Principales efectos adversos e interacciones de los antidepresivos
en geriatría.

2. Antidepresivos.
3. Inhibidores de la
   monoaminooxidasa. (IMAOs).
4. Antidepresivos
   tricíclicos.
5. Inhibidores selectivos de la
   recaptación de 5-HT.
6. Bupropion.
7. Trazodona.
8. Nefazodona.
9. Mianserina.
10. Mirtazapina.
11. Conclusiones.
12. Bibliografía.

Introducción.

La depresión
es una enfermedad mental de alta prevalencia en personas sobre 65
años, un 1 a 9 % de los adultos ancianos presenta una
depresión mayor, y un 15 a 25% presenta algunos
síntomas depresivos1. A pesar que la
prevalencia es alta, constantemente no es reconocida y tratada en
el paciente anciano.

En la depresión predominan una serie de
síntomas, como perdida de interés
por las actividades usuales, fatiga, sentimientos de inutilidad,
falta de concentración, deseos de muerte,
insomnio, perdida de peso o del apetito. A veces se
acompañan de somaalteraciones de diversas características. La ansiedad asociada es
muy frecuente en el paciente anciano. Las causas que
explicarían su presencia en el paciente anciano son
muchas, entre ellas la presencia de condiciones invalidantes,
situaciones sociales o al proceso de
envejecimiento.

Los criterios actuales de clasificación para los
trastornos depresivos, permiten una orientación
diagnostica eficaz, que es de vital importancia a la hora de
comenzar con la terapia adecuada. DSM-IV los agrupa de la
siguiente manera2

• Trastorno depresivo mayor: Asociado a una alta
  mortalidad alta por suicidio (un
  15%). Caracterizado por uno o mas episodios depresivos mayores
  en un periodo de al menos 2 semanas durante el cual hay un
  estado de
  animo deprimido o una perdida de interés o placer en
  casi todas las actividades.

– Trastorno distímico: Caracterizado como un
estado de ánimo crónicamente deprimido, el cual
esta presente la mayor parte de los días, en un periodo de
2 años.

– Trastornos depresivos no especificados: Donde se
incluyen los trastornos depresivos que no cumplen con los
criterios para los 2 tipos de trastornos vistos
arriba.

– Trastornos bipolares: Se caracteriza por cambios
cíclicos en el estado de
ánimo; con fases de ánimo elevado o eufórico
(manía) y fases de bajo ánimo o
depresión.

Cada una de estas clasificaciones presenta criterios
diagnostico específicos, que escapan al objetivo de
este trabajo (para mas información consultar 2).

Existen diferentes terapias psiquiatricas para tratar
este desorden, pero la terapia mas habitual es la
farmacológica. Aproximadamente el 60 a 80 % de los
pacientes ancianos responden al tratamiento farmacológico.
Todos los antidepresivos son generalmente bien tolerados y
equivalentes en su eficacia.3,4

Es conocido que dos tercios o más de los
pacientes ancianos utilizan uno o más fármacos cada
día. El número de fármacos ingeridos por el
paciente geriátrico influye en gran proporción en
la posibilidad de padecer una reacción adversa. Muchos
pacientes toman su medicación de forma incorrecta y la
mayoría recibe prescripciones de mas de un medico. Los
cambios fisiológicos que ocurren con la edad, se
acompañan de alteraciones de en la absorción,
distribución, metabolización y
excreción de drogas.5,6 (Ver tabla 1)

Con la edad aumenta la incidencia de RAM, siendo de un
3% en pacientes entre 20 a 30 años, a un 21 % en pacientes
entre 60 y 70 años7.

Tabla 1. Cambios fisiológicos con la edad que
alteran el metabolismo de
los fármacos.6

Debido a esta razón es de vital importancia
extrapolar el uso de los antidepresivos desde la población en general, al anciano donde la
posibilidad de reacciones adversas aumenta y el hecho de que el
paciente geriátrico presente una sobre medicación
por las condiciones medicas concomitantes permite asegurar el
aumento en la probabilidad de
interacciones.

Antidepresivos.

Los antidepresivos han evolucionado a través de
distintas generaciones desde los años 50', cada
antidepresivo que aparece es publicitado con mejores propiedades
que su antecesor. Desde la aparición de los IMAO, han
surgido nuevos y diversos antidepresivos en cuanto a espectro de
acción y reacciones adversas. Las últimas
tendencias apuntan a fármacos que inhiban el receptor de
sustancia P (MK-869), a la inhibición del
receptor

nicotínico de acetilcolina, modificaciones del
eje hipotálamo-

hipófisis-adrenal (cortisol), entre otras
tendencias8. Los investigadores
están

abocados a obtener nuevos antidepresivos, mas efectivos
y seguros que
los actuales, y para ello deben investigar el posible rol de
otros mecanismos involucrados en esta patología. Es de
esperar que en un futuro cercano se cuente con antidepresivos que
presenten menos reacciones adversas que las actuales y que sean
inocuos en toxicidad al administrarlos en sobre
dosificación como ocurre en los suicidios con estos
fármacos. Por mientras, es necesario buscar agentes de
elección en el paciente anciano, que cumplan con los
siguientes criterios:

– Reacciones adversas mínimas y si las presenta
que no sean de importancia vital.

– Compatibilidad con otras patologías que
presentara el anciano, tales como enfermedad de parkinson,
enfermedad de alzheimer,
etc.

– Menor riesgo de
interacción con otras medicaciones.

Ya que la droga perfecta
no existe, es útil indagar en las características
de cada uno de los tipos de antidepresivos disponibles, y elegir
un grupo
determinado de medicamentos que sean seguros en el anciano. Para
lograr este objetivo, debemos ir grupo por grupo y analizar sus
limitaciones y ventajas, para luego desde datos disponibles
obtener criterios clínicos de aplicación de esta
clase de drogas. Las mayorías de los datos disponibles se
orientan a la población común, pero se enfocara la
presencia de RAM en el paciente geriátrico tomando como
base las interacciones y RAM en la población
general.

Clasificación de los
antidepresivos.

Una clasificación muy ordenada los agrupa en
torno a su
mecanismo de acción. Esta agrupación permite
además

agruparlos en familias relacionadas

estructuralmente, que tendrían un espectro de
reacciones adversas similares y una efectividad variable en
algunos.casos.

Clasificación
9,10

1. Tricíclicos o Clásicos

A. Dibenzodihidroazepinas:

A.1.Imipramina.

A.2.Clomipramina.

A.3. Trimipramina

A.4. Desipramina.

A.5. Lofepramina.

B. Dibenzazepinas.

B.1. Opipramol.

C. Dibenzociclohepteno.

C.1. Dimexiptilina.

D.Dihidrodibenzociclohepteno.

D.1.Amitriptilina (Elavil, Tryptanol, Uxen,
Anapsique)

D.2.Nortriptilina (Ateben, Karile)

E. Dihidrodibenzocicloheptano.

E.1. Butriptilina.

E.2. Maprotilina

F. Otros.

F.1. Doxepin.

2. De Segunda Generación

2.1 Trazodone.

2.2 Amoxapina.

2.3 Mianserina.

3. ISRS (Inhibidores Selectivos de la Recaptación
de Serotonina)

3.1 Fluoxetina

3.2 Paroxetina.

3.3 Sertralina.

3.4 Fluvoxamina.

3.5 Citalopram.

4. ISRD (Inhibidores Selectivos de la Recaptación
de Dopamina)

4.1 Amineptino.

4.2 Bupropion.

5. ISRN (Inhibidores Selectivos de la Recaptación
de Noradrenalina)

5.1 Reboxetina.

6. Inhibidores Específicos de la
Recaptación de Noradrenalina y Serotonina

6.1 Venlafaxina.

6.2 Milnacipran.

7. Inhibidores Específicos de la
Recaptación de Noradrenalina y Dopamina

7.1 Nomifesín

8. Inhibidores Específicos de la
Recaptación de Serotonina y Dopamina

8.1 Banzinaprina

9. IMAO (Inhibidores de la Monoaminoxidasa
A-B)

9.1 Tranilcipromina.

9.2 Fenelzina.

10. RIMA (Reversibles Inhibidores de la
Recaptación de la MAO-A)

10.1 Moclobemida.

11. Otros

11.1 Mirtazapina.

11.2 Nefazodona.

11.3 Litoxetina

Inhibidores de
la monoaminooxidasa. (IMAOs).

Los IMAOs corresponden a la primera generación de
antidepresivos, descubiertos durante los años 50'.
Bloquean la monoaminooxidasa, una enzima que metaboliza
serotonina y norepinefrina. Esto permite que los
neurotransmisores aumenten en la sinapsis, incrementando su
efecto sobre sus receptores. Clásicamente se han agrupado
en base a la presencia de un grupo hidrazina en su
estructura10.

Además, se agrupan en cuanto a la propiedad de
inhibición de las dos formas de MAO que presenta el
organismo: MAO-A y MAO-B. La A tiene como substratos preferidos a
la noradrenalina y serotonina y es inhibida selectivamente por
clorgilina. La isoenzima B prefiere las fenetilaminas y es
sensible a selegilina. Ambos tipos se encuentran en hígado
y cerebro.

A pesar de ser los primeros antidepresivos en aparecer
luego cayeron en desuso, a causa de una supuesta menor eficacia
que los antidepresivos tricíclicos, y en parte a sus
efectos adversos hepáticos e hipertensivos. Actualmente,
están volviendo a ser introducidos en la
clínica.

Hepatotoxicidad. Esta reacción con esta
clase de compuestos resulto muy alarmante cuando aparecieron
estos compuestos, y se relaciono con la presencia en su estructura del
grupo hidrazina, el cual es acetilado in vivo, y su
eliminación depende de la velocidad
acetiladora del sujeto. Iproniazida, inicialmente utilizada se
metabolizaba a isopropilhidrazina, compuesto altamente
hepatotóxico.

Actualmente los inhibidores utilizados, presentan un
riesgo de hepatotoxicidad muy bajo.

Sistema cardiovascular. Los IMAO pueden causar
alteraciones en los valores de
presión.

Provocan hipotensión ortostatica, se ha postulado
que el mecanismo es la acumulación de un falso
neurotransmisor (fenetilaminas, ej: tiramina) en la neuronas
adrenergicas periféricas. Estas fenetilaminas son
metabolizadas en forma normal por la MAO en hígado y
tracto gastrointestinal (principalmente por MAO-B). La
inhibición periférica de estas MAOs llevaría
a una absorción sistémica mayor de fenetilaminas
desde el tracto gastrointestinal. A nivel neuronal la tiramina
por beta-oxidación de la cadena lateral carbonada, se
transforma a octopamina, compuesto que se acumula debido a una
disminución en su metabolizacion por MAO, y es capaz de
desplazar a la noradrenalina de sus vesículas. Al
estimularse la liberación de norepinefrina de las
terminales nerviosas periféricas, se libera aun poco de
norepinefrina y un poco de octopamina (con débil actividad
adrenergica).

Pueden provocar hipertensión severa al ingerirse
grandes cantidades de tiramina, compuesto que es posible
encontrarlo en quesos fermentados y en varios alimentos y
bebidas: hígados, salchichas, embutidos, higos,
chocolates, vinos, cervezas, etc. Esto se explicaría por
el hecho de que una sobrecarga de tiramina, provocaría una
salida aguda de norepinefrina de las terminales nerviosas
adrenergicas periféricas, con el consecuente aumento de la
presión arterial.

Estas reacciones siguen un patrón mecanismo
común y se ha sugerido que la inhibición selectiva
de la MAO-A (moclobemida) evitaría estas alteraciones, sin
embargo la clorgilina nunca ha llegado a utilizarse en
psiquiatría11.

Alteraciones del sistema nervioso
central. Esta clase de compuestos puede causar
sedación o conductas excitatorias (hipomanía).
Más raramente, se ha reportado alucinaciones y
convulsiones.

Actualmente, la moclobemida (inhibidor de la MAO-A) es
utilizado con bastante seguridad y se le
ha indicado en trastornos distímicos y de fobias sociales,
aparte de ser un efectivo antidepresivo.

Interacciones. La mas severa, pero menos
frecuente, corresponde a la
administración concomitante de un IMAO con un
antidepresivo tricíclico (ATC). El síndrome
resultante puede causar toxicidad del SNC severa, con la
presencia de hiperpirexia, convulsiones y coma. Aunque se ha
usado la asociación en forma segura, no se recomienda
debido a sus catastróficos, aunque se ha demostrado que
esta terapia es mas efectiva que la terapia de antidepresivos
tricíclicos solos9.

Los IMAOs inhiben las reacciones de oxidación
metabólica de varios grupos de
fármacos, entre los que se incluyen antidepresivos
tricíclicos, neurolépticos, alcohol,
sedantes, anestésicos locales, antihistamínicos,
anticolinérgicos, analgésicos opiáceos (en
particular meperidina), etc. Así potencian los efectos de
estos fármacos sobre el SNC. Del mismo modo, la administración de aminas exógenas de
metabolización preferente por la MAO, causara un aumento
de sus concentraciones, pudiendo llevar a efectos
tóxicos.

Tabla 3. Principales interacciones de los
IMAOs

Alcohol Potenciación de su efecto. Anfetaminas
Hipertensión.

Anticolinérgicos Riesgo de crisis
hipertensivas

ATC Convulsiones, muerte.

Antihistamínicos Potenciación de la H1
acción anticolinérgica

Barbitúricos y Benzodiazepinas
Potenciación de la depresión sobre el
SNC

Cafeína En grandes dosis puede provocar
hipertensión.

Levodopa-carbidopa Riesgo de crisis
hipertensivas.

Meperidina Cuadro similar a la intoxicacióncon
opiodes y toxicidad del SNC

Metildo Crisis hipertensivas

Neurolépticos Incremento en su toxicidad.
SEP.

Reserpina En forma aguda produce crisis hipertensiva en
forma crónica, una disminución del efecto
antihipertensivo de reserpina.

Simpáticomiméticos Crisis
hipertensivas.

Triptanes Inhibición de su
metabolismo.

Los fármacos que potencian la transmisión
serotoninérgica pueden interactuar fatalmente con los
IMAOs, entre ellos los inhibidores de la recaptación de
serotonina y ácidos
indolamínicos como triptofano. Otro fármacos han
sido implicados en esta reacción y se incluyen
clomipramina, buspirona, dextrometorfano, fenfluramina,
sibutramina. El efecto resultante se ha llamado síndrome
serotoninérgico y se asemeja a la toxicidad del SNC, en la
interacción de IMAO con ATC, meperidina o con otros
analgésicos fenilpiperidinas o pentazocina. El
síndrome puede incluir inquietud similar a acatisia,
sacudidas musculares y mioclonía, confusión,
hiperreflexia, sudoración, erección peneal,
escalofríos y temblor, pudiendo llevar a un cuadro mas
grave con hipertermia, rabdomiolisis, insuficiencia renal, coma y
convulsiones, hasta llegar a la
muerte.

Antidepresivos
tricíclicos.

Hafliger y Zinder en los años 40' sintetizaron
una serie de compuestos para fines antihistamínicos,
sedantes, analgésicos y antiparkinsonianos. Uno de estos
fue imipramina, un compuesto dibenzoazepínico similar a
las fenotiazinas. En 1958, Kuhn encontró fortuitamente que
imipramina era inefectiva como antipsicótico, pero que
tenía propiedades antidepresivas. De esta manera nacen los
ATC, fármacos que son capaces de disminuir la
recaptación de aminas endógenas aumentando,
así su concentración en el espacio
sináptico. La mayoría de los ATC inhiben la
recaptación de norepinefrina, serotonina y en menor
medida, dopamina. A la vez, bloquean otros receptores como los
muscarínicos, histamínicos H1 y receptores
alfa-adrenérgicos, esta acción poco selectiva es la
culpable de la mayoría de los efectos adversos de este
tipo de fármacos. 11

La inhibición en la recaptación para
noradrenalina, es mas potente con los ATC aminas secundarias
(nortriptilina, desimipramina y maprotilina)

Todos los antidepresivos siguen siendo referidos al
prototipo imipramina, que junto con amitriptilina, desimipramina
y la nortriptilina son los más utilizados en la
actualidad. Adicionalmente presentan otras indicaciones
farmacoterapéuticas, como ansiolíticos es
útil la amitriptilina. Como analgésico, en dolores
de tipo neurálgicos, son útiles amitriptilina,
clomipramina o trimipramina.

En base a sus propiedades de afinidad por el bloqueo
farmacológico de otros receptores, sus acciones van a
ser variadas. En base a esta afinidad se pueden sacar varias
conclusiones:

– La capacidad bloqueante de receptores alfa-1
adrenérgicos es pronunciada para amitriptilina,
clomipramina. Esta capacidad de bloqueo se correlaciona con la
capacidad sedante de los ATC, y con hipotensión
ortostática, como veremos mas adelante.

– Casi todos producen bloqueo colinérgico. Es
menor para las aminas secundarias.

– El bloqueo H1 es variable, siendo importante para
amitriptilina. Este mecanismo se ha asociado a
sedación.

– La acción sobre receptores 5-HT no se ha
relacionado con un tipo particular de efecto debido a la
multiplicidad de receptores de serotonina.

– El bloqueo D2, esta relacionado a reacciones
extrapiramidales no muy frecuentes con esta clase de
compuestos.

Tabla 4. Efecto sobre receptores de losa
ATC.11

M α-1 α-2 5-HT1 5-HT2 D2

Imipramina ++ ++ + – – –

Clomipramina ++ +++ + – – +

Desipramina + + + – – –

Amitriptilina +++ +++ ++ +- +- +-

Nortriptilina ++ ++ + +- – +-

Maprotilina + + + – – –

Efectos anticolinérgicos. Los más
comunes son constipación, sequedad bucal, retención
urinaria, visión borrosa y taquicardia. Estos efectos son
en función
de la dosis y son de más alta frecuencia en pacientes
ancianos. A nivel central puede aparecer el llamado
síndrome colinérgico que produce
desorientación, delirio y alucinaciones, este cuadro es
también muy frecuente en pacientes de tercera edad y en
personas predispuestas (administración concomitante de
anticolinérgicos). Los ATC aminas terciarias
(amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina, trimipramina)
se han relacionado a bloqueos mas marcados de los receptores
muscarínicos, y se prefieren en el paciente anciano las
aminas secundarias (desimipramina, nortriptilina). En el paciente
anciano enfermedades
concomitantes a un cuadro depresivo, pueden provocar agravamiento
de estas patologías por la administración de estos
bloqueantes colinérgicos, es el caso de pacientes con
glaucoma, hipertrofia prostática o alteraciones del
electrocardiograma., a la vez los ATC, pueden producir aumento de
distorsiones cognitivas preexistentes.

Efectos cardiovasculares. La gran mayoría
de los ATC los producen, estos incluyen la hipotensión
ortostática, palpitaciones, retrasos en la
conducción y la taquicardia.

La hipotensión ortostática constituye el
efecto colateral más riesgoso con esta clase de compuestos
y es de cuidado en pacientes ancianos o con insuficiencia
cardiaca congestiva preexistente. Este efecto se ha relacionado
con un bloqueo de los receptores alfa-1, no depende de la dosis y
puede aparecer al inicio del tratamiento. En el anciano puede
conducir a condiciones inhabilitantes como riesgo de
caídas y fractura de cadera3.

La taquicardia es otro efecto frecuente y se ha
relacionado con el efecto anticolinérgico y con la
inhibición de la recaptación de noradrenalina a
nivel de las vías simpáticas cardiacas.

El efecto más frecuente es la alteración
del ECG, consistente con una prolongación del intervalo PR
y del intervalo QRS. Debido a este efecto, no se recomienda
administrarlos a pacientes con bloqueo de rama preexistentes.
Existe una tendencia a señalar que el uso de los ATC,
produce un aumento de 2 veces el riesgo de infarto del miocardio
en pacientes con hipertensión, una anterior historia de IAM o enfermedad
cardiovascular concomitante a la administración de los
ATC12.

Efectos neurológicos. Es de destacar la
aparición de temblores, retardos en las funciones
cognitivas y crisis convulsivas.

Pueden inducir crisis convulsivas, ya que bajan el
umbral necesario para que tenga lugar la descarga
eléctrica cerebral. Este efecto se presenta a dosis
superiores a 150 mg, para casi todos los ATC y es más
importante con clomipramina. Si el paciente presenta antecedentes
de predisposición para sufrir crisis convulsivas, es
preferible evitarlos.

El temblor se puede manejar con propanolol, aunque esto
puede disminuir la efectividad antidepresiva de los
ATC.

Además, se han reportado reacciones adversas
extrapiramidales de mayor incidencia en el anciano, donde se
suman otros factores como alteraciones en los sistemas de
transmisión central, que gatillan una mayor sensibilidad a
los efectos adversos de las drogas
psicotrópicas. Esta reacción se ha visto con toda
la gama de antidepresivos y aunque su frecuencia es baja,
representan un importanta condición de morbilidad en el
anciano cuando aparece15.

Efectos metabólicos. Destacan el aumento
de peso y el exceso de sudoración.

El aumento de peso es frecuente y se recomienda tomar
esto en cuenta a la hora de administrarlo en pacientes de
sexo femenino
y en sujetos obesos.

Sedación. Esta alteración puede ser
beneficiosa (en casos de insomnio) o indeseable, dependiendo del
paciente tratado. La trimipramina, amitriptilina y la doxepina
son los ATC de mayor efecto sedante.

Precipitación de fase maniaca. En
trastornos bipolares es muy frecuente, y debe ser descrita a los
familiares del paciente. Este efecto es mas importante para los
ATD que para otros antidepresivos(SSRIs y bupropión), por
eso es necesario evaluar este efecto en esta clase de
pacientes13.

Otras. Son menos frecuentes, pero no por eso
menos importantes, entre ellas: hepatitis
alérgica (mas frecuente en el anciano), erupciones
dérmicas, fotosensibilidad y priapismo.

Interacciones. Los ATC son preferentemente
metabolizados por el hígado. Por lo tanto,
fármacos, que producen inducción o inhibición de las
enzimas microsomales hepáticas, causaran alteraciones en
las concentraciones plasmáticas de estos fármacos.
Los compuestos amina secundarias son principalmente desaminados
por CYP1A2, CYP2C19 y CYP3A3/4, mientras sus metabolitos son
hidroxiladas por CYP2D614 (Ver tabla 7).

Por un mecanismo aun no dilucidado, los ATC potencian en
forma importante los efectos centrales del alcohol, y se han
registrado casos de muerte, en casos de ingestión
abundante de alcohol y toma simultanea de ATC.

Su mecanismo de inhibición de la
recaptación de aminas endógenas permite que se
potencie la acción de estos compuestos. Bloquean la
acción de compuestos que para ejercer su efecto deben
entrar por el transportador a la terminal presináptica.
Entre estos compuestos figuran la tiramina; guanetidina y la
clonidina, para estos 2 casos la eficacia antihipertensiva
estará disminuida.

Como ya vimos, potencian la acción de los IMAO,
ejerciendo efectos tóxicos conjuntos.

Inhibidores
selectivos de la recaptación de 5-HT.

Desde la aparición de la fluoxetina, en el
año 1987, los SSRIs se han posesionado en forma importante
del mercado de
fármacos antidepresivos. Se ha atribuido a este hecho, a
que tienen igual eficacia que los ATC, con una toxicidad
menor.

Los SSRIs actualmente disponibles incluyen: Sertralina,
Fluvoxamina, Fluoxetina, Paroxetina y Citalopram. A pesar de que
cado uno representa una estructura diferente del otro, su
espectro de reacciones adversas es similar, aunque existen datos
que relacionan alguno de los 5 SSRIs con mayor frecuencia
dealguna reacción adversa.

Su bloqueo de receptores muscarínicos es
mínimo, lo mismo que el bloqueo H1 y el
a
1-adrenérgico. Esto los hace muy seguros
en caso de intoxicaciones agudas por antidepresivos, y son muy
útiles en personas en las que están contraindicados
los ATC. Además, estos agentes no parecen afectar
significativamente el umbral convulsivante o la conducción
cardiaca, lo que permite su uso en pacientes con historia de
epilepsia o con algún cuadro cardiaco.

Donde se manifiestan las diferencias estructurales, de
estos compuestos es en su farmacocinética. Algunos
presentan significantes diferencias en sus vidas medias y en la
capacidad de formar metabolitos activos, este
hecho debe ser tomado en cuenta en el paciente geriátrico,
como discutimos arriba(Tabla 5).

Tabla 5. Farmacocinetica de los SSRIs.

t1/2(h) Metabolitos

activos

Sertralina 24 Si

62-100(*) Desmetilsertralina

Fluoxetina 48-120 Si

168-360(*) Norfluoxetina

Citalopram 35 No

Fluvoxamina 12-15 No

Paroxetina 24 No

(*) Vida media del metabolito.

Como se dijo arriba, el espectro de reacciones adversas
para estos fármacos, es similar.

Reacciones gastrointestinales: Las nauseas son el
efecto adverso mas frecuente. De un 25 a un 50 % de los pacientes
experimentara nauseas a la primera semana de uso. Algunos
estudios indican que es mas frecuente con fluvoxamina.
Generalmente se desarrolla tolerancia a este
efecto con el correr del tiempo. Se
recomienda una reducción de la dosis o tomar la medicacion
con las comidas, para evitar este efecto. Cuando se vuelve muy
problematica, es util asociarla a medicación antagonista
de los receptores 5-HT316.Otro síntoma
común es la diarrea, que es mas frecuente con fluoxetina y
sertralina, mientras que el estreñimiento es mas frecuente
con fluvoxamina y paroxetina17.

Agitación. Aunque los SSRIs son muy
efectivos en reducir la ansiedad asociada con un cuadro
depresivo, cerca del 10-20% de los pacientes pueden experimentar
algun incremento en su ansiedad, algunas veces con la primera
dosis. Cuando se asemeja a la acatisia por neurolépticos
es útil un beta-bloqueador. El uso con benzodiazepinas,
podría ser efectivo17.

Insomnio. Los SSRIs parecen incrementar la
frecuencia de despertares, y pueden causar insomnio en algunos
casos (20%). En tal caso, el uso con trazodona o clonazepam es
recomendado. La tolerancia a este efecto adverso no se
produce17.

Sedación. La somnolencia es reportada en
el 20% de los casos. Cuando aparece se recomienda usar la
medicación en la noche. Este efecto es muy particular de
la paroxetina17.

Reacciones extrapiramidales. Se han comunicado,
pero en una muy baja frecuencia (0,1 %), estas incluyen
parkinsonismo, acatisia, distonía aguda y discinesias. Los
pacientes con Parkinson están mas expuestos, aunque son de
elección por segurida, antes que los ATC, con igual
efectividad en el tratamiento de los pacientes ancianos con esta
enfermedad4,15.

Cardiovasculares. Los SSRIs no están
asociados a cardiotoxicidad y sus reacciones adversas a este
nivel son mínimas, eso los hace ser fármacos de
elección en pacientes geriátricos con alteraciones
cardiacas anteriores.

Síndrome inapropiado de secreción de
hormona antidiuretica. Se han reportado estudios asociados al
uso de SSRIs y este cuadro. Hay que poner énfasis en el
paciente anciano, donde esta reaccion es mas frecuente. Se
caracteriza por letargia, cefalea, hiponatremia, elevación
de la excrecion urinaria de sodio en orina hiperosmolar. A la
aparición de esta RAM es necesario descontinuar el
tratamiento8.

Disfunción sexual. Todos los SSRIs pueden
relacionarse con anorgasmia, problemas en
la ereccion, y eyaculación retardada. Su prevalencia
oscila entre el 50-80 %. Estas complicaciones responden a
reducción de la dosis. Otras opciones incluyen el uso
simultáneo con bupropion (a través de la agonismo
dopaminérgico), mirtazapina o nefazodona (posiblemente a
traves de bloqueo de receptores 5-HT2). La disfunción
eréctil pude ser mejorada con sildenafil.

Síndrome serotoninérgico. Descrito
anteriormente, en administracion concomitante con
IMAOs.

Erupciones cutáneas. Generalmente, de poca
frecuencia. Pueden llevar a la suspensión de la
medicacion. El efecto alergenico no es cruzado entre los SSRIs
para un mismo individuo.

Síndromes apáticos. En algunos
casos se ha descrito falta de motivacion, pasividad, letargia y
aplanamiento afectivo. Este cuadro puede interferir con
recuperacion social del paciente.

Precipitación de la fase maniaca. En menor
medida que los ATC13.

Riesgo de suicidios. Se ha asociado su uso con
este efecto, aunque permanece en controversia su
validez11.

Hematológicos. Son casi infrecuentes
(menor del 0,1 %), pueden aparecer hematomas, equimosis,
epistaxis, alargamiento del tiempo de protrombina y sangrado
rectal. Últimamente han aparecido estudios que relacionan
a los SSRIs con sangrado gastrointestinal. El efecto es moderado,
pero aumenta si se administra concomitantemente AINEs, es mas
frecuente en pacientes ancianos con historias de sangrados
anteriores18.

El mecanismo de esta alteración se postula que es
por la inhibición de recaptación de serotonina. A
nivel plaquetario, serotonina actúa como un agregante
plaquetario y es repletado de las plaquetas por estos
fármacos.

Interacciones. Existen 2 tipos: uno se
describió el síndrome serotoninérgico con
los IMAOs y la otra es su capacidad de afectar el metabolismo de
otras drogas. Debido a sus diferencias estructurales presentan
distintas propiedades de metabolización. Los SSRIs
presentan la característica de ser inhibidores del
citocromo P45019. Entre los SSRIs , sertralina y
citalopram son que presentan menor inhibicion del citocromo
P-450. En contraste fluoxetina y paroxetina son potentes
inhibidores de el Cyp 2D620, siendo fluvoxamina un
potente inhibidor de los Cyp 1A2 y 2C19 (Ver tabla 6). El hecho
de que en pacientes ancianos se presente la polifarmacia hace
esta inhibicion de Cyp50 muy relevante. El resultado clinico de
esta interacción dependerá de la droga que se
administara concomitantemente. Al conocer el espectro de de
inhibicion de cada SSRIs y conocer cual o cuales isoenzimas
metabolizan la droga concomitante, sera posible sortear esta
interaccion entre el antidepresivo y la droga asociada.(Ver tabla
7)

Tabla 6. Inhibición del CYP450 por farmacos
antidepresivos20.

Citocromo 1A2 2C9/10 2C19 2D6 3A3/4

Citalopram ssc ? ? s ?

Fluoxetina ssc ? m impor s

Fluvoxamina impor ? impor ssc m

Paroxetina ssc ssc ? impor ssc

Sertralina ssc ssc ssc s ssc

Venlafaxina ssc ssc ssc s ssc

Nefazodona ssc ssc ssc ssc import

? = Ausencia o resultados contradictorios in
vitro.

ssc = Sin significancia clínica en muchas
situaciones(menor a 20% de cambio en la
actividad metabólica).

s = suave (20-50% de cambio)

m = moderada (50-150% de cambio)

impor =Importante(mayor a 150% de cambio)

Tabla 7. Drogas metabolizadas por
CYP45020.

La letra en cursiva indica que ese CYP es la principal
via de eliminación para ese farmaco. Es de destacar que la
lista no esta completa, debido a que las enzimas responsables de
la metabolización de fármacos son conocidas solo
para el 20% de los farmacos comercializados.

Venlafaxina.

Es un antidepresivo fenetilaminico que se introdujo al
mercado el año 1994. Venlafaxina y su metabolito,
O-desmetilvenlafaxina

(ODV) son potentes inhibidores de la recaptación
de serotonina y noradrenalina, siendo un moderado inhibidor de la
recaptación de dopamina. Aparte de su indicación
inicial en la depresión mayor, ahora se ha agregado su
eficacia en dolor crónico y en trastornos de la alimentación.
Además, es útil en el tratamiento de los pacientes
con melancolía, una forma severa de
depresión.

Su potente actividad la hace útil en tratamientos
de pacientes refractarios a otros SSRIs. Se fijan a proteínas
en un 25%, la cifra mas baja de todos los antidepresivos. Se
absorbe muy bien por vía oral, y no presenta
interacción con los alimentos. Su t1/2 es de 5 h y la de
su metabolito de 11 h, y son afectadas por la presencia de
enfermedad hepática o renal, para ello se recomienda hacer
ajuste de dosis en pacientes con estas complicaciones.

Efectos relacionados a los ATC. Aunque este compuesto no
tiene afinidad alguna por receptores adrenérgicos,
serotoninérgicos, dopaminérgicos,
histaminérgicos y colinérgicos, lo efectos
anticolinérgicos descritos para los ATC pueden ocurrir
aunque en menor frecuencia.

Efectos adversos relacionados a los SSRIs. Tiene efectos
adversos similares a los SSRIs, incluyendo los síntomas
gastrointestinales, disfunciones sexuales y riesgo de
síndrome serotoninérgico.

Hipertensión. Produce un leve aumento en
la presión diastólica de los pacientes que lo
consumen. Se relaciona este efecto con dosis superiores a 150 mg
al día3.

Interacciones. La venlafaxina no inhibe en forma
importante el CYP450, por lo que no tendría problemas de
uso en pacientes con administración concomitante de otras
drogas. A su vez, la baja unión a proteínas le
permite menores interacciones con drogas por las cuales
podría competir por la unión a proteínas.
Presenta el mismo síndrome serotoninergico que los SSRIs
al asociarlo a los IMAOs.

Reboxetina.

Es un inhibidor selectivo de la recaptación de
norepinefrina, el más potente de todos los usados en
depresión. Es útil en depresiones mayores y
distimia en los que coexisten falta de energía o de
interés, en los cuales se cree que participan mecanismos
adrenérgicos.

Es recomendado como agente para el tratamiento de la
depresión mayor en el anciano, debido a su buena
tolerabilidad y menor incidencia de efectos adversos en
comparación a los ATC.

Reboxetina es bien absorbida tras administración
gastrointestinal, no presenta interacción con los
alimentos que afectaran su biodisponibilidad, sin embargo las
comidas abundantes en grasa son capaces de aumentar el Tmax
normal. Su unión a proteínas es muy alta (97%), lo
que llevaría a interacción con otras drogas a
través de la unión a proteínas
plasmáticas.

Su metabolización es a nivel hepático sin
inhibir el CYP450 en forma importante clínicamente, y se
elimina a nivel renal en un 78 % (un 8% como droga inalterada),
lo que indica complicaciones en caso de IR. Diversas vías
participan en su metabolización incluyendo
hidroxilación, desalquilación oxidativa a
través del CYP3A4, y conjugación de metabolitos. El
principal metabolito O-desetilreboxetina es inactivo. Presenta
una vida media de 12-16 h11.

Bupropion.

Es un antidepresivo ampliamente utilizado en USA, fue
aprobado por la FDA en 1985 pero fue posteriormente removido del
mercado debido a que producía convulsiones en forma
importante. Se reintrodujo en 1989 como un antidepresivo y luego
aprobado en una forma de liberación sostenida.

Su mecanismo de acción no se conoce muy bien,
pero al parecer su metabolito activo, el hidroxibupropion inhibe
la recaptación de dopamina en las terminales
sinápticas. Aunque para ejercer este efecto necesita dosis
más altas que las terapéuticas

Acá en chile, su
indicación es para dejar de fumar. Ultimos trabajos han
reportado su eficacia en el tratamiento de los trastornos
hiperactivos o de déficit atencional.

En general, produce menos efectos adversos que los ATC,
carece de efectos cardiovasculares adversos.

Una de sus principales desventajas la constituye el
mayor riesgo de convulsiones inducidas por el medicamento y su
posología (2 veces al día).

Trazodona.

Es un antidepresivo de segunda generación que ha
sido utilizado en USA desde los años 80'. A dosis bajas es
útil como hipnótico.

Presenta la ventaja de ser más sedante y tener
menos efectos anticolinérgicos que otros
antidepresivos11.

Sedación. Como para otros antidepresivos, este
efecto puede ser útil o indeseable, su importancia
cuantitativa es alta.

Hipotensión ortostática. Efecto importante
en frecuencia, segundo detrás de la sedación. Los
pacientes ancianos esta mas predispuestos.

Reacciones anticolinérgicas. Son mínimos y
de baja frecuencia, pero pude aparecer todo el espectro
típico: visión borrosa, constipación, boca
seca, confusión, nerviosismo, etc

Priapismo. Se ha asociado a la trazodona a la
aparición de priapismo, que se debe tratar
quirúrgicamente en la mayoría de los casos, este se
asocia también a impotencia o fallas permanentes en la
erección. Esta manifestación clínica es muy
rara.

Hepatotoxicidad. Existen reportes de casos de injuria
hepática por trazodona, un caso muy completo21
describe a un paciente de 38 años quien comenzó con
un episodio de vómitos, nauseas
y purito siendo inmediatamente hospitalizado, ingreso con una
bilirrubina de 11 mg/dL y transaminasas elevadas de cerca de 15
veces su valor normal y
fosfatasas alcalinas en un valor de 206 U/L. Se descarto
hepatitis o cualquier otra complicación de índole
endógeno, la biopsia hepática no revelo
infiltración alguna, solo degeneración celular en
la zona 3. Antes de la aparición de estas alteraciones el
paciente tomaba otras medicaciones junto con la trazodona, las
cuales se suspendieron al ingresar al hospital. Una vez
controlada la situación se le envío a su casa donde
lo único que siguió consumiendo fue la trazodona
por 2 días, lo que volvió a gatillar la
aparición de alteraciones en las pruebas
hepáticas nuevamente. Otros casos reportan daño
hepático en diferentes variantes de daño
histopatológico. Pero su cuantía, no es
significante clínicamente.

Nefazodona.

Es un antidepresivo de acción mixta, con clara
actividad antidepresiva y ansiolítica. Es capaz de inhibir
la recaptación de dopamina, serotonina, noradrenalina y
bloquear los receptores alfa-1.

Estructuralmente es diferente a la trazodona y su
capacidad sedante es menor, al igual que su hipotensión
ortostática.

Se metaboliza a nivel hepático donde produce 2
metabolitos activos, hidroxinefazadona y la
dietilhidroxinefazodona, y un metabolito con actividad
serotoninérgica la m-clorofenilpiperazina. Su t1/2 es de
2-4 h y es ejecutado principalmente por eliminación renal.
Presenta una alta unión a proteínas
(99%)

Su eficacia es muy similar a la de los antidepresivos ya
comentados.

Su perfil de tolerabilidad es bueno y presenta pocos
efectos adversos, siendo muy útil en el paciente anciano,
ya que su riesgo de alteraciones en la conducción cardiaca
y de hipotensión ortostática es nulo.

Interacciones. Existe una potencial
interacción entre nefazodona y cisaprida19.
Nefazodona es un potente inhibidor del citocromo P450 3A4. (Ver
tabla 6), y cisapride requiere de esta isoenzima para su via
metabólica principal (ver tabla 7), lo que lleva a una
acumulación de cisaprida, resultando en efectos
cardiotóxicos, que pueden causar la muerte. Por este mismo
hecho, se contraindica la
administracion concomitante de estos dos fármacos o
que se realizen ajustes de dosis. Lo mismo, es aplicable para
astemizol y terfenadina(ver tabla 7)19.

Mianserina.

Es un antidepresivo de características
bloqueantes de los receptores a 2-presinápticos. Debido a su
alta capacidad sedante es útil en depresiones con
componentes ansiosos con insomnio9,10.

Sus principales complicaciones son la sedación,
que se presenta en una frecuencia muy alta, por lo que se usa
como hipnótico en algunos casos(dosis mas bajas). No
presenta ninguna complicación anticolinérgica ni
tampoco hipotensión ortostática.

Se ha visto aun en menor frecuencia la aparición
de neutropenia y aumento de peso. En algunos casos se ha
reportado variaciones en la glucemia.

Sus principales interacciones surgen de su mecanismo de
acción, ya que potencian los efectos sedantes de los
barbitúricos y potencia la
actividad de la anfetamina. Se ha visto que antagoniza el efecto
hipotensor de la clonidina.

Mirtazapina.

Es una droga de origen reciente. Presenta mecanismos
duales para facilitar la transmisión aminérgica,
antagoniza los autoreceptores alfa-2-adrenergicos y antagoniza
los receptores postsinápticos 5-HT2a y 5-HT3, sin afinidad
por los receptores 5-HT1. Presenta una nula afinidad por los
receptores alfa-1-adrenergicos, colinérgicos o
dopaminérgicos y moderada afinidad por los receptores H1,
lo que podría relacionarse con su capacidad de producir
sedacion1.

La eficacia de mirtazapina se ha demostrado en diversos
estudios, en un metaanálisis hecho con 500 pacientes
adultos con moderada a severa depresión, las respuestas
del grupo en tratamiento con amitriptilina y mirtazapina fueron
similares y significante más alta que el grupo placebo. La
cantidad de pacientes que abandonaron por reacciones adversas fue
baja en el placebo (4%), sin embargo, fue mas alta en el grupo
tratamiento con amitriptilina (17%) comparada con el grupo que
tomaba mirtazapina (10%)21.

Datos que demuestren la efectividad de mirtazapina en el
paciente anciano son menores, aunque 2 publicaciones
evalúan el uso de mirtazapina en el paciente anciano.
Datos del uso de mirtazapina en pacientes mayores que 65
años de edad, han sido agrupados de 7 estudios
clínicos randomizados, doble-ciego, placebo-controlados, a
dosis terapéuticas y multicéntricos realizados en
EE.UU. 30 pacientes tratados con
mirtazapina sobre 65 años fueron identificados de la
población total de los 7 estudios (su promedio de edades
era de 68,8 años y un 53% eran mujeres). De los 30, 11
abandonaron el tratamiento por diversas razones, como falta de
eficacia (4 pacientes) y efecto adverso (6 pacientes) y otro con
una razón no especificada que tomaba mirtazapina.
Mirtazapina fue bien tolerada en los pacientes ancianos. El
efecto adverso más común fue la somnolencia (53%) y
boca seca(37%), aunque la somnolencia fue alta, solo 3 de 16
pacientes que la sufrieron discontinuaron su tratamiento y 9 de
los que presentaban boca seca. La mayoría de los efectos
adversos relatados correspondían a efectos de suave a
mediana intensidad que se sumarizan en la tabla, solo uno de los
casos una paciente de sexo femenino, con anormalidades en el ECG
sugerentes de un infarto silente al miocardio, desarrollo un
bloqueo de rama izquierda después de 20 días de la
terapia con mirtazapina. Es de destacar que la cuantía de
efectos adversos se compara a la de estudios controlados por
placebo en US, hechos en pacientes más jóvenes y
que presentaron un perfil de efectos adversos
similar1.

En el anciano se presenta depresión con ansiedad
y alteraciones del sueño en la mayoría de los
casos, las propiedades sedantes de mirtazapina observadas,
podrían ser beneficiosas en esta clase de pacientes.
Además, se ha visto que la persona envejece
se producen cambios en la arquitectura del
sueño que puede incluir sueños fragmentados,
frecuencia de despertares nocturnos y una fase de movimientos
oculares en menor cantidad. Ciertas medicaciones, en los cuales
se incluyen los SSRIs, pueden afectar la calidad del
sueño y provocar ansiedad. Respecto a este punto,
mirtazapina produce un 58% de mejora en los disturbios del
sueño y un 58% en la ansiedad asociada.(40-41 de la
ref)

Otros reacciones adversas que informa la literatura, son:

– Agranulocitosis, existen estudios que demuestran la
relación de la administración de mirtazapina con
neutropenia. En 3 casos reportados la agranulocitosis es
reversible al suspender la medicación. No es un efecto que
debe ser tomado muy en cuenta dada su baja incidencia.

– Aumento de los lípidos
séricos, se ha asociado a mirtazapina a un aumento del 20
% o más del colesterol total y los triglicéridos
plasmáticos. Hay que vigilar su administración en
pacientes con antecedentes de hiperlipidemia, aunque la
importancia de este efecto clínico es muy baja.

Tabla 8. Frecuencia de efectos de adversos observados
por mirtazapina1.

RAM Nº de pacientes (%)

Sistémicos

Astenia 2 (7)

Cefalea 4 (13)

Síndrome gripal 2 (7)

Sistema digestivo

Contipación 4 (13)

Boca seca 11(37)

Aumento de apetito 3 (10)

Nutricional

Ganancia de peso 3 (10)

Sistema nervioso

Alteraciones del sueño 5 (17)

Confusión 2 (7)

Insomnio 2 (7)

Nerviosismo 3(10)

Somnolencia 16(53)

Interacciones. El hecho que en el adulto se presente la
polifarmacia, hace pensar inmediatamente en interacciones a nivel
de CYP450 de cualquier droga. En este caso mirtazapina, comparada
con nefazodona y los SSRIs (los cuales tienen una potente
capacidad de inhibir el CYP450), solo presenta una débil
actividad inhibitoria de los CYP1A2, CYP2D6, y CYP3A.

Conclusiones.

El presente trabajo tuvo como exposición, las reacciones adversas de los
antidepresivos mas comúnmente usados, además de sus
interacciones. Debido a que los estudios clínicos son muy
pocos en ancianos, se orientó nuestro trabajo a la
población general, rescatando datos de algunos estudios
que se orientaban al adulto mayor. El tratamiento
farmacológico de la depresión es vital para un
alivio de la sintomatología de esta enfermedad, y con ello
mejorar la calidad de
vida del paciente. Lamentablemente, la terapia
farmacológica tiene sus riesgos
implícitos y es importante tener en cuenta este factor
para lograr un adecuado tratamiento de esta patología. La
población mas expuesta a las reacciones adversas es el
adulto mayor, el cual presenta una serie de patologías a
tener en cuenta antes de comenzar un tratamiento antidepresivo,
lo mismo se debe aplicar la medicación concomitante que
esta tomando el anciano lo que podría llevar a
interacciones potencialmente importantes. Evaluar el
antidepresivo más seguro va a
depender de diferentes factores, la tendencia apunta al desuso de
los IMAOs, a utilizar SSRIs por que son más seguros que
los ATC22, pero ultimamente han aparecido ATD muy
seguros como mianserina y mirtazapina, y estudios clínicos
han demostrado que pueden ser de elección en el paciente
anciano, por sus menores reacciones adversas y su baja
posibilidad de interacciones.

A medida que vayan apareciendo estudios que demuestren
la seguridad de los ATD en el anciano, se comenzará a
delinear la terapia de elección en esta clase de
pacientes.

Bibliografía.

1.Mirtazapine in the treatment of elderly patients with
depresión. Clinical geriatrics V.7 N 10.

2. Diagnostic and Stastical Manual of Mental
disorders. 4 th Ed. Washington, D.C: Americamn Psychiatric Press,
1994.

3. Prevalence and treatment of depression in the
elderly. Clinical geriatrics 2001. Vol 9; N 111.

4.Treatment of depression in the patient with
parkinson's disease. Clinical Geriatrics Vol 6. N. 10.
1998.

5.Avoiding drug reactions. Seven stepts to writing safe
prescription. Geriatrics 1994; 49:28-36.

6.Modern geriatrics.Ed española Prescribing
factors in adverse reactions to drug..

7.BMJ 1969; 1:536. V 7 ;Nº 3:81-85.

8.Drug therapies for depression : From MAO inhibitors to
Substance P. Psychopharmacology. v. 284 N. 5412. pag:
9.1999.

9.Bases terapeuticas de la terapeutica. Goodman and
Gilman. 1995. Pag: 475-489.

10.Framacologia humana. Jesus Flores. 1997. Pag:
431-447.

11.Psiquiatria Clínica. Sociedad de
neurología, Psiquiatria y neurocirugía de Chile.
2000. Pag: 565-581.

12.Excees risk of myocardial infarction in patients
trated with antidepressant medications with use of tricyclic
agents. ( The american journal of medicine. Vol 108. 2000. pag:
2-8.

13.Induction of mania and cycle acceleration in bipolar
disorder: effect of different classes of antidepressant. Acta
Psychiatr Scand 2002; 105: 427-430.

14.Effect of adjuntive paroxetine on serum levels and
side-effects of tricyclic antidepressant in depresive inpatients.
Psychopharmacology. 2000 147: 378-383.

15.Extrapiramidal symptoms and antidepressant drugs:
Neuropharmacological aspects of frecuent interaction in the
elderly. Molecular Psychiatry (2001) 6, 134-142.

16.Letter to the editor. Arch Fam Medical Association.
1999.Vol 8. 196-197.

17.Systematic Review and guide to selection of SSRIs.
Drugs 1999; 57: 507-533.

18.Inhibition of serotonin reuptake by antidepressants
and upper gastronitestinal bleeding in elderly patients:
Retrospective cohort study. BMJ 2001. Vol 323. Pag:
1-6.

19.Psychopharmacological drug-drug interactions in the
elderly. Clinical geriatrics. Vol

20.CYP2D6 inhibition by fluoxetine, paroxetine,
sertraline and venlafaxine in a crossover study: Intraindividual
variability and plasma concentration correlations. J clin
Pharmacol 2000; 40: 58-66.

21.Trazodone-induced Hepatotoxicity: A case report with
comments on dru-induced hepatotoxicity. The american journal of
gastroenterology. Vol 95, Nº2. Pag. 532-535.

22. Adverse effects associated with selective serotonin
reuptake inhibitors and tricyclic antidepressant: a
meta-analisis. Canadians Medical Association Journal. 1998; 159:
1245-1252.

Palabras claves: Geriatria, depresión,
antidepresivos.

Claudio Andres Gonzalez Muñoz

.