Eicosanoides

Indice
1.
Introducción
2. Origen de los
Eicosanoides
3. El ácido araquidónico:
precursor de las prostaglandinas, los tromboxanos y los
leucotrienos.
4. Biosíntesis de las
Prostaglandinas y de los tromboxanos
5. Biosíntesis de
Leucotrienos
6. Células que producen
eicosanoides
7. Eicosanoides. Mediadores
químicos de la inflamación
8. Bibliografía

1. Introducción

Los eicosanoides son sustancias fisiológicamente
activas cuya función y
efectos en los sistemas
biológicos son muy amplios y aún no han sido
aclarados en su totalidad. Actúan como potentes
reguladores intracelulares participando en gran medida en los
procesos
inflamatorios y en la respuesta inmune.
El primer eicosanoide estudiado fue la prostaglandina, en 1933
Goldblatt en Inglaterra y
Euler en Suecia descubrieron propiedades en el líquido
seminal y en el plasma sanguíneo. En 1957 Bergstrón
y Sjöval aislaron prostaglandinas de la próstata de
donde surgió el nombre de Prostaglandina, y determinaron
que estas sustancias son ácidos
grasos poliinsaturados, también se estudió su
síntesis enzimática la cual consta
por lo menos de dos sistemas
subsecuentes. Sus efectos no se conocen todavía con
precisión pero ya se establecieron dos características generales: 1) muchas
células
blanco controladas por prostaglandinas contienen proteínas
receptoras específicas de membrana, mismas que se fijan a
prostaglandinas individuales y 2) las prostaglandinas incrementan
o reducen, dependiendo del tejido, las concentraciones celulares
de AMP cíclico, GMP cíclico o ambos.
El tromboxano se identificó en 1975, se caracterizó
por ser un potente agente iniciador de la agregación
plaquetaria. Se identifico que éste se sintetizaba en las
plaquetas y en otros tejidos.
Los leucotrienos recibieron este nombre por producirse en los
leucocitos y además porque contienen tres dobles enlaces
conjugados, éstos son constrictores del músculo
liso, y se relacionan con las dificultades respiratorias de los
asmáticos.
El estudio de la síntesis
de los eicosanoides y su relación con los procesos
Fisiológicos normales y anormales en el organismo ha sido
de gran valor, sobre
todo para la creación de nuevos productos
terapéuticos que controlan la inflamación y el
dolor.

2. Origen de los
Eicosanoides

Los eicosanoides son derivados de ácidos
grasos poliinsaturados de veinte átomos de carbono
1,2 (de ahí les viene su nombre ya que Eikosi-
es un prefijo griego que significa veinte)2,6 y que
poseen 3, 4 ó 5 dobles enlaces. También se les
conoce como prostanoides debido a que se consideran derivados
hipotéticos hidrocarbonados de prostana y trombana y a sus
correspondientes ácidos prostanóico y
trombanóico 4,6.
Los precursores poliinsaturados de los eicosanoides son los
ácidos eicosaenoicos:

• El ácido gamma-linoleico (
  ácido-homo-gamma-linoleico)
• El ácido araquidónico
• El ácido eicosapentaenoico
  1,3,5.

Los ácidos eicosaenoicos se sintetizan a partir
de precursores conocidos como ácidos grasos esenciales,
llamados así porque no son sintetizados en el organismo,
por lo que deben ser ingeridos a través de la dieta. Estos
ácidos grasos esenciales se absorben a través del
intestino y por medio de la sangre son
llevados hasta el hígado9, donde se
sintetizarán los ácidos eicosaenoicos, los cuales
se almacenan en la bicapa lipídica de las membranas
celulares. Si la dieta es rica en vegetales el organismo se
enriquecerá de ácido dihomo-gamma-linoleico, si es
rica en carnes rojas se enriquecerá de ácido
araquidónico y si es rica en pescado de ácido
icosapentaenoico3. Por ejemplo el ácido
araquidónico es sintetizado a partir de ácido
linoleico, siendo este un ácido graso esencial que se
aporta a la dieta a partir de las carnes en cantidades de al
menos 10 g por día9.
Para que de inicio la síntesis de los eicosanoides se
necesita de ciertos estímulos químicos (hormonas o
neurotransmisores), físicos (calor,
corriente
eléctrica)3,5, de hipoxia, etc. Una vez que
los ácidos eicosaenoicos reciben alguno de estos
estímulos, son liberados de los fosfolípidos de la
membrana celular por la acción de diversas enzimas, como
son: las fosfolipasas, ciclooxigenasas, lipooxigenasas y por el
citocromo P-4501,5. Así se forman los
eicosanoides los cuales están constituidos por:
Prostaciclinas, Prostaglandinas, Tromboxanos, Leucotrienos,
lipoximas y otros ácidos grasos
hidroxilados8.

3. El ácido
araquidónico: precursor de las prostaglandinas, los
tromboxanos y los leucotrienos.

El ácido araquidónico (o ácido
icosatetraenoico llamado así porque posee cuatro dobles
ligaduras) es el ácido eicosaenoíco más
abundante en el hombre1. Es además el precursor
más importante de los eicosanoides. Se sintetiza a partir
del ácido linoleico por elongación y
desaminación en el hígado y se acumula en las
membranas de las células
eterificando al C(2) del glicerol del fosfatidilinositol y de
otros fosfolípidos6.
La producción de ácido
araquidónico está controlada por la velocidad de
la liberación de estos fosfolípidos a través
de tres rutas alternativas:

1. la fosfolipasa A2 hidroliza los grupos acilo en
   C(2) de los fosfolípidos,
2. la fosfolipasa C hidroliza específicamente el
   grupo de
   cabeza de fosfatidilinositol a fin de rendir un
   1,2-diacilglicerol, que se fosforila por la diacil-glicerol
   quinasa a ácido fosfatídico que es un sustrato de
   la fosfolipasa A,
3. el 1,2-diacilglicerol puede hidrolizarse
   también directamente por la diacilglicerol lipasa
   5,6. (figura 1)

A partir de esta etapa las distintas vías de la
llamada "cascada del ácido araquidónico" originan
un amplio espectro de compuestos biológicamente activos. La
preponderancia de las distintas vías depende del tejido en
cuestión, ya que cada sistema celular
le ofrece al ácido araquidónico distintos tipos de
enzimas para su
transformación3. Se conocen cinco vías
de oxidación del ácido araquidónico, en esta
monografía solo se describen las
vías que conducen a formar sustancias de importancia en
los procesos inflamativos, estas son la ruta cíclica del
metabolismo
del araquidonato que origina las prostaglandinas y los
tromboxanos y la ruta lineal que origina los
leucotrienos.

Figura 1. Tres Rutas de liberación del
Ácido araquidónico a partir de
fosfolípidos6

4. Biosíntesis de las Prostaglandinas y de los
tromboxanos

La ruta cíclica del ácido
araquidónico (figura 2) se inicia con la
participación de la enzima sintetasa del
endoperóxido la cual tiene dos componentes
catalíticos :

1. La enzima ciclooxigenasa que convierte al
   ácido araquidónico en endopoeróxido
   cíclico (PGG2) por introducción de oxígeno molecular y formación de
   ciclopentano3,10. La PGG2 tiene un puente
   endoperóxido (-O-O-) entre el anillo del ciclopentano y
   un grupo de
   hidroxiperóxido (-OOH).
2. A partir de PGG2 se forma el segundo
   endoperóxido cíclico (PGH2) por
   acción de la enzima peroxidasa, la cual reduce el grupo
   hidroperóxido del C15 a grupo hidroxilo
   (-OH). La PGH2 conserva su función
   de endoperóxido (-O-O-)3,6,7,10.

Como producto de
esta reacción se originan agentes oxidantes que regulan la
acción de la ciclooxigenasa y además poseen
importancia en el proceso
inflamatorio3,6,7,10,11.
La PGH2 es el precursor inmediato de todas las
prostaglandinas de la serie 2, las prostaciclinas y los
tromboxanos6.
Las PGG2 y PGH2 poseen vida media muy corta
y son metabolizadas rápidamente para dar origen a sus
productos,
cuatro de ellos son prostaglandinas: PGE2 (soluble en
éter), PGF2 (soluble en tampón de
fosfato), PGD2 y PGI2,
6-oxo-PGF1 alfa, tromboxano A2, (un
compuesto inestable) y Tromboxano B23,6. La
etapa de transformación del ácido
araquidónico a PGH2 es común en todos
los sistemas celulares El metabolismo
posterior del PGH2 depende de: la característica de cada célula
particular, de las enzimas que contenga y del balance en
cofactores 1,3,6.
Las prostaglandinas son clasificadas en nueve grupos que se
distinguen por los sustituyentes en un anillo de 5 átomos
de C. Las prostaglandinas de la serie F se clasifican de acuerdo
a la configuración del grupo –OH en el C9
como alfa y beta. Las G, H e I no difieren en cuanto a los
sustituyentes del anillo, pero si en el grupo R2, la
prostaglandina G tiene el grupo 15-S-hidroxiperóxido en
lugar del 15-S-hidroxi, que está en la prostaglandina H.
El número después del nombre de la prostaglandina
enseña la cantidad de enlaces dobles en las cadenas
R1 y R2 11.
Los tromboxanos de configuración natural se dividen en dos
grupos: Tromboxanos A (TxA) y tromboxanos B
(TxB)11.

5. Biosíntesis de Leucotrienos

La ruta lineal del ácido araquidónico
(figura 3) se inicia en la reacción de conversión
del araquidonato catalizada por la enzima lipooxigenasa en las
posiciones 5,12,15 para formar ácidos
hidroperoxieicosatetraenoicos (HPETEs), sustancias que por si
mismas no son mediadores fisiológicos. La reacción
consiste en la separación de hidrógeno de una
unidad de 1,4-pentadieno, la adición de oxígeno
y la adición de nuevo del átomo de
hidrógeno3,6.
La enzima lipooxigenasa convierte al ácido
araquidónico en un hidroperóxido llamado
ácido eicosatetraenoíco (5-HPETE). El intermediario
5-HPETE pierde agua para
formar en primer lugar un epóxido insaturado el
Leucotrieno A4 (LTA4), el subíndice
indica el número de enlaces dobles C-C en la
molécula así como la serie a la que pertenece el
Leucotrieno. A continuación la enzima
glutatión-S-transferasa catatiza la adición del
grupo sulfhidrilo del glutatión al epóxido formando
el primero de los peptidoleucotrienos, el Leucotrieno
C4 (LTC4). La enzima
gamma-glutamiltransferasa separa ácido glutámico
convirtiendo LTC4 en Leucotrieno D4 (
LTD4), éste último se convierte en
Leucotrieno E4 (LTE4) por la acción
de la enzima dipeptidasa que elimina glicina. LTA4
puede convertirse también en Leucotrieno B4
(LTB4) por la acción de la enzima Leucotrieno
A4 hidrolasa3,6,12 . El intermediario del
LTA4 el 5-HPETE también puede convertirse en
ácido 5-hidroxieicosatetraenoíco
(5-HETE)12. Se conocen otras lipooxigenasas como la
11, la 12 y la l5 lipooxigenasas las cuales originan 11-HPETE,
12-HPETE y 15-HPETE respectivamente, estas a su vez pueden formar
11-HETE, 12-HETE Y 15-HETE . Algunos de estos derivados HPETE y
HETE pueden ser antagonistas o protagonistas de la actividad de
los Leucotrienos, Prostaglandinas o ambos. Otros pueden ser
precursores de sustancias fisiológicamente activas
ó funcionar como sustancias
quimiotácticas3,6,7,1

Figura2. Ruta cíclica del ácido
araquidónico. La ramificación de la ruta conduce a
la
Formación de prostaglandinas, prostacilinas y
tromboxano.6

6. Células que producen
eicosanoides

Las plaquetas son ricas en la enzima tromboxano
sintetasa y producen una cantidad elevada de tromboxano
A2.
Las células del endotelio vascular son ricas en la enzima
prostaciclina sintetasa formando PGI2. Las
PGE2, PGF2 Y PGD2 se encuentran
difundidas en casi todas las células del cuerpo la
excepción son los glóbulos rojos y los linfocitos.
Las células del músculo cardiaco producen
PGI2, PGE2 y PGF2 alfa en
cantidades más ó menos iguales6. Las
células del encéfalo sintetizan PGD2,
las células endoteliales del hígado sintetizan
PGI2. Las células endocrinas sintetizan
PGE1 y PGE2. PGF2 alfa se
produce en el útero, aquí influye sobre el cuerpo
amarillo. La PGI2 tiene dos tipos de receptores en
plaquetas4,14 .
Los leucocitos forman Leucotrienos (LT). Por ejemplo los
polimorfonuclares como los neutrófilos y los
eosinófilos producen LTB4, y los
basófilos LTC4, LTD4 y
LTE4. Los mastocitos producen los mismos LT que los
basófilos. Las células del pulmón
también los producen, y tienen una participación
importante como agentes
broncoconstrictores3,14.

Figura 3. Inicio de la ruta cíclica y la ruta
lineal del metabolismo del ácido
araquidónico6

7. Eicosanoides. Mediadores
químicos de la inflamación

La reacción inflamatoria es un mecanismo de
defensa natural que provee el medio por el cual los factores
protectores como los anticuerpos, el complemento y las
células fagocíticas (polimorfonucleares y
mononucleares), que se encuentran localizados normalmente en la
sangre, puedan
penetrar al tejido y ganar acceso a los sitios de invasión
de elementos extraños. La inflamación es
considerada como un medio destinado a focalizar los mecanismos
inmunológicos protectores en una región localizada
dentro del tejido.
En la inflamación aguda los vasos sanguíneos se
dilatan, por esta razón se presenta rubor y calor en el
área, el edema se produce por escape de fluidos y de
células al tejido extravascular. El dolor y la perdida de
función se deben a la presión
ejercida en las terminales nerviosas por la acumulación de
líquido extravascular y a la liberación de
mediadores químicos.
Un mediador químico de la inflamación debe cumplir
con los siguientes criterios:

• el mediador debe ser detectable en el sitio de la
  inflamación en el momento oportuno y en cantidades
  adecuadas para realizar el efecto en
  consideración.
• el mediador, cuando se administre en concentraciones
  del orden de las encontradas en la lesión, debe producir
  los efectos observados y no otros.
• el efecto se debe atenuar o prevenir con agentes
  bloqueadores específicos o antagonistas del mediador
  propuesto.
• la prevención de la liberación del
  mediador debiera abolir o prever el efecto, y agentes o
  procedimientos que prevean la degradación
  o desaparición del mediador debieran prolongar o
  potenciar el efecto.

En base a los criterios expuestos se consideran
mediadores químicos de la inflamación: la
histamina, la bradikinina, el factor activador de plaquetas y los
eicosanoides prostaglandinas (PG), tromboxanos (Tx) y
leucotrienos (LT) 1,2,3,7,8,11,13,14.
Las PG, los Tx y los LT son considerados como hormonas
locales5,4,3,7 debido a que no existen
depósitos de ellos en las células, sino que se
sintetizan y liberan localmente según la demanda, se
metabolizan con rapidez por lo que son detectables solo por
periodos cortos3. Pueden actuar como mediadores en
casi todos los procesos de la inflamación
aguda1.3.13 y se reconoce que cualquier proceso que
conduce a la ruptura de la membrana lleva a la liberación
de PG3.
La vasodilatación y el enrojecimiento son causados por la
liberación de PGI2, PGE2,
PGE1 y PGD2, y su efecto es antagonizado
por TxA2. Las PG vasodilatadoras poseen la habilidad
de aumentar el edema producido por bradikinina e histamina
1,3, dilatan arteriolas dando como resultado una
dilatación pasiva en las vénulas por un incremento
en la presión
hidrostática en la luz de la
vénula. Así junto con la bradikinina e histamina
aumentan la cantidad de proteína plasmática
exudada. Las PG mas importantes en este fenómeno son la
PGE2 y PGI2. La PGE1,
E2 e I2 producen dolor, siendo la mas
efectiva PGI2 debido a su capacidad de elevar los
niveles intracelulares de AMP cíclico3,11,13.
PGE2 interacciona con la IL-1 Iinterleucina 1) y FNT
(factor de necrosis tumoral) para producir la fiebre que se
observa en las respuestas inflamatorias sistémicas que
aparecen en las infecciones 13. Al inicio de la
inflamación aguda las células del tejido
dañado son las productoras de prostanoides, esto en base a
que los fagocitos PMN ( neutrófilos y eosinófilos)
no son productores eficientes de
prostaglandinas3,12,14.
El LTB4 es un mediador natural de la
inflamación. Los exudados que se producen en el inicio del
proceso inflamatorio son ricos en leucocitos formadores de
LTB4, posteriormente interactúa con las PG, las
cuales ejercen su acción causando aumento en la
permeabilidad vascular y formación local de edema. De esta
forma las PG y el LTB4 pueden actuar en forma
secuencial y en combinación produciendo la permeabilidad
vascular y la infiltración celular que caracteriza la
reapuesta inflamatoria. Los LT participan en forma indirecta en
la inflamación ejerciendo diversos efectos sobre los
leucocitos:

• expresión de receptores de
  superficie.
• aumento de la expresión de los receptores de
  C3b en eosinófilos.
• incrementando los niveles de AMP-cíclico
  intracelular.
• estimulación en la captación de
  Ca++ extracelular.
• estimulación en la captación de
  D-glucosa.

Los leucotrienos C4, D4 y
E4 son los principales constituyentes de la sustancia
de liberación lenta de la anafilaxis (SRS-A), funcionan
como importantes mediadores químicos de la
inflamación por su acción en el lecho
microvascular. Estos producen exudación del plasma de las
vénulas postcapilares con una eficacia mayor
que la histamina. El aumento de la permeabilidad producido por
estos Leucotrieneos es directo sobre las células
endoteliales, ocurre rápidamente y no requiere la
presencia de histamina, prostaglandinas ni leucocitos
PMN. La presencia única de Leucotrienos SRS-A produce
edema, contribuyendo a uno de los signos primordiales del proceso
inflamatorio.3,11,13 (figura 4) En la tabla 1 se puede
observar la contribución de las PG, los Tx y los LT al
proceso inflamatorio. Los esteroides con actividad
anti-inflamatoria inhiben la liberación del ácido
araquidónico de los fosfolípidos de membrana, al
inhibir la acción de la fosfolipasa A2 por
liberación de un péptido llamado lipomodulina, de
esta manera impide la formación de los eicosanoides. La
aspirina inhibe la transformación del araquidonato en PG y
Tx.
La participación de las PG, Tx y LT en la
inflamación es relevante, no solo para mediar la
inflamación sino también para ejercer un balance
por sus efectos antagonistas. El estudio de los eicosanoides y de
su relación con los procesos biológicos es hoy en
día motivo de estudio, ya que a medida que se van
comprendiendo mejor los mecanismos de acción de las PG, Tx
y LT se mejoran los agentes terapéuticos
anti-inflamatorios.

Figura 4. Proceso Inflamatorio mediado por
Leucotrienos3,13

8. Bibliografía

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    Aravaca Madrid 1999, pp 431-432

María Azucena Mendoza Fernández. Facultad
de Química
Farmacobiológica. Universidad
Veracruzana. Universidad
Autónoma de Tamaulipas. Maestría en Análisis Clínicos. Bioquímica
General. México.

Resumen
Los eicosanoides son sintetizados en la membrana celular de casi
todas las células del organismo, a excepción de los
glóbulos rojos, como respuesta a un estímulo que
puede ser químico o físico. Su síntesis
está regulada por enzimas específicas para cada
célula en
particular, de tal forma que no todas las células producen
el mismo tipo de eicosanoides. Su participación en los
procesos biológicos es muy amplia, pero merece especial
atención el proceso inflamatorio, ya que
éstos median muchos de los fenómenos que ocurren en
este proceso. Los eicosanoides que están relacionados con
la inflamación son las prostaglandinas, los leucotrienos y
los tromboxanos. Estos son considerados como "hormonas locales"
debido a que al igual que las hormonas, ejercen efectos
fisiológicos importantes actuando en concentraciones
extremadamente bajas y en un área limitada por el mismo
proceso. No se encuentran concentraciones de ellos en los
tejidos a
menos que éste sea dañado, por lo que su producción es una respuesta a la
irritación del tejido. Se sintetizan en su mayor parte a
partir del ácido araquidónico, el cual es liberado
de la membrana celular por acción enzimática
originando la "cascada del araquidonato". La ruta cíclica
de la cascada da origen a las prostaglandinas y los tromboxanos y
la ruta lineal a los leucotrienos, Sus funciones en la
inflamación es como agonistas y antagonistas de tal manera
que modulan la respuesta inflamatoria.
Palabras clave: eicosanoides, prostaglandinas, leucotrienos,
tromboxanos, inflamación.

Autor:

María Azucena Mendoza Fernández