Indice
1.
Introducción
2. Química De Los Inhibidores De
La Colinesterasa
3.
Fisiopatología
4. Medidas de soporte y
descontaminación.
Los plaguicidas o pesticidas son un conjunto de productos
utilizados para destruir, controlar o prevenir la acción
de animales,
vegetales o micro-organismos perjudiciales para el hombre.
Suelen clasificarse en diversos tipos, en función de
su utilización principal (insecticidas, herbicidas,
etc.).
El empleo de
insecticidas en la agricultura ha
crecido en grado extraordinario desde la Segunda Guerra
Mundial; sin embargo su uso ha llegado a una fase
estacionaria en los últimos 15 años. En Estados Unidos
cada año se venden más de 453 mil toneladas de
plaguicidas, y en el mundo, 2,04 millones de toneladas. Los
insecticidas son los segundos del grupo de
plaguicidas de mayor venta. La
industria
agrícola y la agricultura es la que más consume
insecticidas, pero también otras los utilizan en grandes
cantidades, y su uso dentro del hogar y en su alrededor es
importante. Son elaboradas para destruir insectos, como su nombre
lo dice, pero esta toxicidad selectiva es una característica muy deseable, ya que todos
producen por lo menos alguna intoxicación en seres
humanos. Y aunque toda intoxicación se previene, suelen
quedar restos de insecticidas en algunos productos
agrícolas, y las personas están expuestas a niveles
pequeños de ellos en los alimentos. Una
proporción de los incidentes de intoxicación aguda
por insecticidas ha sido consecuencia del consumo de
alimentos fuertemente contaminados durante su almacenamiento o
envío.
Las intoxicaciones son la cuarta causa de mortalidad infantil.
Los plaguicidas un lugar preferente como causa de muerte. Los
inhibidores de la colinesterasa tipo órgano
carbámico son la causa en las zonas urbanas y urbano
marginales, los órganos fosforados lo son en las zonas
urbano marginales y rurales, especialmente en estas zonas.
En nuestra experiencia casi el 100 % de las intoxicaciones
ocurrieron en el hogar (nuestro hospital pertenece al área
urbana) y en menores de 5 años, relacionadas con productos
de uso doméstico.
En la literatura
médica se menciona que las intoxicaciones constituyen el 7
a 10% de los casos de emergencia. En el Hospital de Emergencias
Pediátricas son el 6% de sus atenciones. Se desconocen
cifras exactas a nivel nacional, en el XX CONGRESO PERUANO
PEDIATRIA 8 hospitales (4 de provincias y 4 de lima) reportaron
rangos de 0,07% a 6%
Chile,
país vecino, con una mejor calidad sanitaria
que la nuestra menciona un promedio nacional de 7%. Por lo tanto
es probable que nuestra incidencia sea mucho mas alta, y que los
datos
obtenidos no sean fidedignos por un subregistro, diagnóstico inadecuado.
La mayor de las intoxicaciones son leves y sólo 12-15%
acuden para atención médica hospitalaria.
La probabilidad alta
de intoxicación en nuestro medio radica en que en nuestro
medio la casas son centros de trabajo, la población general desconoce el riesgo potencial
de los tóxicos, el personal de
salud ha olvidado
nuestro rol educador y presentamos limitaciones en los niveles de
prevención primaria, secundaria y terciaria, no hay
antídotos en los centros asistenciales, tenemos una
condición socioeconómica y a un estado
nutricional cada vez más deficitario.
El pediatra debe tener un particular interés en
el aspecto toxicológico ya que el 80% de las mismas
ocurren en edad
pediátrica. Y de este grupo el 80-85% ocurre en edad
pre-escolar (1-3 años), de allí que las
intoxicaciones generalmente sean accidentales y sujetas a
prevención.
En el año 2,000 en nuestro Hospital se atendieron 218
casos de intoxicaciones, de los cuales 43 (19,7%)
correspondían a plaguicidas, donde casi el 90 %
pertenecía a inhibidores de la colinesterasa tipo
órgano carbámico. Las intoxicaciones por el grupo
de órganos fosforados son más frecuentes en zonas
rurales y casi siempre mortales. Es bueno recordar que en 1,999,
murieron 23 niños
en la localidad de Taucamarca por el consumo de leche
contaminada por este inhibidor de la colinesterasa.
Las intoxicaciones son un Problema de Salud
Pública al cual ni las autoridades sanitarias, ni los
profesionales de la salud le han prestado la importancia
debida.
2. Química De Los
Inhibidores De La Colinesterasa
Los organofosforados son ésteres, amidas o
derivados tioles de ácidos
fosfóricos, fosfónicos, fosfotioicos o
fosfonotioicos. Son clasificados en arilfosfatos y
alquilfosfatos.
Los Arilfosfatos requieren ser activados por enzimas
microsomales hepáticas. Los alquilfosfatos no requieren
activación.
Los organofosforados presentan una estructura
química inestable y se hidrolizan con rapidez,
razón por la cual, a diferencia de
los organoclorados, no entrañan el riesgo de acumularse en
el medio
ambiente. Su toxicidad es muy variable, oscilando la dosis
potencialmente letal por vía oral entre 10 mg para el
paratión y 60 g para el Malatión.
Los Carbamatos son ésteres de ácidos
carbámicos, relacionados con grupos alcoholes
cuaternarios o amonios ternarios.
La toxicidad del órgano fosforado depende del sustituyente
X. Como podemos observar, la estructura química es
totalmente diferente, pero se les incluye en el mismo grupo, por
tener semejante mecanismo de acción.
Farmacología y Farmacocinética
Los organofosforados son bien absorbidos por las vías
cutáneomucosa (dérmica y conjuntiva), respiratoria
y digestiva.
Tienen un amplio volumen de
distribución y son metabolizados en el
hígado a través de una detoxicación por
citocromo P450 , generándose, en ocasiones, compuestos
aún más tóxicos. Los arilfosfatos son
convertidos en formas más tóxicas. Su
excreción es por la orina. Siendo su vida media de
eliminación de 3 horas a 2 días.
Los Carbamatos pueden absorberse a través de las
vías respiratorias, el tracto gastrointestinal y, con
mayor dificultad, la piel. Se
eliminan por metabolización hepática.
Tanto en el hombre como en
los insectos, los insecticidas organofosforados causan una
inhibición de la acetilcolinesterasa por
fosforilación, lo que conduce a una acumulación del
neurotransmisor acetilcolina en los receptores, ya que el enzima
es incapaz de degradar la acetilcolina, y a la consiguiente
hiperestimulación y posterior interrupción de la
transmisión nerviosa, a nivel de la unión
neuroefectora, del sistema
músculo esquelético, SNC y autónomo. Que
puede llevar, en casos graves, a la insuficiencia respiratoria y
a la muerte.
En el hombre, la acetilcolina se encuentra en las terminaciones
posganglionares del parasimpático (receptores
muscarínicos), en las sinapsis neuromusculares (receptores
ni-cotínicos), en los ganglios simpáticos y
parasimpáticos (receptores nicotínicos) y en el
SNC. Todos los organofosforados son también inhibidores de
la acetilcolinesterasa eritrocitaria (o colinesterasa verdadera)
y de la colinesterasa plasmática y la hepática (o
seudocolinesterasas), y aunque no se conocen repercusiones
clínicas de este hecho, su monitorización permite
establecer, con ciertas limitaciones, la gravedad de la
intoxicación y el tiempo
transcurrido desde la exposición
al insecticida. También inhiben la esterasa
neurotóxica, una enzima que se ha relacionado con la
neuropatía retardada.
Al igual que los organofosforados, los carbamatos inhiben las
colinesterasas. Sin embargo, la unión de los carbamatos a
la colinesterasa es molecularmente más inestable. Se
acumula la acetilcolina en receptores muscarínicos y
nicotínicos. Por lo que al carbamilar e inactivar la
Acetilcolinesterasa, se hidroliza espontáneamente,
recuperándose la función del enzima. Por lo tanto
es "reversible" , reactivándose en forma espontánea
con rapidez. Por ello, la duración de su acción es
más corta y su toxicidad más baja. Teniendo un
amplio margen entre la dosis que produce síntomas y la que
provoca la muerte.
Produce poca o ninguna acción sobre el SNC; cruzan muy mal
la barrera hematoencefálica, por lo que las
manifestaciones colinérgicas centrales son mínimas
o están ausentes.
Cuadro Clínico
La clínica dependerá del tipo de organofosforado,
de la vía de entrada, de la dosis y de la susceptibilidad
individual; los casos más graves suelen deberse a la
ingesta del pesticida. Tras la exposición aguda, el cuadro
clínico es consecuencia de la acumulación de
acetilcolina en las terminaciones nerviosas, presentándose
combinaciones de los signos y síntomas. Los trastornos del
ritmo cardíaco, el coma convulsivo y la insuficiencia
respiratoria son posibles causas de muerte de estos
pacientes.
Dada su alta lipofilia, algunos organofosforados, como el
fentión, pueden permanecer días o semanas en el
organismo y ocasionar una persistencia de la
sintomatología o una recidiva del cuadro clínico
tras un período de recuperación. Algunos autores
han definido un síndrome intermedio que aparece a las
24-96 h de la intoxicación y tras haber superado la fase
colinérgica, caracterizado por la afectación de los
músculos respiratorios, proximales de las extremidades y
flexores del cuello; este síndrome, que puede persistir
durante varios días y acompañarse de una importante
insuficiencia ventilatoria, no responde al tratamiento con
antídoto. En esta fase colinérgica se dan dos tipos
de acciones:
Muscarínicos: salivación, lagrimeo, incontinencia
urinaria, diarrea, broncoespasmo con aumento de las secreciones
bronquiales, sialorrea, bradicardia, náuseas,
vómitos,
cólicos, sudoración, miosis. Nicotínicos:
fatiga muscular, espasmos musculares, fasciculaciones,
parálisis, disminución del esfuerzo respiratorio,
taquicardia, hipertensión, palidez, hipoglucemia.
Produciéndose un daño a nivel nervioso traducido en
ansiedad, nerviosismo, confusión, cefalea, convulsiones
generalizadas, ataxia, habla torpe, labilidad emocional, respiración de Cheyne Stokes,
parálisis respiratoria central, depresión
del centro cardiovascular, coma. Los signos aparecen cuando los
niveles de colinesterasa eritrocitaria son menores del 50%
En el caso de los carbamatos dependen de su toxicidad
intrínseca, de la dosis y de la vía de
absorción, siendo superponible al descrito para los
organofosforados en relación con los efectos
muscarínicos y nicotínicos periféricos, pero de menor intensidad y
duración. En principio, no provoca manifestaciones del
SNC.
Es de utilidad las
pnemotecnias para recordar el cuadro clínico de los
inhibidores de la colinesterasa (ver cuadro).
Manifestaciones clínicas tardías o crónicas
son la neuropatía periférica y los trastornos de la
conducta,
la memoria o
el estado de
ánimo, que pueden aparecer a las 2-3 semanas de la
exposición, y cuyo mecanismo patogénico se
relaciona con la inhibición de la esterasa
neurotóxica, y que tampoco responden a la atropina ni a
las oximas. La recuperación puede tardar meses o
años y ser incompleta.
Laboratorio.
No existen datos analíticos generales
(hematológicos o bioquímicos)
característicos. Aunque algunos insecticidas
órgano-fosforados o sus metabolitos pueden ser detectados
directamente en muestras biológicas, el procedimiento
requiere una complejidad técnica que no se encuentra al
alcance de la mayoría de los laboratorios; por ello, el
análisis toxicológico se realiza
indirectamente, a través de la determinación de la
actividad de las colinesterasas intraeritrocitarias y
plasmáticas, considerándose que las primeras
reflejan mejor la intoxicación. Los niveles normales de
colinesterasa eritrocitaria son de 29-36 U/g de hemoglobina,
mientras que los de la colinesterasa sérica oscilan entre
7 y 19 U/mL; sin embargo, existe una amplia variación
individual en estas cifras, que son influidas tanto por factores
genéticos como por diversas enfermedades; por ello, en
las intoxicaciones agudas es importante para el
diagnóstico y la evolución seguir la curva de
colinesterasas. La colinesterasa sérica es más
sensible pero menos específica para el diagnóstico,
regenerándose espontáneamente en días o
semanas, mientras que la eritrocitaria puede tardar 3 o 4 meses
en normalizarse.
De modo orientativo se considera que en la intoxicación
aguda, las manifestaciones clínicas aparecen cuando ya
más del 50% de la actividad colinesterásica
eritrocitaria está inhibida; en los casos leves, la
colinesterasa sérica desciende un 50-80%, en los casos
moderados un 80-90%, y en los casos graves más del
90%.
Tratamiento:
El tratamiento involucra todas las medidas generales de soporte
que deben de tenerse en cuenta para el paciente crítico,
es decir priorizar la estabilización neurológica y
cardiorrespiratoria (A – B – C ), y también
medidas específicas dependientes del principio activo que
está causando la intoxicación. Teniendo en cuenta
que "cuando se está tratando a un paciente intoxicado en
esos momentos este se está intoxicando", los pasos a
seguir y las medidas a tomar no necesariamente son secuenciales.
Al igual que para otros tóxicos debe tenerse en cuenta 4
pasos como son evitar la absorción del tóxico,
favorecer la adsorción, antagonizar el tóxico y
facilitar su eliminación. Los dos primeros pasos tratan de
evitar que el tóxico pase a la circulación
sistémica, por lo tanto las medidas a tomar dependen mucho
de la vía de ingreso. Los otros dos pasos están en
relación a las medidas a tomar cuando el tóxico se
encuentra en la circulación sistémica y está
dando el cuadro clínico respectivo.
4. Medidas de soporte y
descontaminación.
Evitar la absorción del tóxico:
Descontaminar la piel: La descontaminación es muy
importante para reducir la dosis absorbida; cuando la vía
de entrada es cutánea, debería iniciarse en el
medio extrahospitalario mediante la retirada de toda la ropa que
lleve el enfermo en el momento de la exposición, y el
lavado de la piel con agua jabonosa
fría, medida que se repetirá 2 o 3 veces. Con
jabón no germicida, lavar la cabeza varias veces, las
uñas, quitar los lentes, enjuagar con agua fría.
Repetir el baño y enjuagar pero con agua tibia. Para
posteriormente repetir el procedimiento con agua caliente.
Disminución de la absorción: En los casos
necesarios, hay que recordar la desimpregnación
cutánea con el baño prolijo.
Tras la ingesta de un insecticida organofosforado debe procederse
al vaciamoiento gástrico, inicialmente con el
vómito
mecánico o farmacológico ( jarabe de ipeca)
complementando la acción con el lavado gástrico y
el uso del carbón activado.
Jarabe de Ipecacuana cuya fuente es el elixir de ipeca
(raíz de ipecacuana). Su principio activo es la emetina y
encefalina, tienen un período de latencia de 18 minutos.
El vómito ocurre en casi 90% de casos, pasando este
porcentaje con una segunda dosis. en dosis para niños de
6meses a 5años de 5-10cc en 2-6oz de agua y de
5años a 12años: 10-15cc en 6-8oz agua. Para mayores
de 12años, la dosis es de 30cc en 8-16oz de agua.
Repitiendo el procedimiento a los 20 minutos.
El lavado gástrico debe realizarse con suero
fisiológico o agua estéril ( sino se dispone se
puede usar agua hervida o potable) en un volumen de 3 a 5 litros,
aplicando 15ml/kg por ciclo, el paciente debe mantenerse en
posición decúbito lateral izquierdo y realizar
masajes en el epigastrio. El uso de Suero fisiológico
ayuda a prevenir los transtornos hidroelectrolíticos,
sobre todo en pacientes muy pequeños.
El carbón activado puede usarse asociado a
catárticos, excepto si existen diarreas
espontáneas. La obtención de esta molécula
adsorbente ocurre por someter la materia
orgánica a pirrolisis, flujo de gases a
elevadas temperaturas. Esto permite la formación de una
rede de poros muy finos donde se va a colocar el tóxico.
El carbón activado no se absorbe a través de la
mucosa por lo tanto será eliminado con el tóxico
adsorbido por la vía digestiva. El área absortiva
es de 1000 a 2000 m2 por gramo de carbón. La dosis a usar
debiera ser 5-10 veces cantidad del toxico. Como la cantidad
ingerida generalmente se desconoce se usa 1-2 g/kg de peso.
Uso de Antagonistas: Atropina: Antagonista no competitivo de los
efectos muscarínicos y de SNC de los IC. Alcaloide natural
derivado de la Belladona (Linneo: Atropa belladona. Atropos =
parca que quita el hilo de la vida; bella donna = uso por mujeres
italianas). Sus efectos de la atropina a dosis terapéutica
(adulto: 1-2mg EV c/15 min. Niños: 0,015-0,05 mg/kg EV,
infusión 0,02-0,08 mg/kg/hora) son: excitación
vagal leve. Con dosis tóxicas hay mayor excitación
central, inquietud, irritabilidad, desorientación, delirio
o alucinaciones. Dosis mayores, colapso circulatorio,
insuficiencia respiratoria, parálisis y coma.
Cuando los signos muscarínicos comprometen la
ventilación (hipersecreción bronquial,
broncospasmo), debe utilizarse atropina en cantidad suficiente (1
mg cada 2-3 min, en caso necesario) para que mejoren estos signos
o hasta que aparezcan los de la intoxicación
atropínica; idealmente la atropina debiera administrarse
por vía intravenosa, con monitorización
electrocardiográfica y corrigiendo previamente la
hipoxemia.
El uso de atropina está justificado en el ambiente
extrahospitalario y durante el traslado del enfermo. La
oxigenoterapia está siempre indicada, si se objetiva
insuficiencia respiratoria, y si predomina la
hipoventilación, se recurrirá a la asistencia
respiratoria mecánica.
El diazepam es capaz de contrarrestar algunas manifestaciones del
SNC que no resuelve la atropina, en particular la ansiedad y las
convulsiones, y puede utilizarse a la dosis de 5-10 mg por
vía intravenosa lenta, que puede ser repetida.
Antídotos: Se dispone de las oximas. Hay dos oximas
reactivadoras de las colinesterasas, la pralidoxima y la
obidoxima, que deben utilizarse en intoxicados de mediana o alta
gravedad y siempre después de haber iniciado la
atropinización; por lo general se recomienda su uso,
aunque no hay estudios controlados que hayan demostrado su
eficacia.
La pralidoxima (PAM – 2) se presenta habitualmente en forma
de metilsulfato y debe administrarse antes de las 36 h de la
intoxicación, ya que, en caso contrario, la
fosforilación de la colinesterasa es irreversible. La
dosis inicial para un adulto es de 1-2 g (15-25mg/kg) disueltos
en 100 mL de suero glucosado al 5%, que se perfunden por
vía intravenosa en 15 a 30 min. Seguido por
infusión contínua de 20mg/kg/hora, por 18 horas o
más.
Si no hay mejoría, se repite la misma dosis al cabo de 1 h
y, posteriormente, cada 8-12 h. En casos muy graves o si recidiva
la sintomatología, puede continuarse la
administración de la misma dosis (1-2 g/8 h) pero no
en bolo sino en perfusión intravenosa continua, hasta un
máximo de 48-72 h. La pralidoxima puede administrarse
también por vía intramuscular. En niños
25-50 mg/kg en 30 a 60 mins. Puede ser repetido en 1 hora y
después cada 8-12 hs. Su uso requiere de
monitorización con colinesterasa del glóbulo
rojo.
Por otro lado está la Obidoxima que se usa en Israel,
Países Bajos, países escandinavos, Alemania,
Belgica y Portugal. En una dosis de 250-750 mg/día
vía endovenosa.
El uso de estos productos es monitorizando la colinesterasa y
también las mismas oximas pues estas también
ofrecen toxicidad .
Aumento de la eliminación. Los insecticidas
organofosforados tienen un amplio volumen de distribución,
y se eliminan fundamentalmente por metabolización
hepática. No está justificado el uso de técnicas
de depuración renal o extrarrenal.
Los mismos principios
generales que se han expuesto para los organofosforados son
también válidos para los carbamatos. La mayor
diferencia terapéutica es que no deben administrarse
oximas a menos que se trate de una intoxicación mixta
(organofosforados y carbamatos).
Autor:
Dr. Cristian Andonaire Munaico(*).
Sta. María Beatriz Ruiz Velazco(**)
(*) ex-Jefe Unidad de Terapia Intensiva y Cuidados
Intermedios del
Hospital de Emergencias Pediátricas. Asesor
Toxicológico
Profesor pre y post grado UNMSM
(**) Interna de Medicina
UNMSM