Fisiopatologia de la oncogenesis (página 2)

5. Activacion de los oncogenes

Se ha mencionado ya que la integración de los virus en el
ADN de las
células
hospederas puede modificar la estructura o
función
de los protooncogenes, activándolos y
convirtiéndolos en oncogenes.
En las células que no han sido infectadas por virus y en
las que ocurre la activación anormal de los
protooncogenes, se ha visto que ésta puede producirse como
resultado de tres mecanismos:

• Una mutación puntual, que cambia la secuencia
  de bases en el gen y que se refleja en un cambio en la
  secuencia de aminoácidos de la proteína
  oncogénica.
• Una movilización (translocación) del
  onocogén a otro cromosoma, al que se ubica en vecindad
  con un gen continuamente activo que lo estimula a
  manifestarse,
• La multiplicación en el número de
  copias del oncogén (amplificación).

Se ha visto que la activación de los oncogenes
ras y neu, mediante mutaciones puntuales, puede ocurrir en
tumores inducidos en animales mediante
el empleo de
sustancias cancerígenas o por rayos X.
Así, por ejemplo, se ha encontrado el oncogén
H-ras-1 en carcinomas de células escamosas inducidos en la
piel de
ratones por la aplicación de dimetilbenz (a) antraceno
(DMBA), seguida de la
administración de ésteres de forbol, y en
cánceres mamarlos producidos durante el desarrollo
sexual por N-nitroso-N-metilurea (NMU). También se ha
visto que el oncogén ras puede activarse en adenomas y
carcinomas "espontáneos" en el ratón (cepa B6C3FI
empleada en bioensayos de carcinogénesis).

Lo anterior muestra que se
puede inducir la activación de oncogenes tanto por la
exposición a agentes físicos,
químicos y virales, como probablemente por la
intervención de factores endógenos que hacen a
algunos individuos más propensos a desarrollar
"espontáneamente" cáncer. Un gen normal puede convertirse en un gen del
cáncer al ser alterado por agentes ambientales o generados
dentro de nuestro organismo cuando fallan los mecanismos de
protección de los que disponemos. Algunas personas tienen
mecanismos de protección ineficientes que las hacen
más propensas a padecer cáncer.

Genes Supresores Del Cancer

Productos proteicos de los genes supresores del
cancer
Finalmente las señales positivas y negativas convergen en
el núcleo, lugar donde se decide si la célula
se divide o no. Por tanto es lógico que en el
núcleo se encuentren los genes supresores del
cáncer. Tenemos para este proceso:

• Moléculas que regulan la transcripción
  nuclear y el ciclo celular.
• Gen Rb.
• Gen p53.
• Genes BRCA-1 y BRCA-2.
• Moléculas que regulan la transducción
  de señales.
• Receptores de la superficie celular.
• Otros genes.

6. La
Telomerasa

Durante cada ciclo de división celular se produce
un acortamiento (se pierden unos 50-200 nucleótidos) de
tas extremos de los cromosomas,
llamados telómeros. Ello se debe a la incapacidad de la
DNA polimerasa de replicar los extremos de las moléculas
de DNA Hoy se cree que este mecanismo es parte del "reloj"
celular que cuenta el número de divisiones y es
responsable de la limitación de la vida de las
células. Al llegar a un punto crítico de
acortamiento de los telómeros las células entran en
un proceso de senescenda y pierden la capacidad de dividirse.
La telomerasa es un complejo constituido por un RNA y varias
proteínas que evita el acortamiento de los
télamenos. No es el único mecanismo, pero
posiblemente sí el más importante. La telomerasa es
muy activa en células fetales, que mantienen un alto nivel
de proliferación, pero muy poco en células de los
tejidos en
adultos. La observación de que las células
tumorales expresan niveles elevados de tetomerasa ha llevado a
especular que su reactivación puede ser necesaria para el
crecimiento tumoral, y que su inhibición podría
suponer un nuevo tipo de terapia contra el cáncer.
El mantenimiento
de los telómeros juega un papel
Importante en la inmortalización de las células,
como se deduce de la observación de que ratones que
carecen de telomerasa muestran un acortamiento de su vida,
algunos sintonías de envejecimiento prematuro, una menor
capacidad de cicatrización de heridas, y una mayor
incidencia de cánceres- Aunque por si sola no causa
transformación de células normales en cancerosas,
la reactivación de la telomerasa coopera durante
tumorogénesis con mutaciones en oncogenes como ras y genes
supresores como p53 y Rb.
La eliminación de la telomerasa. y por tanto el
acortamiento de los telómeros, causa inestabilidad
cromosómica, errores en la segregación y
aparición de anomalías y diversos tipos de
mutaciones. En esta situación, la inducción del gen supresor p53 parece ser
importante para provocar la muerte
celular y evitar así la acumulación de mutaciones y
malignización de las células. Si la
expresión de p53 se anula por mutación se produce
lo que se ha denominado la catástrofe genética,
con masiva acumulación de mutaciones.
Lo expuesto indica al interés
del estudio de la telomerasa y de otros posibles mecanismos de
mantenimiento de los telómeros por la posible utilidad de
inhibidores o activadores de estos procesos en el
tratamiento del cáncer.

7. El ciclo celular en la carcinogenesis

Como ya se explico anteriormente el crecimiento del
tejido depende del balance entre la proliferación
renovadora de células y la muerte de
éstas. El paso de la información contenida en la célula
madre a su descendencia se hace durante el ciclo celular por un
proceso que garantiza máxima fidelidad. Este ciclo consta
de 4 etapas G1, S, G2 y mitosis, pero
sólo en G1, bajo la influencia de factores
extracelulares (mitogéneticos), una célula
prolifera o sale del ciclo hacia el reposo (G0)
(tomando como modelo
células estables); una vez superado este punto de
restricción, mecanismos intrínsecos conducen a la
división
El mantenimiento en el orden de las fases del ciclo es
indispensable; si mitosis comenzara cuando la síntesis
de ADN no hubiese concluido se generarían alteraciones de
imprevisibles resultados. La progresión y el control del ciclo
celular son realizados por vías bioquímicas. De
forma general, una familia de
kinasas (CDK), cuya acción catalítica es
dependiente de la unión a proteínas ciclinas,
induce la fosforilación de sustratos que a su vez controla
la función de una familia de 5 reguladores
transcripcionales llamados E2Fs. Los factores E2Fs transactivan
genes cuyos productos son
importantes en la entrada a la fase S del ciclo celular
(dehidrofolato reductasa, timidina, kinasa, timidilato sintetasa,
ADN polimerasa alfa, CDC2, que participan directamente en la
sisaseis del nuevo ADN), pero además, promueven a la
propia producción de algunas ciclinas (E,A) y
autoinducen al E2F1.
Aunque se reconocen varios sustratos de las holoenzimas
CDK-ciclinas, la atención se centra sobre la proteína
sel retinoblastoma (RB) la cual es el producto de un
gen supresor que inhibe la proliferación celular
manteniendo inactivo a EF2 mediante su unión en un
complejo (38) (39). La fosforilación de RB, por CDK-6 y
CDK-4 unidos a ciclinas D y al complejo CAK (ciclina H más
CDK-7), libera a EF2 y permite la entrada a la fase S del ciclo
celular. El complejo de kinasas es regulado negativamente por
la familia de
inhibidores INK4, (40) (41).
La fosforilación de Rb dependiente de esta vía es
inducida por factores de crecimiento que actúan a
través de ciclinas D; el cese de la acción de
éstos retira a la célula del ciclo. Los pasos que
continúan y mantienen la activación son
autorregulables e independientes de los estímulos externos
y se realizan con la participación del complejo ciclinas
ECDK-2 y ciclinas Ay B que fosforilan RB durante más
tiempo. Varias
proteínas inhiben este segundo paso y la
p27KIP1 puede ser la más comprometida en la
regulación a juzgar por los altos niveles observados en
células quiescentes que disminuyen con la
activación. Otras transiciones en ciclo como G2
mitosis son dependientes también de ciclinas y regulables
en puntos de control. (42-45).
Una célula que sale del ciclo celular está
destinada a madurar o a diferenciarse. La eliminación
fisiológica de una célula es también
programada y puede ocurrir, además, bajo circunstancias
apropiadas por apoptosis sin afectación de los tejidos
vecinos. Dada la importancia de estas vías en
proliferación celular, no sorprende que éstas
constituyan las dianas en el estudio de la acción de
oncogenes y genes supresores involucrados en la
carciogénesis.
Existen 2 rutas mutacionales: La primera es realizada por genes
estimuladores con efecto dominante; la segunda es la de inactivar
un gen inhibitorio de carácter
recesivo, (8) (14) (46) (47). Aproximadamente se reconocen 100
proto-oncogenes en el hombre;
muchos de ellos codifican elementos como receptores trasmembrana,
proteínas de secreción, proteínas unidoras
de GTP, proteínas quinasas y proteínas reguladoras
que controlan la conducta "social"
de las células (36) (37). Un proto-oncogen puede
"activarse" por delaciones o mutaciones puntuales en la secuencia
codificante, amplificación génica o reordenamiento
cromosómico que incluye la traslocación (14).
La mutación de un protocongen frecuentemente perpetua la
activación de la cascada constitutiva existente entre el
receptor hasta el ultimo eslabón de la división
celular. La traslocación de la ciclina D1 es un factor que
puede conducir a la directa del sistema. La
amplificación de esta ciclina aparece en el 43% de tumores
de cabeza y cuello, 34% de esófago y 13% de mama. En esta
última localización, sin embargo, hay un 50% de
casos con incremento de la proteína sin correlación
directa a la amplificación génica lo que supone
mecanismos alternativos.
Las mutaciones que dañan los mecanismos reparadores del
ADN impiden sus funciones y
aumentan el ritmo habitual de mutaciones espontaneas que llevan
al cáncer. Se ha observado un aumento de neoplasias en
enfermedades con
deficiencias en la reparación del ADN como por ejemplo, en
la anemia de Fanconi, elementos como la P53 detienen el ciclo
celular en ciertas fases y permiten la reparación del ADN
hasta que sea viable o en su defecto inducen a la muerta celular
(34) (37) (48).
Se ha pensado que en los fallos que ocurren durante la
diferenciación participan cambios genéticos
específicos. Los oncogenes c-myb han sido implicados en la
progresión celular y se ha observado su disminución
durante la diferenciación terminal de una célula.
Su expresión constitutiva bloque la maduración de
células mieloides que son inducidas a diferenciarse. MYB
es una proteína enlazante de ADN que activa promotores de
la transcripción en un numero de genes. Dada esta propiedad es
posible que conduzca a patrones anormales de expresión
génica, a expresión truncada de proteínas o
a la producción de proteínas fusionadas (47).
En resumen, los cambios ocurridos desde la transformación
primaria de la célula hasta el establecimiento de un tumor
maligno se acompañan de alteraciones moleculares. En
nuestra opinión, la extrapolación de modelos
experimentales de la carciogénesis, como fue en sus
inicios el modelo en "pasos múltiples", encuentra
fundamentación en estos eventos; por
ejemplo, la iniciación en algunos tumores incluye la
alteración de la vía de trasnducción de
señales en que se afecta el oncogen ras y que establece
una relación entre señales que provienen del medio
extracelular con el núcleo. Durante la progresión
se observa a la inactivación de la P53.
 En la última etapa de conversión maligna, se
observa la sobreexpresion de la actividad transcripcional del
AP-1, amplificación genética, y otros cambios que
facilitan la posterior migración
e invasión del tumor. Por otra parte las relaciones
comprendidas entre las vías del ciclo celular y los
factores externos e internos que la modulan han revelado tantas
conexiones que se hace difícil delimitar pasos en la
formación de los tumores cuando varias vías se
afectan a la vez y se descubren constantemente nuevos elementos
en el sistema.

8.
Bibliografía

• BARRIONUEVO CORNEJO, Carlos "Bases Genéticas
  del Cáncer"VII Curso de Fisiopatología
  Clínica 2002. UNMSM Lima –
  Perú.
• ATLAS DE PATOLOGIA DE PARDO CD-ROM.
• MEDICINA INTERNA DE FARRERAS CD-ROM.
• ROBBINS "Patología Estructural y Funcional"
  6ta. Edición. Edit. McGraw – Hill Interamericana.
  México
• http://www.abcmedicus.com/articulo/medicos/id/158/pagina/1/carcinogenesis.html
• http://www.abcmedicus.com/articulo/id/158/pagina/2/carcinogenesis.html
• http://www.abcmedicus.com/articulo/id/158/pagina/3/carcinogenesis.html
• http://www.encolombia.com/consideraciones_odonto.htm
• http://www.encolombia.com/consideraciones1_odonto.htm
• http://omega.ilce.edu.mx:3000/biblioteca/sites/ciencia/volumen2/ciencia3/096/htm/sec_6.htm
• http://omega.ilce.edu.mx:3000/biblioteca/sites/ciencia/volumen2/ciencia3/096/htm/sec_7.htm
• http://omega.ilce.edu.mx:3000/biblioteca/sites/ciencia/volumen2/ciencia3/096/htm/sec_8.htm
• http://escuela.med.puc.cl/publ/PatologiaGeneral/Patol_107.html

Autor:

Raul Ernesto Porras Serna

Universidad
Ricardo Palma
Facultad De Medicina
Humana
Catedra De Patologia General Y Especial