y cuatro terminales de cisteína y substratos
que sirven de clivaje este desaparece al estar en
contacto con inhibidores que favorecen la apoptosis. El substrato
provoca los cambios que caracterizan la muerte celular ).
Así pues las caspasas no degradan las proteínas
celulares únicamente la dividen por la mitad
-cirugía de proteínas- . La apoptosis de la
célula se diagnostica por marcadores que detectan la
presencia de la elucidación de la nucleasa del ADN caspasa
que activa células en su clivaje laminar nuclear y es
responsable del corte del ADN genómico,
fragmentándolo en 180 pares de bases .
En la apoptosis la célula pierde su forma al
participar la proteína del citoesqueleto donde
actúa la caspasa PAK2 miembro de la familia cinasa del gen
p21 responsable de activar la célula en su subunidad
regulatoria y la catalítica para el proceso
apoptótico , se observan módulos adaptadores de
muerte que intervienen en la acción intrafamiliar, es
decir DED/DED y CARD/CARD, con superficie limpia a la izquierda
de los dominios de la muerte plataforma de integración donde se enlazan diferentes
proteínas que modulan la dimerización .
Las células apoptóticas contienen en su
interior mayor cantidad de proteínas y
heterodímeros que la hacen sensible para programar su
muerte, el citocromo c es el heterodímero
más abundante , el citocromo c receptor de muerte.
Esta proteína es huésped de la mitocondria donde
libera los inductores de la apoptosis mitocondrial como: la
flavoproteína A (FAP) y las caspasas –2, -3 y
–9 es una proteína huésped de la mitocondria
es liberado por el gen Bcl-2 activado por caspasas, este gen
responsable de la disminución y liberación del
contenido de la mitocondria, que entra a la "ruta mitocondrial"
(20).
Asimismo, la proteína Smac/DIABLO se libera en
las mitocondrias de las células inducidas a morir y sigue
la misma ruta del citocromo c, esta enzima encuentra a la
proteína FAP con la cual continúa programando la
muerte de las células . En el programa
apoptótico no participan únicamente las caspasas
como responsables, ya que, en muchos tipos de células la
activación del programa se realiza aún cuando las
caspasas se bloquean por necrosis o muerte celular no
apoptótica (apoptosis atípicas), en este proceso la
célula tiene escasa morfología
de apoptosis
Autores como , encontraron en la mayoría de los
linfomas foliculares el gen bcl-2 uno de primeros localizados en
el punto de su rompimiento de la translocación, es un gen
importante con actividad antiapoptótica porque inhibe la
activación de un grupo de caspasas entre éstas las
cisteínas y proteasas iniciadoras del proceso
apoptótico. Así, , estos autores
involucraron al gen bcl-2 en la apoptosis porque inhibe la muerte
de la célula al evitar la actividad de la
metaloproteína. Otros genes relacionados con el bcl-2 son:
el Bcl-xl y el Bcl-xs que codifican las proteínas
diferenciadas por el ácido ribonúcleico mensajero
–ARNm- . El gen bcl-x está relacionado con la
proenzima ICE que es un potencial de codificación de la proteína truncada
además un inhibidor negativo dominante de la proteasa. Las
formas truncadas actúan por
heterodimerización de la proteasa, activa o
estabiliza la proenzima ICE que produce defectos en la ruta
apoptótica ,142,
143).
Las células del cuerpo son sensibles a la
apoptosis incluyendo las de larga vida, todas reciben
señales del ambiente que determinan un umbral
apoptótico. Los linfocitos reciben señales
principalmente las células B y T que inducen y/o inhiben
la apoptosis. Otro grupo de receptores son los factores de
necrosis del tumor (TNF) y factor del receptor de necrosis del
tumor (TNFR), el TNFR1 es otro factor que induce la apoptosis ).
El Fas es una proteína que provoca apoptosis; la secuencia
de las proteínas citoplasmáticas FADD, RIP y TRADD
que participan en la sobreexpresión de la "muerte
dominante" necesarias y suficientes para inducir la apoptosis .
Otro factor, el FADD se une con el nuevo miembro de la
proteína ICE conocido como MACH o FLICE que activan
señales moleculares que colaboran en la muerte celular
programada ,147).
Asimismo en la apoptosis participa la ceramida, enzima que se une
al FAS y al TNF localizados en la membrana celular, este proceso
es bloqueado por inhibidores específicos para la proteasa
ICE y similares .
De igual forma la ruta apoptótica es regulada por
los adenovirus Epstein- Barr (EIB) y el -19-kDA que infectan y se
replican en las células del huésped, son
proteínas que interactúan con el gen Bcl-2, en las
células tumorales de mama ). Otros virus a partir de la
interleucina 1 beta son responsables de la inflamación de la célula . Los
compuestos fisicoquímicos ejemplo: los pesticidas, la
enzima isomerasa, radiaciones ionizantes y las células
tumorales asesinas inhibidores localizados en el ambiente y en el
huésped. El fenómeno de apoptosis se presenta en
las células eucarióticas y se altera en el proceso
de carcinogénesis
Otros autores señalan que el origen del
cáncer puede estar relacionado con un proceso de
adaptación de los individuos ante los cambios de su
ambiente interno y el externo; (el proceso de selección
involucra a la célula no a los individuos), los individuos
son transportadores de la célula y es la célula la
que se somete a los cambios ocasionados por los estímulos
sin embargo Albertini (151), señala además que no
todos los cambios ambientales participan en la
malignización celular otro investigador
Burnert (152), el primero que
señalo como base la teoría Darwiniana la reflexiona
al señalar la acción del antígeno en la formación de
anticuerpos donde células específicas que
participan son selectivas y son capaces de provocar cantidades de
anticuerpos específicos para cada antígeno esta
función se le atribuye a los linfocitos que son
células adaptables a los cambios ambientales. En
1959 Lederberg (153)
sugirió que el origen de los anticuerpos se debe a cambios
somáticos ocasionados por polipéptidos capaces de
formar anticuerpos, recientemente el proceso se explica como
consecuencia de ambos eventos, ya que el encuentro con
antígenos inducen la proliferación (monoclonal) de
los linfocitos que transportan el anticuerpo correcto, esto lleva
al debate
¡si el CA es mono o policlonal! la conclusión es que
los eventos primero preneoplásicos son policlonales y la
proliferación que precede al CA tiende a relacionarse con
los clones celulares, sin embargo, el evento crucial de los
cambios celulares parecidos a la neoplasia es la selección
y la mayor expansión de un solo clon por una avance
carcinogénico (154).
Por lo anterior, es importante preguntar
¿Cuál es el clon proliferativo? Para Wang et al
(115) en el caso de los anticuerpos encuentra que el
antígeno es el principal y marcan la proliferación
celular con la formación de su anticuerpo este mecanismo
no es clave para la explicación del CA, sin embargo el
origen del CA parece ser opuesto solamente un tipo de
células sufren malignización el síndrome
genético se caracteriza por predisponer a mutaciones y
estas colaboran para el CA se observa en el síndrome de
Bloom neurofibromastosis, xeroderma pigmentosa y BRCA1,2 estas
mutaciones producen un tipo específico de tumor. Todas las
células transportan las mutaciones genéticas solo
un tipo específico sufre cambios esto se observa en el
sistema linfático; en el ca de mama los genes BRCA1,2 y en
el síndrome de Li Fraumeni. Esto sugiere que las
mutaciones genéticas son selectivas. La teoría de
las mutaciones genéticas se fundamenta en la
reparación del ADN que le sigue el aumento en el rango de
mutaciones genéticas y facilita la presencia de los
clones, esta teoría se relaciona con los tumores
familiares no con cánceres esperados que marque un
fenotipo mutante (115).
Sin embargo, un fenotipo mutante es una característica de
la fase progresiva del cáncer.
Luebeck y Moolgavkar (155) señalan que las mutaciones del
fenotipo es una explicación para los cánceres
aceptada y se explica en el CA de colon, y agregan la
relación con la edad. Las mutaciones se observan en el
inicio del CA seguido por una expansión clonal que
conlleva a la replicación simétrica de la
célula dentro de otra célula y en una de las dos
existe diferenciación sin embargo la interpretación biológica es
difícil en el modelo
matemático. La carcinogénesis se da por mecanismos
que participan en la adaptación del individuo y en
los cambios ambiéntales específicos ocasionados por
fuerzas que inducen la adaptación en el momento de la
reproducción celular y la edad modifica el rango entre la
mitosis y la apoptosis; hechos que inducen los cambios
neoplásicos. Otros factores de riesgo son los cambios en
los hábitos dietéticos cruciales que
interactúan con los genes, (i) el aumento en la incidencia
de la malaria y la consecuencia de selección de
heterocigotos por la enfermedad del ciclo celular (ii) la
difusión de la tolerancia a la
lactosa que participa en la reproducción celular. La
débil adaptación a los cambios crea un ambiente en
las células y facilita la relación de clones
mutantes.
Denissenko et al (156), agregan que las bebidas como el
café,
las grasas son factores de riesgo en el CA pancreático, la
hiperinsulemina para el cáncer de colon son
estímulos en las células del colon. En las
células de los conductos de la vesícula participan
en el daño al ADN pero hay selección de
células clonales. En el cáncer de hígado
participa la selección de clones y la mutación del
p53 y la acción del virus B de la hepatitis
(156). Una de las bases
del modelo evolutivo puede aproximarse la carcinogénesis a
un modelo matemático que considera la relación
entre células y las fuentes
competitivas. Hay un aspecto el cual permanece ambiguo en el
panorama precedente; mientras que el cáncer puede ser
enlazado a la adaptación o a la especiación, el
cáncer es más similar a la especiación
debido a que las células pierden muchas de las
características de la célula normal y adquieren una
tendencia invasiva que es típica de las células
neoplásicas. Otras enfermedades, pueden ser enlazados a la
adaptación debido a los cambios celulares y más
específica en la disrupción ejemplo: la
ateroesclerosis y tumores benignos son caracterizados
esencialmente por una proliferación de las células
con cambios a las células de origen y puede ser
interpretado como fenómeno de adaptación. Las
exposiciones al arsénico, el HPA, las radiaciones
ionizantes, y el tabaco induce al
cáncer y causan ateroesclerosis. Los tumores en corazón y
las arterias son extremadamente raros lo que indica que la
proliferación celular en estos órganos no se
orientan al fenotipo maligno.
1.6
Angiogénesis y metástasis.
Una vez que se forma la tumoración se inicia la
angiogénesis, proceso presente en células
neoplásicas del tumor primario, origina la
formación de nuevos recipientes sanguíneos que
actúan como rutas esenciales para que las células
del tumor primario pasen a la circulación y de esta a un
nuevo órgano para formar un tumor secundario. Los principios de la
angiogénesis los establecen Folkman al inicio de los 70s,
que señaló "la angiogénesis son vasos
nuevos" miden de 1 a 2 mm de diámetro y son necesarios
para la expansión del tumor (157).
La angiogénesis se localiza en: el CA de
próstata, de pulmón, de estómago, de
cérvix, de ovarios, de cabeza, de cuello y de mama (158).
En los vasos nuevos se forman sacos de células con
membranas elevadamente permeables por tener poca base y escasa
relación entre ellas, por lo que las células salen
fácilmente de la angiogénesis pasan a la
circulación y finalmente llegan a otro (s) órganos.
Los vasos nuevos transportan por la matriz
extracelular (SCM), la fibronictina proteasa catalizadora (FPC),
a un capilar vecino, estimula las células endotelial que
sintetizan la enzima proteasa catalizador de la fibronectina de
la pared capilar y de la SCM (159,160). En la angiogénesis
participan tambien el factor de crecimiento fibroblástico
vascular (FCFv), el factor de crecimiento fibroblástico
(FCF1), el factor de crecimiento del endotelio vascular (FCEV) y
el factor de crecimiento fibroblástico –FCF. Las
células que participan en la angiogénesis son los
macrófagos, los linfocitos y las plaquetas, las cuales son
atraídas al tejido tumoral (161). Otros elementos como la fibronectina
proteasa (FAP) son catalizadores como el factor
a Vb 3 integrina localizado en las
células inflamadas de los tumores de hueso es un receptor
importante en la angiogénesis del tumor
(16).
Los factores angiogénicos se observan en tumores,
suero, orina y líquidos oculares de enfermos con CA de
mama (162,163). El
número de factores que intervienen están en
relación con los recipientes por campo. La densidad vascular
es útil para clasificar y diagnosticar el CA de mama. La
angiogénesis en tumores con micrometástasis no se
observan claramente porque participa un inhibidor
angiogénico que aumenta el número de células
que sufren apoptosis, el tumor con micrometástasis es
diferente al tumor primario (164).
Carcinogenesis y la ruta metastasica. Posterior a la
angiogénesis se presenta la metástasis
fenómeno que se inicia cuando las células malignas
se rompen dentro del tumor pasan a la corriente sanguínea
o la linfática y de allí a otro(s)
órgano(s), invaden el tejido, forman colonias que
comprimen y destruyen el tejido normal para formar un nuevo
tumor. La metástasis se presenta en la mayoría de
las neoplasias. En el CA de mama las células malignas
pasan principalmente a pulmón (165).
El proceso de metástasis es responsable de las
muertes por cáncer las células metastásicas
presentan cambios en el citoesqueleto, disminuye la
adhesión entre ellas, aumentan su movimiento,
incrementan las enzimas proteolíticas que degradan la
membrana basal (166).
En el proceso metastásico del CA de mama el gen PRL-3 y la
fosfatasa tirosina aumenta sus niveles se localizan en el
cromosoma ubicado en el 8q24.3, hallazgo importante en
búsqueda de nuevos tratamientos antineoplásicos. La
metástasis no se presenta en carcinogénesis que no
forma tumor ya que las células malignas se localizan en
todos los órganos, aparatos y sistemas por ejemplo: la
leucemia, cáncer que involucra las células
sanguíneas, médula ósea, sistema
linfático y bazo..
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DATOS DEL AUTOR:
MARTHA MENDOZA VELASCO
Doctora en Ciencias
Facultad de Medicina y
ciencias
biológicas "Dr. Ignacio Chávez".
Universidad Michoacana de San Nicolás de
Hidalgo.
Investigador Titular "B".
Dirección particular: Calle cinco
Núm. 146, Col. Matamoros, CP 58160
Morelia, Mich., México.