Indice
1.
Introducción
2. Clasificación de las
malformaciones congénitas
3. Causas ambientales de
malformaciones congénitas
4. Mecanismos de
producción de anomalías congénitas en los
animales
5. Interacciones entre causas y
mecanismos en las anomalías
congénitas
6.
Bibliografía
El proceso de
reproducción es el que asegura la
continuidad de la vida en la Tierra. Los
organismos poseen una gran complejidad estructural y funcional,
una trama de interacciones y regulaciones que les permiten vivir
en un ambiente que
varía continuamente. Esa complejidad de los organismos
multicelulares comienza a generarse durante el desarrollo
embrionario cuando, a partir de una única célula, la
cigota, se construye un organismo compuesto por millones de
células
que interactúan.
Parte del éxito
de la supervivencia de los embriones durante su desarrollo
depende de que cuenten con la información genética
adecuada y un ambiente óptimo, sin influencias nocivas.
Ante alteraciones en el material genético o la presencia
de agentes nocivos, es probable que ocurran alteraciones en el
desarrollo o malformaciones congénitas. Algunas
malformaciones congénitas ocasionan la muerte
embrionaria, otras no son diagnosticadas sino hasta el nacimiento
y muchas no se reconocen en los neonatos, sino que se descubren
en etapas posteriores de la vida.
La normalidad de un animal recién nacido depende de una
correcta asociación entre sus tejidos y de que
éstos constituyan órganos con capacidad de
desarrollar distintas funciones. Un
organismo normal es así una "sociedad
multicelular" cuyos componentes son también normales e
interactúan correctamente. El origen de esa "sociedad",
como ya estudiamos, es, inicialmente, una célula
única: la cigota. El desarrollo embrionario no es
más que el paso desde el estadio unicelular hasta un
estadio multicelular, donde cada componente se ha especializado.
El análisis de los mecanismos
biológicos implicados en la diversificación de
células y de tejidos ha sido ya analizado al tratar los
"mecanismos biológicos del desarrollo". Es necesario una
revisión de dicho tema, así como de las características y funciones celulares,
puesto que la embriogénesis normal y sus alteraciones
pueden comprenderse a partir de esos contenidos.
¿Qué son las malformaciones o
anomalías congénitas?
Las malformaciones o anomalías congénitas son
alteraciones o defectos estructurales o funcionales presentes en
el momento del nacimiento y originadas en una falla en la
formación de uno o más constituyentes del cuerpo
durante el desarrollo embrionario.
El término "congénitas" se refiere a las
características adquiridas durante el desarrollo
embrionario. Tales características pueden o no ser
hereditarias. Al decir "constituyentes del cuerpo", se hace
referencia a diferentes niveles de organización, desde el molecular al
orgánico.
La disciplina
científica encargada del estudio de las malformaciones
congénitas se denomina Teratología.
El término congénito indica condiciones existentes
en el nacimiento o antes que este ocurra. Excluye, por lo tanto,
las anormalidades morfológicas causadas por traumatismos
para los cuales se utiliza la denominación de
"lesión", y los daños producidos por afecciones
bacterianas o virales que se establecen una vez que el
órgano ya se ha formado. Por ejemplo, un animal puede
nacer con hepatitis y su
hígado presentar las lesiones características. Se
hablará entonces de una "enfermedad fetal" y una
"lesión fetal".
Teratógenos son aquellos agentes que pueden inducir o
aumentar la incidencia de las malformaciones congénitas
cuando se administran o actúan en un animal
preñado.
Existe la discusión sobre si toda anomalía presente
al nacimiento es un "cambio
teratogénico". Tradicionalmente se han diferenciado como
cambios teratogénicos a aquellos producidos durante la
organogénesis y cambios toxicológicos a aquellos
que afectan sistemas total o
parcialmente formados. Además, las muertes intrauterinas y
las reabsorciones no siempre son incluidas como efectos
teratológicos. Para abarcar a todas las afecciones que
pueden ocurrir durante el desarrollo se ha preferido la
denominación de toxicología del desarrollo o
embriotoxicidad.
2. Clasificación de
las malformaciones congénitas
El estudio de las malformaciones y la
determinación de sus causas reviste importancia
médica y económica. Se ha establecido, por ejemplo,
que entre un 10 a un 12 % de lechones y un 15% de potrillos,
mueren en las primeras 48 hs. de vida como consecuencia de
anomalías congénitas. La incidencia de
anomalías congénitas al nacimiento puede ser del
1,2 al 5,9%.
El desarrollo embrionario y fetal puede ser alterado por
diferentes factores externos (radiaciones, calor,
sustancias tóxicas, virus) o internos
(alteraciones genéticas o cromosómicas).
También los defectos congénitos pueden ser el
resultado de los dos conjuntos de
factores relacionados: el acervo génico (genoma) y los
factores ambientales.
Malformaciones congénitas de origen
genético y cromosómico
Las alteraciones en el material genético de un organismo
pueden afectar a un gen (malformaciones congénitas de
origen genético o puntual), a varios genes (malformaciones
congénitas poligénicas), o a los cromosomas
(malformaciones congénitas de origen
cromosómico).
Malformaciones congénitas de origen
genético
Las propiedades de una proteína dependen de la cantidad,
calidad y
ordenamiento de los aminoácidos que la constituyen. El
orden de los aminoácidos en la molécula de
proteína está determinado por los tripletes de
bases en el gen correspondiente. Muchos aminoácidos pueden
ser codificados por más de un triplete del ADN. Cada base
puede ser sustituida por cualquiera de las otras tres pudiendo
ocurrir que:
- La sustitución determine la aparición
de un triplete distinto al original pero que se corresponde con
el mismo aminoácido. En este caso la proteína
mantendrá su secuencia normal de aminoácidos y la
modificación del código genético no se hace
evidente. - Las sustitución de una base determine la
aparición de un triplete que codifica un
aminoácido distinto. La incorporación de ese
nuevo aminoácido en la molécula proteica puede no
alterar sus propiedades o bien determinar su comportamiento anormal. - Puede ocurrir que la sustitución de una sola
base convierta al triplete que normalmente se corresponde con
un aminoácido, en un "triplete de terminación".
En este caso, la molécula proteica codificada por el gen
alterado se transcribirá únicamente hasta el
lugar en que se ha formado el triplete de terminación
anormal.
Errores congénitos del metabolismo
Existen muchas alteraciones ocasionadas en la presencia de
anomalías enzimáticas de origen genético.
Todas se originan en la presencia de un gen anormal, que
determina una falla en la síntesis
enzimática. Una de las alteraciones más comunes es
la acumulación de una sustancia que normalmente es
degradada por una enzima, o la ausencia de un producto por
anormalidades en la enzima que cataliza su síntesis. La
actividad enzimática depende de distintos factores, entre
ellos su estructura
tridimensional, condicionada por la distribución de aminoácidos a lo
largo de la molécula.
¿Cómo pueden alterarse los genes?
Las anomalías genéticas aparecen como resultado del
proceso de mutación. Una mutación es un cambio en
la secuencia de bases del ADN que puede determinar una
modificación en los caracteres de un organismo y, si la
alteración afecta al ADN de las células germinales,
puede transmitirse a la descendencia (véase
"radiaciones"). Existen distintas formas moleculares de las
mutaciones, entre las que cabe mencionar: el reemplazo de una
base por otra, la deleción de una porción de ADN,
la inversión de una porción del mismo y
la inserción de nuevas bases.
La causa fundamental en la producción de mutaciones son las
radiaciones ionizantes (ver más adelante), pero
también muchas sustancias químicas son capaces de
producirlas, como también agentes biológicos.
Un gen cuya presencia determina la muerte del
organismo, en una etapa temprana o tardía de su
desarrollo, se denomina gen letal.
Las anomalías por causas genéticas han pasado a
ocupar la atención de los veterinarios en los
criaderos ante la disminución de las enfermedades infecciosas,
parasitarias y nutricionales debido a los manejos y
diagnósticos adecuados.
Malformaciones congénitas de origen
cromosómico
Cada cromosoma está formado por numerosos genes y, como
vimos, la simple sustitución de una base en un gen puede
tener efectos nocivos para el organismo. La alteración de
todo un cromosoma puede ser letal o causante de anomalías
severas. Las alteraciones cromosómicas pueden clasificarse
en: 1.- alteraciones en el número de cromosomas; 2.-
modificaciones en la estructura; o 3.- mosaicos
cromosómicos y quimeras.
Alteraciones en el número de cromosomas.
Las alteraciones numéricas de los cromosomas pueden
implicar a los autosomas o a los cromosomas sexuales.
Alteraciones en el número de los autosomas
Al fracasar la separación de los cromosomas
homólogos durante la meiosis
origina gametas, y por lo tanto, cigotas, con cromosomas de
más o de menos. Los organismos con un cromosoma de
más se denominan trisómicos y aquellos donde falta
un cromosoma se llaman monosómicos. Puede suceder que
fracase la separación de un grupo completo
de cromosomas, originándose una gameta con el doble del
número normal de cromosomas. Si tal gameta se une con otra
que contenga el número normal de cromosomas, el
embrión resultante tendrá tres grupos de
cromosomas homólogos en lugar de dos,
denominándoselo triploide. Si se unen dos gametas con el
doble del número normal de cromosomas, el embrión
resultante será un tetraploide (cuatro grupos de
cromosomas homólogos). Estos casos donde existen uno o
más grupos adicionales de cromosomas, se conocen con el
nombre de poliploides.
Alteraciones en el número de cromosomas
sexuales
Cuando la falta de disyunción afecta a los cromosomas
sexuales, podemos encontrarnos con machos cuya fórmula
cromosómica sea "el número normal de autosomas
XXY", en cuyo caso serán estériles o con hembras
con "el numero normal de autosomas X0" o "el número normal
de autosomas XXX". En ambos casos se trata de individuos
generalmente estériles.
Modificaciones estructurales
Estas anormalidades pueden producirse durante los movimientos y
cambios que sufren los cromosomas durante la meiosis. Puede
ocurrir la ruptura y pérdida de una porción del
cromosoma, denominada deleción. Las deleciones son
así, alteraciones que consisten en la eliminación
de segmentos más o menos grandes de un cromosoma. Puede
ocurrir también que se duplique un segmento de un
cromosoma y, por consiguiente, exista duplicación de los
genes que contiene, o se puede invertir un segmento, alterando el
orden de los nucleótidos.
Las traslocaciones consisten en la unión de un cromosoma o
de parte del mismo, a otro cromosoma. En muchos casos la
presencia de una traslocación no produce anomalías
fenotípicas en un organismo, si la cantidad de material
genético sigue siendo la misma. Estos casos se denominan
"traslocaciones balanceadas". Si el individuo tiene
traslocaciones cromosómicas en las células
germinales, existe la posibilidad de que alguno de sus
descendientes tengan una trisomía del cromosoma
traslocado. Durante la formación de las células
germinales por meiosis existen dos posibilidades. Una es que el
cromosoma normal se localice en una de las gametas y el
traslocado en otra. La otra posibilidad es que el cromosoma
normal y el traslocado vayan a la misma gameta,
originándose después de la fecundación una trisomía.
Mosaicos cromosómicos
Existen individuos cuyas células no tienen todas la misma
constitución cromosómica, a estos
casos se los denomina "mosaicos". Un ejemplo de individuos
mosaicos se genera cuando durante la primera segmentación embrionaria se produce una
falta de disyunción. Los dos blastómeros
resultantes presentan distinto número de cromosomas,
dándose lugar a dos linajes o líneas celulares
diferentes.
Mecanismos de producción de anomalías
cromosómicas
En cualquiera de las dos divisiones que conforman la meiosis
puede ocurrir una falla en la separación de los cromosomas
homólogos, resultando anormal la distribución de
los mismos entre las células hijas. Esta anormalidad se
denomina "no-disyunción" o "no-separación". Por
ejemplo, si se produce no-disyunción en un cromosoma
durante la espermatogénesis, el resultado final
será la producción de dos espermatozoides que
carecen de ese cromosoma y dos que lo contienen por partida
doble. Si uno de los espermatozoides que posee el cromosoma
excedente fecunda a un ovocito normal, la cigota resultante
será trisómica.
Las anomalías cromosómicas que ocurren
después de la fecundación tienen una elevada
probabilidad
de originar individuos con un mosaico cromosómico. La
falta de separación de cromosomas puede ocurrir en
cualquiera de las divisiones mitóticas, por ejemplo
durante la segmentación. Es improbable que la
anomalía ocurra en todas las células embrionarias o
blastómeros. Si afecta a algunas de ellas, pueden
originarse tres líneas celulares distintas: las normales,
las trisómicas y las monosómicas. En muchos casos
estas no son capaces de sobrevivir, por lo que el embrión
resulta ser un mosaico conformado por células normales y
trisómicas.
Las quimeras son embriones resultantes de la fusión de
dos embriones de constitución cromosómica distinta.
Experimentalmente se ha logrado la fusión de blastocistos
de mamíferos. Estos embriones logran
desarrollarse normalmente, aunque si uno de los componentes es XX
y el otro XY se presentan cuadros de intersexualidad.
En los terneros normales la identificación
cromosómica de las hembras es 60XX y de los machos 60 XY.
Pero en algunas hembras, llamadas freemartin se encuentra una
mezcla de 60XX en algunas células y 60XY en otras. Estos
casos se han observado en hembras mellizas de un macho cuando se
han fusionado sus circulaciones placentarias. También se
supone que. En caso de gestación única,
ocurrió fusión de embriones tempranos. Este tipo de
quimeras se han observado también en cerdos, cabras y
ovejas.
Las causas de anomalías cromosómicas
Se ha establecido una correlación entre la edad de la
madre en el momento de la concepción y la aparición
de algunas anomalías cromosómicas. En el caso de la
especie humana se han observado trisomías de los pares
autosómicos 13 y 18 y de los cromosomas
sexuales en gametas o embriones de individuos mayores de 40
años.
La irradiación del organismo es otra causal de
anomalías cromosómicas. Experimentalmente, se han
irradiado células in vitro durante la etapa G1 del ciclo y
las mismas han desarrollado anomalías al llegar a la fase
M, es decir, cuando se dividen. Se supone que estas
anomalías reflejan alteraciones
físico-químicas en los cromosomas, que
impedirían su separación normal durante la mitosis.
Las sustancias químicas que interfieren en la
síntesis de ADN y alteran su estructura producen
también anomalías cromosómicas. Los virus
son capaces de provocar rupturas de cromosomas.
3. Causas ambientales de
malformaciones congénitas
Se indicó anteriormente que las mutaciones pueden
producirse espontáneamente o bien ser inducidas. En este
último caso, los agentes que provocan mutaciones se
denominan mutágenos y se clasifican en:
a.- agentes de tipo físico, como las radiaciones alfa,
beta, gamma, X, ultravioleta, etc., los cuales producen rupturas
o lesiones cromosómicas.
b.- agentes de tipo químico, como algunas sustancias del
humo del cigarrillo, drogas y
componentes vegetales.
c.- agentes de tipo biológico, como ciertos virus que
afectan al material genético de la célula
a la que parasitan.
d.- agentes nutricionales y metabólicos.
e.- reacciones de autoinmunidad.
f.- factores asociados a la edad materna.
A los agentes productores de mutaciones y que se ubican
u originan en el ambiente externo al embrión se los
denomina agentes teratogénicos ambientales.
Características de los agentes
teratogénicos ambientales
1.- los agentes teratogénicos pueden afectar al
embrión directamente, o hacerlo a través de
modificaciones en la madre o en la placenta.
La placenta es el órgano que vincula al organismo en
desarrollo con la madre y, a través de ella, con el
ambiente exterior. El embrión se nutre y elimina los
productos de
su metabolismo
mediante el pasaje de moléculas por la placenta. Existen
sustancias tóxicas que atraviesan la barrera placentaria y
actúan directamente sobre el embrión.
También se han encontrado otras sustancias que alteran la
circulación placentaria y provocan alteraciones fetales
sin necesidad de ingresar en el cuerpo del organismo en
desarrollo. Se ha postulado que algunos agentes
teratogénicos podrían afectar al embrión
mediante la producción de alteraciones en el metabolismo
de la madre.
Los agentes teratogénicos ambientales pueden ser
inocuos para la madre.
Muchos medicamentos no producen efectos indeseados en los adultos
pero son teratogénicos. La mayor susceptibilidad de los
embriones a la acción tóxica de agentes ambientales
se explica sobre la base de dos mecanismos: 1- los embriones son
más "inmaduros", desde el punto de vista
metabólico, que los adultos. Por ejemplo, sólo una
fracción reducida de enzimas
hepáticas encargadas de eliminar drogas están
presentes en los organismos en desarrollo. 2- una
alteración metabólica mínima, que en un
adulto causa un malestar "pasajero", puede interferir en el
embrión con un mecanismo del desarrollo, causando un
daño irreversible.
El período de desarrollo en que un agente
teratogénico actúa sobre el embrión
determina cuáles son los órganos afectados.
Los mecanismos del desarrollo que participan en la
formación de un organismo son similares y dependen del
metabolismo celular. Si una sustancia que bloquea caminos
metabólicos necesarios para la división celular es
administrada durante un período del desarrollo, se
afectarán aquellos órganos para los cuales las
mitosis, en ese momento particular, sean imprescindibles. De esto
puede deducirse que la mayor parte de los agentes
teratogénicos producen distintas malformaciones
según el momento del desarrollo en que actúan.
Una misma malformación congénita puede ser
producida por distintos agentes teratogénicos
ambientales.
Si un proceso metabólico es imprescindible para el
desarrollo de un órgano embrionario, cualquier agente
ambiental que lo altere producirá una anomalía en
ese órgano.
La teratogenicidad de un agente ambiental depende de la dosis
administrada a la madre.
Experimentalmente se observa que cualquier droga, en
dosis alta, produce malformaciones congénitas.
La acción teratogénica de un agente ambiental
depende de la "constitución genética" del organismo
sobre el que actúa.
Al administrarse una sustancia teratogénica en animales de
laboratorio se
comprueba que, en determinadas dosis, ésta produce
malformaciones sólo en el 50% de los embriones (dosis
teratogénica 50). Cuando se ensaya una droga
teratogénica en distintas especies se observa que la
sensibilidad de la droga es diferente para cada una de ellas.
Existen individuos con deficiencias enzimáticas que los
hacen particularmente susceptibles a los efectos de una
sustancia.
Los efectos de un agente teratogénico pueden pasar
desapercibidos en el momento del nacimiento.
Algunas malformaciones congénitas visibles exteriormente o
que producen alteraciones funcionales series, son detectadas al
nacimiento. Muchas otras son diagnosticadas durante los
períodos posteriores. Por ejemplo, ciertas lesiones
cerebrales se detectan en la madurez por fallas en la conducta
(maduración neurológica).
No existen períodos del desarrollo en que el
embrión esté libre de ser afectado por agentes
teratogénicos.
El período más sensible a la acción de
agentes teratogénicos se corresponde con las primeras
etapas del desarrollo y, principalmente, de la
organogénesis. Sin embargo, algunas sustancias son
teratogénicas en las etapas más avanzadas.
Los agentes teratogénicos ambientales pueden producir
fenocopias, es decir, anomalías congénitas
idénticas a las originadas por genes anormales.
Si una anormalidad en el gen A determina la ausencia de la enzima
B, esta ausencia puede causar una malformación a
través de la falta de síntesis de la sustancia D, a
partir de un precursor C. la presencia de un agente capaz de
inhibir a la enzima B produce igual efecto, a pesar de que la
enzima se haya formado normalmente.
Agentes teratogénicos ambientales
Radiaciones
Las radiaciones ionizantes se clasifican en dos
categorías. La primera son las ondas
electromagnéticas (radiaciones gamma y
rayos X), y la
segunda son las corpusculares (radiaciones alfa, los neutrones y
las radiaciones beta). Se las denomina ionizantes porque, al
actuar sobre la materia,
producen impactos en los átomos que la constituyen,
expulsando de los mismos protones o electrones, alterando
así el balance de cargas que normalmente mantiene a los
átomos en un estado de
neutralidad eléctrica. Cuando una radiación
altera alguno de los átomos que constituyen una
molécula proteica, determina su ionización y la
molécula se vuelve extraña para la célula.
Los efectos nocivos dependen de la cantidad de radiación
recibida. Si es baja, probablemente afectará a pocas
proteínas y la célula pondrá
en acción mecanismos reparadores, siendo el daño
reversible. Existe así un "umbral" que deberá ser
sobrepasado para que el daño sea irreversible. Otro tipo
de molécula para cuya alteración no existe un
umbral es el ácido desoxirribonucleico (ADN). Si el
impacto de la radiación provoca la ruptura en un cierto
lugar de la molécula, esta puede, en ciertos casos,
repararse completamente. Pero esa reparación puede
producirse de manera errónea. Por ejemplo, que las dos
hélices se unan entre sí de manera cruzada,
alterándose el código genético, lo que
implicará una alteración en la proteína
codificada por ese segmento. Toda alteración en el
código lleva a la aparición de genes anormales.
La tríada clásica de las anomalías por
radiación en los animales domésticos incluye: 1-
retardo del crecimiento intra o extrauterino, 2- muerte
embrionaria, fetal o neonatal y 3- malformaciones
congénitas. El sistema nervioso
central es la estructura más afectada en los
mamíferos.
Agentes químicos
Los agentes químicos constituyen el grupo de
teratógenos potenciales más amplios, tanto como
agentes terapéuticos como ambientales. En general, las
dosis terapéuticas no ocasionan alteraciones.
La exposición a sustancias tóxicas como
el selenio, la toxina tetánica, las sulfonamidas
(antibióticos), producen aumento de anomalías
congénitas. Existen vegetales que, al ser consumidos por
hembras gestantes, producen anomalías. Por ejemplo el
Veratrum californicum produce malformaciones craneales y
cerebrales. En bovinos se han observado crías nacidas con
deformidades de la columna vertebral y de las articulaciones
del carpo y del tarso como consecuencia del consumo de
cicuta (Conium maculatum) por sus madres entre los días 55
y 75 de gestación.
Agentes infecciosos
Los virus. Los virus pueden afectar a las células de dos
maneras distintas. Por una parte, pueden proliferar dentro de las
células produciendo su ulterior ruptura y, por otra,
incorporar su información genética, determinando la
síntesis intracelular de proteínas que conducen a
una alteración del metabolismo. Un requisito para que los
embriones resulten afectados por los virus es que en la madre se
produzca una "viremia", es decir una generalización de la
infección por virus. Existen casos donde los virus no
provocan alteraciones en la madre y, sin embargo, afectan
gravemente al embrión. La determinación del origen
viral de una alteración en los embriones puede hacerse
únicamente mediante aislamiento del virus de los tejidos
embrionarios o por medio de estudios serológicos.
Las infecciones parasitarias. El caso más conocido es el
de la toxoplasmosis. Este parásito ocasiona, al afectar a
mujeres embarazadas, casos de retardo mental.
Factores nutricionales y endócrinos
La nutrición
materna tiene un importante efecto sobre el desarrollo prenatal.
La carencia de vitamina A (avitaminosis A), genera labio
leporino, defectos oculares, cardiovasculares, urinarios y
genitales en cerdo, ratas y conejos. La hipervitaminosis A,
produce malformaciones en hamster, conejo, cobayo, rata,
ratón y cerdo. La deficiencia de vitamina D ocasiona
alteraciones esqueléticas y anormalidades dentarias.
La carencia de yodo en la dieta causa "cretinismo". La
glándula tiroides comienza a acumular yodo hacia mediados
de la gestación. Ese mineral llega al embrión a
través de la placenta y, si su concentración es
baja en la sangre materna
por carencia nutricional, también será deficiente
en el embrión. Esto ocasiona carencia de producción
de hormonas
tiroideas que determinan retardo mental y enanismo.
Muchas alteraciones en el desarrollo se encuadran dentro de las
denominadas "malformaciones de causa multifactorial". Esta
denominación indica que no es un único gen o un
cromosoma alterados los responsables de su aparición, sino
la acción conjunta de varios genes diferentes sobre los
que actúan factores ambientales
desencadenantes.
Temperatura ambiental
La hipertermia en los animales domésticos preñados
es causa de anomalías del sistema nervioso
central y del ojo. Entre las causas ambientales que conllevan
hipertermia está el encerrar a una hembra preñada
en un auto expuesto al sol. Las enfermedades febriles durante la
preñez también constituyen un riesgo de
embriotoxicidad.
La hipotermia experimental en ratas, ratones y hamsters gestantes
ocasiona defectos en el sistema nervioso
central y el desarrollo esquelético.
La contaminación ambiental
La
contaminación del ambiente producida por los residuos
resultantes de procedimientos
industriales, acumulación de productos de combustión, uso indiscriminado de
plaguicidas, etc. Se está constituyendo en uno de los
problemas
principales para todas las especies. Si bien no se ha determinado
para la mayoría de los agentes contaminantes un efecto
teratogénico, no es ilógico suponer que lo
tengan.
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