- Antecedentes
- Relación entre estructura
y actividad de los agonistas b-adrenérgicos (b
-ar) - Problemática de los
residuos de agonista b -adrenérgicos en productos de
origen animal - Hipótesis
- Objetivos
- Material y
métodos - Conclusiones
- Bibliografía
La alimentación de los seres humanos es
actualmente el reto más importantes a cubrir en lo que
respecta a la producción animal, y cada vez más
existe un incremento de la demanda por
parte de los consumidores, de calidad y
cantidad, es así como a través de las mejoras
genéticas, adelantos tecnológicos y
farmacológicos se ha conseguido eficientizar la producción.
La ganadería
pues ha hecho uso de todas las tecnologías que le permitan
lograr una mayor producción en menores tiempos,
Tecnologías Reproductivas, Nutricionales, Ambientales, y
Farmacológicas. Así pues lo más común
desde los 50’s es la aplicación de sustancias que
permitían mejorar la asimilación de los alimentos tales
como Antibióticos, Probióticos, Enzimas,
Antimicrobianos, Modificadores del sistema
inmunitario, Modificadores metabólicos o agentes
anabolizantes, etc
Estos últimos son pues el tema de estudio de el
presente trabajo pues tienen un impacto muy grande en la salud humana y animal. El
exceso de este tipo de compuestos ha llegado a presentar
complicaciones para la salud humana como es el caso de la
resistencia a
los antibióticos por parte de bacterias
patógenas que infectan al humano, alteraciones hormonales
en adolescentes
por el abuso de los productos
hormonales utilizados en los animales y por
último y el objeto de nuestro estudio intoxicaciones por
residuos de sustancias químicas(b – Agonistas) .
Este trabajo ubica al clenbuterol y otros
fármacos agonistas b -adrenérgicos, en la dimensión
farmacológica que les corresponde. En el ámbito
internacional el uso de estos últimos se está
incrementando para mejorar el rendimiento en canal de varias
especies domésticas. Destacan el clenbuterol, zilpaterol y
la ractopamina, entre otros, del grupo de las
fenetanolaminas. Se puntualizan en esta revisión las
diferencias químicas y farmacológicas de los
compuestos citados, así como la comparación de cada
uno de ellos y como es que afectan al equilibrio de
las especies animales y como
repercuten en el bienestar de la salud publica
en México y
el mundo.
Del análisis de la información resulta evidente que el
clenbuterol es capaz de aumentar el rendimiento de las canales de
los bovinos y otras especies pero, es un tanto peligroso para la
salud
pública y representa un acto ilegal y, por tanto,
reprobable e impune. No obstante, debe destacarse que este
principio activo no es potencialmente oncogénico ni
mutagénico y es embriotóxico sólo a grandes
dosis.
Únicamente representa un peligro para la salud
pública en términos de la estimulación
cardiovascular que se deriva de la ingestión de productos
cárnicos provenientes de animales tratados con
clenbuterol y en los que no se observó un retiro de rastro
de cuatro semanas. A la fecha no existen informes que
documenten fatalidades.
En contraparte la ractopamina y el zilpaterol son tan
débiles farmacológicamente en el ser humano que se
biotransforman y depuran con rapidez en los animales, tanto que
es imposible considerar que induzcan efectos cardiovasculares
adversos o de otra índole, aun consumiendo productos de
origen animal provenientes de bovinos y cerdos en los que no se
guardó ningún periodo de retiro.
Se considera al fármaco b -agonista o clenbuterol (CB)
como un potente broncodilatador, anabólico y agente
lipolítico en muchas especies. También se le
denomina agente de repartición en virtud de que fomenta la
producción de proteína y reduce la de grasa. En el
ámbito internacional está prohibido su uso como
promotor de la producción. Sin embargo, y como
consecuencia que se obtienen importantes ganancias en el
rendimiento en canal, se sabe de su uso clandestino en el ganado
de engorda.
El uso del clenbuterol de la manera dicha es ante todo
un procedimiento
ilegal y como tal reprobable y debería ser severamente
castigado; pero sólo alcanza penalidades administrativas
en México,
como multas y clausura de establecimientos. Las consecuencias
para la salud pública del consumo de
clenbuterol en productos de origen animal (POA) son, en el mejor
de los casos, inciertas y más seguramente peligrosas por
su actividad cardiovascular.
Por tanto, se consideró de importancia aclarar la
situación real del clenbuterol y, por extensión, de
otros agonistas disponibles en el mercado, como el
zilpaterol y la ractopamina.
RELACIÓN ENTRE
ESTRUCTURA Y
ACTIVIDAD DE LOS AGONISTAS B-ADRENÉRGICOS
(b
-AR)
Es importante destacar que el hecho de que aun cuando un
medicamento es tóxico o perjudicial, o deje residuos en
los tejidos animales
por largos periodos, esto no necesariamente hace a todos los
análogos iguales. Por ejemplo, la ciprofloxacina difiere
de la enrofloxacina en tan sólo un radical etilo; sin
embargo, dicho cambio es
suficiente para tener un fármaco de mal comportamiento
farmacocinético en veterinaria, en el primer caso, y de
excelentes características, en el segundo.
El cloranfenicol difiere del tianfenicol en un solo
nitrógeno, sustituido por un azufre. En el primer caso, el
peligro para la salud pública por inducir anemia
aplástica reactiva en el ser humano, motivó su
prohibición en el ámbito veterinario en 1992,
mientras que el tianfenicol no genera la reacción
comentada dependiente del nitrógeno. Los esteroides
difieren entre sí tan sólo por un hidroxilo; sin
embargo, es evidente que los efectos de la testosterona son muy
distintos a los del estradiol.
De la misma forma, las características farmacológicas del
clenbuterol no son compartidas en su totalidad necesariamente por
todos los análogos agonistas b -AR.
El clenbuterol constituye un miembro de las denominadas
fenetanolaminas, medicamentos que, como grupo,
requieren la presencia de un anillo aromático con un grupo
hidroxilo en la posición b del grupo alifático para mostrar
actividad. La presencia del grupo nitrogenado y la
sustitución de R por un grupo voluminoso, a menudo
cíclico, no alifático, hace más
específica a la molécula por los receptores
b-adrenérgicos como en el caso de la dobutamina (Figura
1).
Asimismo, las diferentes sustituciones propician a
distintas características farmacocinéticas; a su
vez, las diferentes capacidades de distribución y permanencia en el organismo
determinan la magnitud del efecto del agonista b -AR y la persistencia de
residuos en los tejidos animales.
Por ejemplo, el efecto broncodilatador del clenbuterol es mucho
más potente que el del salbutamol, pero este último
tiene poca actividad cardiovascular, por ello es preferido para
el tratamiento de condiciones asmáticas en el hombre.
Para los agonistas b
-AR, las sustituciones en el anillo aromático son
importantes para obtener una actividad biológica
definida.
En contraparte, la ractopamina, el salmeterol y el
salbutamol no son sustratos para la COMT, y sólo son
biotransformados por glucuronidación hepática.
Cuando los OH- son sustituidos por un halógeno como en el
caso del clenbuterol (cloro), se evita la
biotransformación por las enzimas COMT a
nivel tisular y se hace lenta la biotransformación
hepática. Al mismo tiempo, la
presencia del cloro en el clenbuterol lo hace más
liposoluble que sus análogos y, por ende, tiende a
difundir más profundamente en los tejidos y la grasa
animal. Sin embargo, es necesario aclarar que todos los derivados
b-AR mencionados serían más liposolubles de no ser
porque la amina que todos tienen se encuentra protonada a
pH
fisiológico o menor, como el del
estómago.
Esta amina les confiere valores de pKa
de, por lo menos, 8.5 y generalmente superiores a Con estas
características no son solubles en solventes
orgánicos a pH
fisiológico y la mayoría son solubles en agua o
metanol.
En esta tesitura, la extracción de
agonistas b -AR
del tipo aquí referido de muestras biológicas se
logra con mayor eficiencia en pH
10 en una matriz de
éter, etilacetato o cloruro de metileno. Una notable
excepción a lo dicho es el salmeterol, que es muy
liposoluble y se fija a las células
por tiempo
prolongado, quizá por esta razón no se le ha
utilizado en veterinaria.
En la Figura 1 los compuestos b -AR presentan una cadena lateral
(señalada como b). Ésta puede ser levógira o
dextrógira. Los compuestos comerciales presentan ambos
estereoisómeros; por tanto, tendrán actividad
variable dependiendo de su proporción chirial. Para
algunos compuestos como clenbuterol, ractopamina, fenoterol,
isoproterenol, zilpaterol y terbutalina la parte activa es la
levorrotada aunque existen compuestos experimentales que
funcionan con la parte dextrorrotada.
EFECTOS DEL CLENBUTEROL Y ANÁLOGOS
AGONISTAS b
-AR
En bovinos el clenbuterol
induce a dosis bajas, consideradas como promotoras del
rendimiento productivo: Aumento de la presión
sanguínea, incremento transitorio de la frecuencia
cardiaca durante 24 horas aproximadamente, incremento de la tasa
metabólica, se ha informado que aumenta la tasa de
cojeras.
No se tienen documentados los efectos de una sobredosis
de clenbuterol en esta especie, pero no deben diferir de lo
anterior más que en su magnitud. A dosis promotoras de la
producción o superiores, el problema del uso ilegal del
clenbuterol se centra mayormente en los riesgos que
representa para el consumidor la
ingesta de productos de origen animal contaminados con este
fármaco.
Este problema no se hace extensivo a los otros
b -agonistas que tienen
autorizada su venta
(ractopamina, zilpaterol) debido a que su potencia
broncodilatadora, vaso o cardioactiva, es mucho menor que la del
clenbuterol y aun que la del salbutamol. Por ejemplo, la
actividad cardioestimuladora del clenbuterol es aproximadamente 2
000 veces superior a la del zilpaterol.
El clenbuterol representa un medicamento que ofrece el
beneficio de inducir una notoria broncodilatación en el
hombre a dosis
de 10, 20 y hasta 40 mg/adulto y de 0.8 mg/kg en bovinos y
equinos.
También, de manera similar a lo que sucede con
la mujer que
tiene una amenaza de parto
prematuro y en la que se usan otros agonistas b -AR, el clenbuterol es un
medicamento capaz de retardar el proceso de
parto en
yeguas, ovejas y vacas a dosis de 300-450 mg/animal.
De tal suerte que el problema potencial en salud
pública se debe posiblemente a una cuestión de
concentraciones del clenbuterol en los alimentos
ingeridos y no a una toxicidad genómica acumulable o de
otra de las índoles ya referidas. De la misma manera, no
hay datos que
sugieran que algún derivado b-AR presente las toxicidades
comentadas.
Es importante señalar que solamente en el caso
del clenbuterol se han documentado los siguientes efectos
derivados de la ingesta del fármaco incluido en productos
de origen animal:
- Adormecimiento de las manos
- Temblores musculares
- Nerviosismo
- Dolor de cabeza y dolores musculares.
En sobredosis agudas-extremas, no derivadas de la
ingesta de productos con residuos del fármaco, sino
producto de
una sobredosis accidental o no de productos farmacéuticos
de la línea humana que contienen clenbuterol, se
acentúa la taquicardia, el adormecimiento, el nerviosismo,
los temblores y puede haber necrosis del miocardio por
disminución de la perfusión generada por el
acortamiento de la diástole, etapa en la que se lleva a
cabo la irrigación del miocardio por las
coronarias.
En este sentido, vale la pena señalar que la
concentración de residuos máxima (MRL = maximal
residue limit, por sus siglas en inglés)
en tejidos o en leche de un
medicamento y sus metabolitos se calcula a partir de la ingesta
diaria admisible (ADI = admisible daily intake, por sus siglas en
inglés), utilizando como factor de alimento
diario ingerido un total de 300 g de carne, 300 g de grasa, 300 g
de vísceras, dos huevos y un litro de leche.
El valor de la
ADI del clenbuterol es de 0.04 mg/kg/día,50 lo que
equivale 2.4 mg/día para una persona de 60 kg.
Para llegar al valor del ADI
previamente se determinó para el clenbuterol el denominado
nivel de no efecto (NOEL = no effect level, por sus siglas en
inglés) del compuesto en 2.4 mg por día.
El valor del ADI por seguridad
adicional se reduce a 250 ng/día (aproximadamente 10 veces
menos); esto es, 4.1 ng/ kg/día, considerando un humano de
60 kg. Si se toman como ingesta 2 kg de productos cárnicos
y grasa por día, entonces el valor de MRL será
equivalente a 125 ng/kg de alimento (125 ppb); esto es, cada kg
de producto de
origen animal puede contener 125 ng de clenbuterol activo y no se
presentarán reacciones adversas en el
hombre.
Para el caso de la ractopamina, el ADI por vía IV
es 230 veces mayor que el del clenbuterol, calculado este
último a partir de su administración oral y considerando una
biodisponibilidad del 100%. En otras palabras, se pueden
administrar 57.5 mg de ractopamina por vía IV para obtener
el nivel de no efecto (NOEL) similar al del clenbuterol. Pero, si
se considera una biodisponibilidad del 60%, 55,56 entonces se
requerirá aún más ractopamina para lograr un
NOEL similar al del clenbuterol.
De la misma manera, para obtener un efecto ligeramente
cardioestimulador y broncodilatador del zilpaterol, asumiendo que
una dosis de tan sólo 20 mg de clenbuterol por ser humano
adulto logra los efectos referidos, se requerirán 40 mg de
zilpaterol; esto es, 2 000 veces más en virtud de que el
zilpaterol es mucho menos potente que el clenbuterol en el
hombre para
lograr los efectos broncodilatadores y ligeramente
cardioestimuladores ya referidos.
Para el caso del clenbuterol, el zilpaterol y la
ractopamina, el fármaco original es el residuo marcador y
constituye el único residuo de importancia sanitaria, por
lo que se considera a lo encontrado como el 100% de los residuos
totales en el músculo, la grasa y la leche y 60% de los
residuos totales en el hígado y riñón de los
bovinos, algo similar sucede en otras especies, v. g , la
ractopamina en el pavo.
En lo referente a los residuos de ractopamina en
hígado con un tiempo de retiro, denominado "cero" (que en
realidad es 12 h), se ha informado que es igual o inferior a
0.013 ppm. Este valor es inferior al MRL, que es de 0.15
ppm.*** Es importante añadir que se cuenta con
algunas formas de detectar estos productos en muestras
biológicas, distinguiéndolos entre
ellos.
MECANISMO DE ACCIÓN
Los agonistas b -AR son moléculas orgánicas que
se unen a los receptores b-AR, dando lugar al complejo
agonista-receptor, que a su vez activa a la proteína Gs.
La subunidad a de la proteína Gs activa a la
adenilatociclasa, enzima que produce el monofosfato de adenosina
cíclico (AMPc), una de las principales moléculas de
señalización intracelular.
Esta molécula produce sus efectos al unirse a la
subunidad reguladora de la cinasa proteínica A, para
liberar la subunidad catalítica que fosforila a un buen
número de proteínas
intracelulares. Estas proteínas
tienen papeles funcionales vitales para una variada gama de
funciones que
van desde permitir la entrada de Ca++ a la célula,
hasta mediar la síntesis
de proteínas clave para el funcionamiento
celular.
Los agonistas fisiológicos b-AR son la
norepinefrina y la epinefrina. La primera constituye una
catecolamina del grupo de las fenetanolaminas, también es
considerada como un neurotransmisor del sistema nervioso
simpático, que se biosintetiza a partir de la tirosina y
circula en el suero en concentraciones relativamente elevadas. La
segunda del mismo grupo se sintetiza y secreta en la
médula adrenal; circula en menores concentraciones que la
norepinefrina en la mayoría de los mamíferos, pero en situaciones de estrés
responde en mayor proporción que la
norepinefrina.
La norepinefrina es más selectiva de receptores a
y la epinefrina actúa sobre ambos, con mayor selectividad
por b , pero con
un efecto a más dominante. Las respuestas
fisiológicas se producen cuando estos agonistas b-AR se
unen a los receptores y para el caso que nos ocupa, al
receptor b –
adrenérgico.
La administración oral de algunos
agonistas b -AR
sintéticos, modifica el crecimiento por aumento de la masa
muscular y disminución de la acumulación de grasa.
Los receptores b
-AR están presentes en la mayoría de las
células
de los mamíferos, aunque la distribución de los subtipos
(b 1,
b 2, b 3) y la proporción de
cada uno, varía entre tejidos en una especie
dada.
Por lo general, los b 1 predominan en el corazón
estimulando su inotropismo (fuerza de
contracción) y en el músculo liso intestinal
induciendo relajación, 3 mientras que a los
b 2 se les localiza en
los bronquios y músculo uterino, induciendo
relajación en ambos casos. Evidentemente, la magnitud de
la actividad fisio-farmacológica de un agonista o
agonista-parcial b
-AR, dependerá de su denominada actividad
intrínseca en el receptor y distribución en los
tejidos blanco.
En 1965 se presentaron datos que
indicaban la posibilidad de modificar el crecimiento de los
mamíferos al suministrar estos agonistas. Se
sugirió que directa o indirectamente podrían lograr
el incremento en peso corporal al cambiar la concentración
intracelular del AMPc. En los inicios de la década de los
ochenta, investigadores de los Laboratorios Cyanamid publicaron
algunos datos sobre la modulación
del crecimiento en animales utilizando el clenbuterol.61
Asimismo, demostraron que la
administración oral de este agonista al ganado,
aves, cerdos y
ovejas aumentaba la masa muscular y disminuía la cantidad
de grasa corporal.
En México se obtuvieron resultados similares con
el clenbuterol, suministrado en el alimento tanto a cerdos como a
aves. Sin
embargo, en aves se requirió hasta cinco veces la dosis
promotora del rendimiento usada en otras especies, para obtener
resultados tangibles. A estos hallazgos siguieron, algunos
años después, réplicas con otros
b agonistas como el
cimaterol, ractopamina, zilpaterol, salbutamol, aplicados a
diferentes especies, obteniéndose resultados variados,
pero la gran mayoría con informes de
promoción del rendimiento.
De acuerdo con diferentes autores, los efectos de los
agonistas b -AR
no son tan pronunciados en aves como en los ovinos; en cerdos el
efecto es calificado como intermedio y en el ganado bovino la
respuesta es buena y similar a la del ovino. La probable
explicación de estas diferencias se puede deber a que
algunas especies se han seleccionado de manera tan intensiva en
su velocidad de
crecimiento que tendrán menor potencial para incrementar
el crecimiento debido a que están muy próximas a la
velocidad de
crecimiento máximo biológico.
Otros posibles mecanismos incluyen la afinidad del
agonista por los receptores b , el acoplamiento del complejo
agonista-receptor al sistema
transductor de señales, factores que influencian el
transporte del
fármaco a los sitios del receptor y, finalmente, es
posible que determinada especie tenga un número limitado
de receptores b
-AR en tejidos blanco, reduciendo la respuesta al agonista.
Además del efecto broncodilatador y de ganancia de peso,
se ha demostrado que pequeñas dosis de clenbuterol en
pollo de engorda administradas en el alimento desde un día
de edad hasta la cuarta semana, reducen de manera significativa
la mortalidad debida al síndrome
ascítico.
En el Cuadro 1 se presentan los efectos del clenbuterol
en las variables
productivas en diferentes especies. Uno de los efectos más
obvios derivado de la
administración oral de los agonistas
b -AR en el ganado,
cerdos y ovinos, es el aumento en la masa muscular. En
condiciones fisiológicas el crecimiento postnatal del
músculo esquelético es el resultado primario de una
hipertrofia y se reconoce que un aumento de la síntesis
proteínica muscular y una disminución en la
degradación de proteína muscular o una
combinación de ambos produce aumento de la masa
muscular.
La aplicación de agonistas b -AR amplifica estos efectos, el
tratamiento de los mamíferos con agonistas
b -AR causa incremento
en la cantidad ARNt para varias proteínas del
músculo esquelético.
En este contexto, después del tratamiento
con b -AR se
incrementan: El ARNm para la miosina de cadena ligera; el ARNm de
la a-actina y el inhibidor de la proteasa calpaína
calpastatina.
Los agonistas b -AR pueden incrementar el flujo
sanguíneo a ciertas regiones del cuerpo. Este aumento
permite el proceso de
hipertrofia en el músculo esquelético al
transportar mayores cantidades de sustratos y fuentes de
energía para la síntesis de
proteína.
Otra de las principales acciones de
los agonistas b
-AR orales es la disminución en la cantidad de grasa
de la canal. Se ha demostrado in vitro la degradación de
triacilgliceroles en adipositos y la inhibición de la
síntesis de ácidos
grasos y de triacilglicerol.
En algunos casos, aunque no en todos, después de
la administración crónica de un agonista, el tejido
adiposo de los animales presenta una actividad lipolítica
aumentada, una actividad lipogénica disminuida, o ambas.
La elevación de la concentración plasmática
de ácidos
grasos no esterificados después de la
administración de un agonista b -AR, confirma la actividad
lipolítica que ocurre en los adipositos.
Los valores se
expresan como porcentaje de cambio.
Efecto profiláctico vs síndrome
ascítico.
ND = no determinado.
PROBLEMÁTICA DE LOS RESIDUOS DE
AGONISTA b
-ADRENÉRGICOS EN PRODUCTOS DE ORIGEN
ANIMAL.
La dosis promotora del crecimiento óptima del
clenbuterol en el ganado bovino, es aproximadamente de 0.8 mg/kg
de peso. Pero, como se ha visto que se pueden mejorar aún
más los rendimientos de las canales, no es raro que los
productores administren al ganado bovino de cinco hasta diez
veces la dosis mencionada.
Con el fin de tener un mejor control sobre el
uso ilegal de este fármaco, se han desarrollado varios
métodos
analíticos utilizando diversas muestras de tejido como
hígado, riñón, músculo, fluidos
corporales como el plasma, orina y bilis. En un estudio realizado
por Sauer et al. Se administró clenbuterol vía oral
a diez veces la dosis terapéutica (10 mg/kg de peso cada
12 horas durante 21 días) en becerros Holstein-Friesian y
se determinaron las principales variables
farmacocinéticas y el patrón de eliminación
de los residuos en los órganos y tejidos habituales,
así como en varios compartimentos del ojo y fluidos
corporales.
Se determinaron residuos a las seis horas y a los uno,
dos, cuatro, ocho y dieciséis días después
de terminado el tratamiento. Las concentraciones del clenbuterol,
fueron más elevadas en el hígado que en el
riñón, bilis y orina, a partir del día dos
del retiro. Sin embargo, las concentraciones en la
coroides/retina fueron diez veces mayores que en el hígado
en todos los tiempos después de terminado el
tratamiento.
Asimismo, las concentraciones de clenbuterol en los
tejidos del ojo fueron en el siguiente orden, de más a
menos: Coroides, retina, córnea, esclerótica, humor
acuoso, humor vítreo. Dado el peso de estas estructuras,
es absurdo pensar que su acumulación a este nivel puede
representar un peligro real.
Sin embargo, su acumulación en retina y coroides
puede ser útil para proporcionar información relevante sobre el uso del
clenbuterol en animales enviados a rastro.
Los datos de residuos de clenbuterol en tejidos y
fluidos en bovinos se reproducen en el Cuadro 2.
La situación de los residuos es distinta,
tanto para ractopamina como para zilpaterol. En ambos casos, su
eliminación es mucho más rápida, por la ya
mencionada ausencia del cloro en el grupo cíclico, que
facilita su biotransformación y
excreción.
Se ha calculado para ractopamina que en tan sólo
horas se reducen las concentraciones del fármaco y
metabolitos a niveles inferiores a la ADI, siendo la
conjugación glucurónida la principal forma de
biotransformación. Sin embargo, durante la
medicación con ractopamina se encuentran en la orina
concentraciones de 44-473 ng/ml y se les sigue detectando hasta
las dos semanas posteriores al final de la
medicación.
No obstante, es un error comparar clenbuterol con
zilpaterol o ractopamina dado el potencial inductor de toxicidad
tan distinto entre estos fármacos, como se muestra en el
Cuadro 3.
Con base en estudios de residuos y
asumiendo que se administró una dosis promotora de
rendimiento
Con base en los estudios de residuos de Moody et
al.113
Considerando un peso del ojo del bovino promedio
de 50 g y un peso de la retina del bovino de 2
g.
Asumiendo una dosis letal de 400 mg/kg de peso
que se presenta en el perro.
Solamente a los residuos generados por el
clenbuterol se les ha asociado con algunos incidentes de
intoxicación en humanos que consumieron subproductos
contaminados, pero no se han documentado casos fatales. A la
fecha no existe un solo informe de
intoxicación por residuos de ractopamina ni de
zilpaterol.
El Comité Mixto FAO/OMS de Expertos en Aditivos
Alimentarios, examinó datos sobre toxicidad aguda y a
corto plazo, toxicidad reproductiva, teratogenicidad,
genotoxicidad y carcinogenicidad, así como los resultados
de estudios farmacocinéticos y farmacodinámicos del
clenbuterol en el ganado y en el hombre.
El Comité concluyó que el clenbuterol es
moderadamente tóxico en el ratón y la rata tras la
administración oral, con valores de DL 50% comprendidos
entre 80-175 mg/kg. Resulta menos tóxico en el perro (DL
50% = 400-800 mg/kg). Su toxicidad es mayor si la
administración es parenteral (DL 50% = 30-85 mg/kg). Los
principales signos de toxicidad son somnolencia, temblores,
taquicardia y convulsiones
tónico-clónicas.
Los efectos observados en los estudios de la
administración rápida y excesiva son los mismos,
pero con taquicardia marcada y necrosis del miocardio por
disminución del riego miocárdico durante la
diástole. En estudios de administración repetida
del clenbuterol durante 30 días en ratón y rata, se
identificó un NOEL de 2.5 y 1.0 mg/kg de peso/día,
respectivamente, basados principalmente en cambios estructurales
y lesiones cardiacas. Asimismo, se informa que en un estudio de
administración oral a ratones durante dos años, con
dosis de hasta 25 mg/kg de peso al día, no se
observó indicio alguno de carcinogenicidad.
Tras una serie de estudios tanto in vitro como in vivo,
el Comité Mixto FAO/OMS llegó a la
conclusión de que esos tumores se deben a la
estimulación adrenérgica y no a un mecanismo
genotóxico.El clenbuterol a dosis broncodilatadoras
tampoco ejerció efecto alguno sobre la fecundidad en
estudios de toxicidad reproductiva en ratas. pero, todas las
crías nacidas de madres sometidos a dosis muy altas o
nacieron muertas o murieron poco después de su nacimiento.
Se desconoce la causa de este fenómeno. En otro estudio de
toxicidad reproductiva en la rata en la que se administraron
1.5-15 mg de clenbuterol/kg de peso al día a machos y
hembras durante 70 y 14 días, respectivamente, antes del
apareamiento, no se observaron efectos adversos sobre la reproducción.
En tres estudios en el conejo con dosis entre 30
mg/kg/día y 50 mg/kg/día se observaron signos de
fetotoxicidad, en particular retraso de la osificación y
paladar hendido solamente a las dosis altas. También se
investigó la actividad de cuatro metabolitos del
clenbuterol detectados en riñón de animales
tratados y
sólo uno de ellos mostró actividad cardiovascular.
Sin embargo, esta actividad sólo fue del 20% de la
ejercida por el clenbuterol.
Es evidente que las dosis utilizadas en estos casos
fueron muy elevadas y no corresponden a los 5 ng/g de tejido que
se tienen como producto de cero días de retiro en animales
tratados para aumentar su eficiencia
productiva cuando se administra clenbuterol a dosis bajas
promotoras del crecimiento (Cuadro 4).
Sin embargo, es importante reiterar que la
intoxicación del ser humano con productos de origen animal
conteniendo residuos de clenbuterol es mucho más factible
que con otros agonistas b-AR. De hecho, se hace énfasis
aquí que no existen datos de toxicidad debida a consumo de
productos de origen animal tratados con ractopamina o
zilpaterol.
Esto era predecible; por ejemplo, para lograr una dosis
broncodilatadora (no tóxica) con clenbuterol se
recomiendan y usan cotidianamente 10 a 20 mg/adulto dos veces al
día y se tiene un NOEL calculado de 2.5
mg/día.
a) Horas después de efectuada la
observación; b) Matriz en la
que se excretó la radioactividad; c) Absorción
aparente (como porcentaje de biodisponibilidad de la dosis
administrada; d) Radioactividad urinaria y de la
canal.
De acuerdo con el Cuadro 5, se tienen 39 mg de
clenbuterol/ kg de hígado a los cero días de
retiro, cuando se alimentó un bovino con una dosis
promotora del rendimiento (5 mg/kg de peso/día). Entonces,
un individuo deberá consumir aproximadamente 125-250 g de
hígado para lograr una dosis broncodilatadora, asumiendo
una biodisponibilidad del 100% en el ser humano, lo cual no es
posible.
Si se aplica este caso para el salbutamol, entonces se
requerirá una dosis broncodilatadora de 2 000 a 4 000
mg/adulto y aunque no hay datos de sus residuos en hígado
de bovino, se sabe que la concentración plasmática
máxima que logra con dosis diarias de 78 mg/kg de
peso/día es de 6 ng/ml. Si esta fuera la
concentración que alcanza en hígado (esto es 6 ng/g
de hígado), se requerirían varios cientos de
kilogramos de hígado contaminado con salbutamol para
lograr la dosis broncodilatadora. Algo similar sucede con
derivados agonistas b-AR especializados para su uso en animales,
tales como el Zilpaterol y la ractopamina (Cuadro 3).
Es entonces evidente que el uso del clenbuterol conlleva
peligros si no se respetan largos periodos de retiro (más
de 30 días), en particular si se utilizan dosis excesivas
de este agente con el ánimo de incrementar ganancias o por
mal manejo del principio activo en premezclas mal
diseñadas farmacéuticamente, pero este criterio no
es aplicable al zilpaterol ni a la ractopamina.
a Residuos de clenbuterol presentes en la
retina o retina/coroides del ojo;
b Residuos de clenbuterol presentes en el
homogeneizado del ojo completo.
* Residuos totales/residuos del compuesto sin
biotransformar
HIPÓTESIS.
Es así que planteamos la
siguiente hipótesis
El Clenbuterol y otros
b -agonistas,
¿una opción para la producción pecuaria o
un riesgo para la
salud pública?
Fig 1.1 En la alimentación de
ganado vacuno de engorda se suministran una gran cantidad de
sustancias, para promover el desarrollo y
la ganancia de peso.
- Contrastar y comparar cada uno de los
principales b
– Adrenérgicos. - Conocer el modo de acción de los
b –
Adrenérgicos principales. - Comparar la relación entre estructura y
actividad de los Agonistas b – Adrenérgicos en base a lo
encontrado en la literatura. - Conocer la problemática de los residuos de
los b –
Adrenérgicos en los subproductos de origen animal y los
cuales son de consumo humano. - Revisar la farmacocinética de los
b –
Adrenérgicos.
OBJETIVOS PARTICULARES.
- Conocer los efectos del Clenbuterol y de sus
análogos. - Revisar en base a la literatura
consultada cual es el modo de acción de el Clenbuterol y
de la familia
de los b –
Adrenérgicos.
MATERIALES.
Para la elaboración del presente trabajo se
requirió del siguiente material:
Espacios Físicos:
- Bibliotecas.
- Hemerotecas.
- Ciber – Cafés.
- Salas de cómputo.
Material escrito:
- Artículos de publicación
científica - Tesis
- Libros
- Revistas
- Artículos de divulgación publica
(Internet
)
Material para la elaboración:
- P. C Hewlett Packard ( Windows
XP, Disco duro
de 60 GB, Procesador
Intel Incide Pentium 4,
Memoria en
Ram de 250
Kps Office XP,
Procesador
de palabras Microsoft
Word, Con acceso a Internet
Prodigy Infinitum velocidad de 500 Kps.) - Resúmenes previos.
- Impresora Hewlett Packard 640 C.
- Hojas blancas marca Hewlett
Packard. - Pastas y Engargolado.
MÉTODOS.
En base a acontecimientos recientes surgidos en
función
de el uso de b –
Análogos nos dimos a la tarea de investigar al respecto
sobre el tema en cuestión se procedió, primeramente
a la elección del tema a desarrollar y posteriormente se
delimito, después se procedió a la documentación del mismo, para lo cual nos
trasladamos a la biblioteca de la
escuela y se nos
otorgo una serie de libros donde
se hablaba al respecto, una compilación de eventualidades
y así después de analizarlos fuimos, a la
hemeroteca de la biblioteca
Francisco J. Mújica, en los distintos espacios de la
Biblioteca, Hemeroteca, e Ínter Biblioteca ahí se
acceso a revistas, periódicos, Artículos y a
distintos Web– Site donde
se hablaba de los temas recientes y de información, se
consulto también la pagina de la UNAM en la parte de
Bibliotecas y se
obtuvo información sobre una articulo reciente referente
al caso.
Acudimos también con el Ing, Agrónomo
Zacarías Martínez Corona, encargado de el
área de Salud Animal en la SAGARPA (Secretaria de Ganadería
Recursos Pesca y
Alimentación) Quien lleva a su cargo la Sub –
Secretaria de Salud animal a nivel estatal y quien esta a cargo
de Los inspecciones al respecto, donde se nos dio valiosa
información y la cual recabamos y procesamos para
después incluirla al trabajo.
Después de haber conjuntado la información
se procedió a la incorporación de la
información, para poder
seleccionar y clasificar en orden de importancia y relevancia
para poder realizar
una evaluación
de los pros y contras de lo revisado, para posteriormente
comenzar con la estructuración del trabajo.
Con la ayuda de una PC Hewlett Packard con Windows XP el
procesador de palabras de Microsoft
Word se
procesaron los datos, ya anteriormente evaluados y en base a la
Metodología de trabajo señalada por
el profesor el Dr. Marcos Cajero Juárez, se
procedió a integrar el trabajo de
Metodología de la Investigación Científica , para
posteriormente imprimir el documento en una impresora
Hewlett Packard 640 C, hojas de la marca Hewlett
Packard y su posterior encuadernación y
entrega.
Independientemente de si el clenbuterol puede o no
afectar la salud pública, es evidente que el uso de un
fármaco prohibido por las autoridades de un país,
para cualquier fin en la producción pecuaria representa un
delito y como tal
deberá tipificarse y castigarse. Empero, resulta simplista
pretender que todos los medicamentos de la familia de los
agonistas b-AR tengan el mismo destino que el
clenbuterol.
Bajo un enfoque similar, quedarían pocos
medicamentos disponibles para uso clínico en veterinaria.
Por tanto, la ractopamina y el zilpaterol deben ser tratados
independientemente y con consideraciones propias a los estudios
realizados en ellos. Es obligación del veterinario
procurar la producción de productos de origen animal de
alta calidad, lo que
incluye la vigilancia de un nivel de residuos de fármacos
acorde a los estándares internacionales ( Codex
Alimentarius, FDA, Comunidad
Europea, etc.).
En este sentido, el clenbuterol es un medicamento que se
presta al mal uso por la interacción entre su eficacia
promotora del rendimiento productivo y su lenta velocidad de
depuración. No obstante, es justo aclarar que el
clenbuterol no es especialmente peligroso para el ser humano, de
hecho se le usa como medicamento broncodilatador en niños y
adultos. Los residuos hepáticos del clenbuterol permanecen
en un rango de ppb entre los días 16-39 después de
terminado el tratamiento (16 mg/kg de peso) y en el rango de ppt
hasta 56 días después del retiro, de manera tal que
con un retiro adecuado los residuos de clenbuterol dejan de ser
un peligro. Existen medicamentos utilizados en medicina
veterinaria y en medicina humana
mucho más peligrosos y con un enorme potencial
tóxico; por ejemplo, la nitrofurantoína en el ser
humano induce a menudo reacciones cutáneas severas,
así como alteraciones neurológicas, incluso puede
generar edema pulmonar severo. En medicina veterinaria, se ha
implicado al carbadox y al olaquindox en reacciones de
cancerogenicidad y no se tienen programas de
detección en rastros de estas sustancias y sus
metabolitos. Así, pues, como a menudo sucede con los
medicamentos, el problema no sería su uso sino el abuso
motivado por ignorancia y ambición.
En la actualidad el abuso del clenbuterol repercute
tanto en el bienestar del animal como en la salud pública.
Por otro lado, existe la preocupación de que los
hábitos alimentarios del mexicano lo hagan más
susceptible a padecer una sobredosis de alguno de los agentes
b-AR en uso. A las dosis recomendadas por los fabricantes de
ractopamina y zilpaterol esto es imposible, aun con cero
días de retiro. Más aún, es poco probable
que se observe efecto alguno aun si sobredosifican a los
animales. Sin embargo, en el caso del clenbuterol, sí se
pueden inducir algunos efectos colaterales en el consumidor si no
se respetan los tiempos de retiro señalados de cuando
menos dos semanas y de preferencia un mes.
En este sentido, el hígado es el órgano
más peligroso y aunque la concentración en ojo es
muy elevada, es realmente improbable que alguien consuma la
cantidad necesaria de estos órganos para lograr una dosis
peligrosa. Sin embargo, es evidente que el uso ilegal del
clenbuterol está relacionado estrechamente con residuos
que sobrepasaran en gran medida los MRL. Existe poco control en la
dosis y no se cuenta con un uso racional y supervisado por el
veterinario; estos factores, tarde o temprano, causarán un
problema en individuos susceptibles.
Si bien es cierto que las concentraciones de clenbuterol
disminuyen más lentamente del ojo y del pelo o plumas y,
por ende, su acumulación es más alta en el tejido
ocular pigmentado o en el pelo pigmentado, más que en el
tejido adiposo, ni el pelo ni la pluma se consumen como alimento
y el peso de la retina hace muy difícil que se le
considere como tejido problema.
Finalmente, es cuestión de una cadena de ajustes
en una realidad nacional en la que estos últimos parecen
una utopía. Por ejemplo, el clenbuterol se podría
utilizar responsablemente para fines de promoción del rendimiento productivo si se
definieran con exactitud dosis, forma de dosificación y
formulación farmacéutica correcta que garantizara
eficiencia de mezclado. Se requeriría reestructurar las
normas para
detallar y hacer respetar el tiempo de retiro y se
deberían realizar seguimientos en rastro de niveles de
residuos en los productos finales (v.g., ojo) y antes del
sacrificio en el pelo del animal. Por el momento es alarmante que
no se reglamenten las sanciones a los transgresores de la
ley. Deben
establecerse e instrumentarse sanciones penales severas a
aquellos que transgredan la ley y utilicen el
clenbuterol o, para el caso, cualquier medicamento prohibido para
fomentar la producción pecuaria.
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Martínez Cortés Blanca
Aurora
Macswiney Román Yoshio
Iván
Estudiante de Medicina Vetrinaria y Zootecnia del 5
año de la Universidad
Michoacana de San Nicolás de Hidalgo.